國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布增材制造椎間融合器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告(2022年第39號(hào))

發(fā)布時(shí)間：2022-11-14

為進(jìn)一步規(guī)范增材制造椎間融合器的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《增材制造椎間融合器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：增材制造椎間融合器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則.doc

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2022年11月3日

附件：

增材制造椎間融合器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)增材制造椎間融合器注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)增材制造椎間融合器注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和現(xiàn)行有效的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新與完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于增材制造椎間融合器，通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融等粉末床熔融增材制造工藝制造。本指導(dǎo)原則不包括對(duì)特殊設(shè)計(jì)的產(chǎn)品如自穩(wěn)定型、可撐開(kāi)型、分體組合式、患者匹配、定制式等椎間融合器的要求，但適用部分可以參考本指導(dǎo)原則中相應(yīng)的技術(shù)內(nèi)容。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、臨床預(yù)期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無(wú)源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求。可以根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況，增加表述增材制造材料和熱源的特征詞，例如激光選區(qū)熔融鈦合金椎間融合器。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-03-04，管理類別為Ⅲ類。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t

產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐中璺稀?a href="http://537800.cn/medical/" target="_blank" >醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》《椎間融合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中關(guān)于注冊(cè)單元?jiǎng)澐值南嚓P(guān)要求，椎間融合器臨床預(yù)期用途較為統(tǒng)一，頸椎、胸腰椎產(chǎn)品可作為同一注冊(cè)單元，不考慮微創(chuàng)、開(kāi)放、前路、后路等脊柱減壓手術(shù)術(shù)式區(qū)別。申報(bào)產(chǎn)品的增材制造材料、工藝不同的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊(cè)單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成包括但不限于所含組件、選用材料及符合標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、材料牌號(hào)信息、交付狀態(tài)及滅菌包裝產(chǎn)品有效期信息。

產(chǎn)品通常為單一組件，由TC4或TC4 ELI鈦合金粉末通過(guò)激光或電子束在粉末床中熔融逐層制造，可實(shí)現(xiàn)椎間融合器實(shí)體加強(qiáng)結(jié)構(gòu)與三維多孔結(jié)構(gòu)的一體化制造。

通過(guò)增材制造工藝制造的椎間融合器，提供椎體間的穩(wěn)定支撐，維持椎間隙高度，其實(shí)體加強(qiáng)結(jié)構(gòu)主要發(fā)揮力學(xué)支撐作用，其三維多孔結(jié)構(gòu)預(yù)期利于椎間融合。根據(jù)其具體制造工藝及結(jié)構(gòu)形式，闡明結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的原理、作用方式和使用方法及圖示。

2.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)、功能等方面加以描述。需描述產(chǎn)品各型號(hào)的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（包括公差），例如椎間融合器的高度、長(zhǎng)度、寬度、終板接觸面的傾角和弧度（如適用，添加尺寸描述信息）、植骨窗（如適用，添加尺寸描述信息）等。明確型號(hào)規(guī)格的劃分原則，例如依據(jù)椎間融合器的高度、長(zhǎng)度、寬度和傾角等尺寸信息劃分。

3.包裝說(shuō)明

需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說(shuō)明所有包裝內(nèi)容物。提供包裝材料的信息，評(píng)價(jià)包裝材料對(duì)材料儲(chǔ)存過(guò)程的影響。標(biāo)明產(chǎn)品包裝裝量。

4.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

需提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，需說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

需綜述同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。同時(shí)列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料成分、增材制造工藝、適用范圍及產(chǎn)品性能指標(biāo)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用了新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能。

5.適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評(píng)價(jià)資料結(jié)論一致。

5.1適用范圍：適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語(yǔ)或名詞。例如：該產(chǎn)品與脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)配合使用，適用于椎間融合術(shù)。

5.2預(yù)期使用環(huán)境：明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

5.3適用人群：說(shuō)明該器械目標(biāo)患者人群信息，以及不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。

5.4禁忌證（如適用）。

6.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報(bào)產(chǎn)品在各國(guó)家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對(duì)申報(bào)產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、申請(qǐng)人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。

