附件：可吸收止血產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第23號）.doc

可吸收止血產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則
（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊申請人對可吸收止血產(chǎn)品注冊申報資料進(jìn)行準(zhǔn)備，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對可吸收止血產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。注冊申請人還可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于可吸收止血產(chǎn)品的注冊。

本指導(dǎo)原則適用的可吸收止血產(chǎn)品是指在常規(guī)止血技術(shù)無效的情況下，在手術(shù)過程中放置于人體內(nèi)的可被人體吸收的醫(yī)療器械產(chǎn)品，該類產(chǎn)品可通過加速創(chuàng)面局部血液的凝固過程產(chǎn)生止血作用。目前該類產(chǎn)品大多由以下材質(zhì)制成：氧化纖維素、再生氧化纖維素、淀粉等植物多糖，可吸收性明膠、膠原等。

本指導(dǎo)原則不適用于控制血管吻合處出血的器械（如：聚合物基封閉劑）、暫時閉合血管的器械（如：血管鉗/夾）、含有凝血酶和/或其他藥品、生物制劑的可吸收止