    ?。ㄈ┓桥R床研究資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料（參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識(shí)別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料采購(gòu)、增材制造生產(chǎn)加工過(guò)程、后處理、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)植入過(guò)程的危險(xiǎn)（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險(xiǎn)（源）等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內(nèi)容參考YY/T 0316第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e）f）。產(chǎn)品變更注冊(cè)和已在境外上市產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，申報(bào)資料中的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。增材制造椎間融合器產(chǎn)品可參考《椎間融合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、YY 0341.2《無(wú)源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第2部分：脊柱植入物特殊要求》和YY/T 1502《脊柱植入物 椎間融合器》的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

3.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明制造材料、滅菌方法、有效期等內(nèi)容。

3.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)需針對(duì)終產(chǎn)品制定，且性能指標(biāo)不低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.1產(chǎn)品表面質(zhì)量

產(chǎn)品的表面質(zhì)量需考慮其臨床植入要求滿足一定的表面粗糙度，以避免刺激軟組織。多孔結(jié)構(gòu)的表面質(zhì)量需考慮骨長(zhǎng)入的性能。

外觀和表面缺陷需符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。還需對(duì)其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進(jìn)行檢查，不可出現(xiàn)未熔合、層間結(jié)合不良、絲徑斷裂等缺陷。

3.2.2尺寸及公差

產(chǎn)品尺寸標(biāo)注需明確椎間融合器的長(zhǎng)度、寬度、高度和傾角。

3.2.3椎間融合器多孔結(jié)構(gòu)

需明確孔徑、絲徑、孔隙率、孔隙漸變梯度（如適用）、內(nèi)部連通性（如適用）、多孔結(jié)構(gòu)厚度（如適用）等。

3.2.4產(chǎn)品的力學(xué)性能

頸椎和胸腰椎融合器需分別規(guī)定壓縮剛度。

3.2.5無(wú)菌

無(wú)菌按GB/T 14233.2或中華人民共和國(guó)藥典無(wú)菌檢查法規(guī)定進(jìn)行。

3.2.6環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）

3.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，需注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

需明確產(chǎn)品材料的化學(xué)成分、顯微組織和力學(xué)性能等符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

3.5其他

如有不適用的項(xiàng)目，需予以說(shuō)明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。

4.產(chǎn)品檢驗(yàn)

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供符合醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)法規(guī)文件要求的檢驗(yàn)報(bào)告。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，選取檢驗(yàn)的典型性型號(hào)需能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

5.研究資料

需提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。研究資料包括但不限于如下內(nèi)容：

5.1材料表征

對(duì)于合金粉末材料需提供詳細(xì)的質(zhì)量控制資料，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等，并明確其符合的標(biāo)準(zhǔn)和原材料供應(yīng)商信息等。

注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)粉末可回收次數(shù)、篩分方法、新舊粉末混合比例（如適合）等進(jìn)行規(guī)定，并提供粉末回收情況對(duì)打印過(guò)程和產(chǎn)品性能影響的驗(yàn)證資料。

5.2打印工藝驗(yàn)證

根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途，明確與產(chǎn)品兼容的打印設(shè)備，明確增材制造艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù)，并論證合理性。同時(shí)，需驗(yàn)證設(shè)備的穩(wěn)定性。需針對(duì)選用的增材制造工藝及工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，證明滿足預(yù)期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，需論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數(shù)對(duì)產(chǎn)品的影響，包括產(chǎn)品在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。

5.3后處理方法以及驗(yàn)證

后處理可能包括機(jī)加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。需評(píng)估后處理工藝對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性的影響。

5.4關(guān)于多孔部分最小結(jié)構(gòu)單元

需提供產(chǎn)品打印最小結(jié)構(gòu)單元的選擇和設(shè)定依據(jù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、孔隙梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)厚度等的質(zhì)控范圍和確定依據(jù)。

5.5理化性能研究及缺陷控制

明確增材制造的終產(chǎn)品化學(xué)成分、顯微組織及符合標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明其與打印方向、打印位置等之間的關(guān)系。

產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)、實(shí)體結(jié)構(gòu)的力學(xué)性能可分別通過(guò)同工藝樣塊或試棒進(jìn)行研究，需考慮增材制造后不同結(jié)構(gòu)的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能等。不同結(jié)構(gòu)的靜態(tài)強(qiáng)度、疲勞強(qiáng)度、彈性模量、彈塑性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系等，可為產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和有限元分析過(guò)程提供相應(yīng)依據(jù)。

采用適用的方法對(duì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如絲徑斷裂、閉孔等，并提供可接受依據(jù)。

5.6產(chǎn)品的金屬離子析出評(píng)價(jià)

增材制造過(guò)程中，粉體經(jīng)逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過(guò)程，如工藝參數(shù)及后處理不當(dāng)，產(chǎn)品與塑形加工材相比，存在組織不均勻性及殘余應(yīng)力等不利因素，可能引起產(chǎn)品的耐腐蝕性能下降，且多孔結(jié)構(gòu)表面積的增大，可能導(dǎo)致析出的合金元素離子濃度增高。需針對(duì)產(chǎn)品的耐腐蝕性能及離子析出行為進(jìn)行研究，研究資料中需明確引用的標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)介質(zhì)、溫度等，并對(duì)其可接受性進(jìn)行論證，需考量表面積大小、孔隙率、打印方向、位置、新舊粉末混合等因素對(duì)結(jié)果的影響，選取最差情況進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)可參照YY/T 1802《增材制造醫(yī)療產(chǎn)品 增材制造鈦合金植入物金屬離子析出評(píng)價(jià)方法》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

5.7產(chǎn)品的機(jī)械性能

最差情況的選擇需結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測(cè)試、產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征和預(yù)期使用部位等因素進(jìn)行分析，并提供選擇依據(jù)論述其合理性。如果采用有限元分析法，需提供有限元分析報(bào)告，包含模擬力學(xué)試驗(yàn)加載條件，提供網(wǎng)格劃分、邊界條件、收斂性、應(yīng)力應(yīng)變?cè)茍D等信息，根據(jù)結(jié)果分析論證產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格最差情況選擇的合理性。必要時(shí)，可通過(guò)對(duì)抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測(cè)試，獲得有限元分析所需的屬性參數(shù)。對(duì)于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、不同增材制造工藝下的產(chǎn)品，均需對(duì)其進(jìn)行力學(xué)性能的測(cè)試。若打印設(shè)備及參數(shù)（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等）對(duì)力學(xué)性能有影響，需分別進(jìn)行研究。對(duì)于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及注冊(cè)申請(qǐng)人聲稱的其他性能要求，需提交相應(yīng)的性能研究資料。

5.7.1增材制造椎間融合器的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)試驗(yàn)

需按照YY/T 0959《脊柱植入物 椎間融合器力學(xué)性能試驗(yàn)方法》標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能試驗(yàn)，頸椎融合器提供包括壓縮、剪切和扭轉(zhuǎn)的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測(cè)試報(bào)告，胸腰椎融合器提供包括壓縮、剪切的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測(cè)試報(bào)告。測(cè)試報(bào)告需包含測(cè)試樣品信息、設(shè)備型號(hào)、工裝材質(zhì)、加載方式、椎間盤高度、實(shí)際試驗(yàn)圖片、各個(gè)樣品靜態(tài)測(cè)試載荷-位移曲線和動(dòng)態(tài)測(cè)試載荷-循壞次數(shù)曲線、數(shù)據(jù)處理、樣品失效模式等相關(guān)信息。需考慮不同型號(hào)規(guī)格融合器的植骨區(qū)尺寸（如適用）、側(cè)開(kāi)口窗尺寸（如適用）、傾角、長(zhǎng)度、寬度和高度等因素，分別選取頸椎和胸腰椎融合器的最差情況進(jìn)行上述試驗(yàn)，并提供選擇依據(jù)。需分別提供頸椎和胸腰椎融合器產(chǎn)品的力學(xué)性能試驗(yàn)結(jié)果在臨床應(yīng)用中可接受的依據(jù)，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的力學(xué)性能差異，以及失效形式的差異，如多孔結(jié)構(gòu)斷裂、顆粒脫落等情況進(jìn)行具體描述，需分析論證可接受性。

5.7.2增材制造椎間融合器的靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗(yàn)

需按照YY/T 0960《脊柱植入物 椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗(yàn)方法》規(guī)定的試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)增材制造椎間融合器在靜態(tài)軸向壓縮載荷下的沉陷傾向。通過(guò)測(cè)試獲得的融合器剛度Kd和系統(tǒng)剛度Ks用以計(jì)算聚氨酯泡沫塊Kp，反映椎間融合器沉陷或嵌入到椎體終板的傾向。Kp值小，說(shuō)明融合器發(fā)生沉陷的傾向大，反之，說(shuō)明融合器發(fā)生沉陷的傾向小。

5.7.3增材制造椎間融合器的抗沖擊性能

考慮到增材制造椎間融合器在打入椎體間隙時(shí)，敲擊可能造成融合器多孔結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)與實(shí)體結(jié)合處發(fā)生斷裂失效，需結(jié)合椎間融合器結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（多孔結(jié)構(gòu)和實(shí)體結(jié)構(gòu)）、持取器與融合器的機(jī)械配合設(shè)計(jì)、不同設(shè)計(jì)造成植入椎體間隙的阻力差異等因素，提供增材制造椎間融合器的抗沖擊性能研究資料。

5.7.4增材制造椎間融合器的防脫出性能

考慮增材制造椎間融合器在植入初期未形成骨長(zhǎng)入的情況下存在脫出的風(fēng)險(xiǎn)，需結(jié)合椎間融合器表面防脫出結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，提供增材制造椎間融合器的防脫出性能研究資料。

5.8生物學(xué)特性研究

產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)，需結(jié)合產(chǎn)品殘留粉末、耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，必要時(shí)根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、材料介導(dǎo)的致熱性等。

5.9磁共振兼容性研究

申報(bào)產(chǎn)品若預(yù)期在磁共振（MR）環(huán)境中使用，建議開(kāi)展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，根據(jù)YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估。需根據(jù)研究報(bào)告，列出MR試驗(yàn)設(shè)備、磁場(chǎng)強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評(píng)估結(jié)果，相關(guān)信息在說(shuō)明書中予以明示。

如申請(qǐng)人未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，需重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測(cè)試評(píng)估，需在說(shuō)明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)，由臨床醫(yī)生與醫(yī)療機(jī)構(gòu)綜合判斷臨床使用風(fēng)險(xiǎn)的可控性。

5.10清洗和滅菌研究

清洗工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇最差情況，如清洗工藝驗(yàn)證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗(yàn)證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負(fù)載的因素。

考慮增材制造椎間融合器的設(shè)計(jì)特征、粉末床熔融成形工藝和后處理工藝（機(jī)加工、噴砂或化學(xué)清洗方法去除金屬粉末）過(guò)程，產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)和粗糙表面可能存在增加微生物負(fù)載水平、殘留金屬粉末、噴砂介質(zhì)、加工助劑和化學(xué)試劑等風(fēng)險(xiǎn)，因此，建議參照ISO 19227標(biāo)準(zhǔn)，提供外觀、生物負(fù)載、細(xì)菌內(nèi)毒素、有機(jī)物污染（TOC/THC）、無(wú)機(jī)物污染、微粒污染等產(chǎn)品清潔度驗(yàn)證資料。金屬粉末清洗效果驗(yàn)證可參照YY/T 1809《醫(yī)用增材制造 粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗(yàn)證方法》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，論證清洗驗(yàn)證方法的有效性，必要時(shí)需采用破壞性試驗(yàn)對(duì)其清洗方法進(jìn)行驗(yàn)證。考慮到增材制造工藝的復(fù)雜性，其多孔結(jié)構(gòu)的清洗工藝驗(yàn)證需由申請(qǐng)人完成。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程使用的所有加工助劑等添加劑均需說(shuō)明使用劑量、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)、安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗(yàn)證報(bào)告，具體可參考GB 18278系列標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，需明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，根據(jù)WS310.2《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》進(jìn)行驗(yàn)證。采用其他滅菌方法的需提供方法合理性論證和工藝確認(rèn)及過(guò)程控制報(bào)告。

5.11動(dòng)物試驗(yàn)研究

需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究。如無(wú)法通過(guò)與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行等同性論證，需通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證明該多孔結(jié)構(gòu)對(duì)骨生長(zhǎng)的效果。如開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行，研究增材制造椎間融合器產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)對(duì)骨長(zhǎng)入效果的影響，關(guān)注植入后新骨形成、界面結(jié)合情況、骨長(zhǎng)入深度、骨長(zhǎng)入時(shí)間、局部組織反應(yīng)的評(píng)價(jià)等，并遵循3R原則。需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對(duì)臨床的借鑒意義。

5.12穩(wěn)定性研究

申報(bào)產(chǎn)品需參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料。

貨架有效期驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中需明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)。老化試驗(yàn)需對(duì)包裝完整性和包裝強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?。若申?qǐng)人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證資料，則需提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗(yàn)證資料。

對(duì)于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定需建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請(qǐng)人在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告及內(nèi)包裝材料信息。

需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)等，提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。

1.同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)

詳見(jiàn)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報(bào)產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2.申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

申請(qǐng)人可參照《決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素，若開(kāi)展申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。

申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)需符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。

說(shuō)明書需告知使用者所有使用過(guò)程中相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說(shuō)明書中需予以明確。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。

三、參考文獻(xiàn)

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[10]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）：國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號(hào)[Z].

[11]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證：國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號(hào)[Z].

[12]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心.無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）：國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）的通告2022年第12號(hào)[Z].

[13]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則：國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告2022年第8號(hào)[Z] .

[14]原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則：總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告2017年第187號(hào)[Z].

[15]原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.椎間融合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則：總局關(guān)于發(fā)布牙科種植體（系統(tǒng)）等6個(gè)醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告2016年第70號(hào)[Z].

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[34]YY/T 0640 無(wú)源外科植入物 通用要求[S].

[35]YY/T 0466.1醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求[S].

[36]YY/T 0959脊柱植入物 椎間融合器力學(xué)性能試驗(yàn)方法[S].

[37]YY/T 0960脊柱植入物 椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗(yàn)方法[S].

[38]GB 18278醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[39]GB 18279醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[40]GB 18280醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[41]WS 310.2 《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》[S].

[42]YY/T 1809 醫(yī)用增材制造 粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗(yàn)證方法[S].

[43]YY/T 1802 增材制造醫(yī)療產(chǎn)品 增材制造鈦合金植入物金屬離子析出評(píng)價(jià)方法[S].

[44]ISO 19227 Implants for surgery - Cleanliness of orthopedic implants - General requirements[S].

[45]ASTM F2077 Test Methods for Intervertebral Body Fusion Devices[S].

[46]ASTM F2267 Standard Test Method for Measuring Load Induced Subsidence of Intervertebral Body Fusion Device Under Static Axial Compression[S].

[47]ASTM F2119 Standard Test Method for Evaluation of MR Image Artifacts from Passive Implants[S].

[48]ASTM F2182 Standard Test Method for Measurement of Radio Frequency Induced Heating Near Passive Implants During Magnetic Resonance Imaging[S].

[49]ASTM F2213 Standard Test Method for Measurement of Magnetically Induced Torque on Medical Devices in the Magnetic Resonance Environment[S].

[50]ISO 17296-2 Additive manufacturing - General principles - Part 2: Overview of process categories and feedstock[S].

[51]ISO 17296-3 Additive manufacturing - General principles - Part 3: Main characteristics and corresponding test methods[S].

[52]ISO 17296-4 Additive manufacturing - General principles - Part 4: Overview of data processing[S].

[53]ISO 19227 Implants for surgery - Cleanliness of orthopedic implants - General requirements[S].

[54]ASTM F3335 Standard Guide for Assessing the Removal of Additive Manufacturing Residues in Medical Devices Fabricated by Powder Bed Fusion[S].

[55]ASTM F3122 Standard Guide for Evaluating Mechanical Properties of Metal Materials Made via additive manufacturing process[S].

[56]ISO/ASTM 52921 Standard terminology for additive manufacturing - Coordinate systems and test methodologies[S].

[57]ISO/ASTM 52915 Specification for additive manufacturing file format （AMF） Version 1.2[S].

[58]ISO/ASTM 52901 Additive manufacturing - General principles - Requirements for purchased AM parts[S].

[59]ISO/ASTM 52900 Additive manufacturing - General principles - Terminology[S].

[60]ISO/ASTM 52910 Additive manufacturing - Design - Requirements, guidelines and recommendations[S].

[61]ASTM F2924 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion[S].

[62]ASTM F3001 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI （Extra Low Interstitial） with Powder Bed Fusion[S].

[63]ASTM F3049 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes[S].

[64]FDA-2016-D-1210 Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff [Z].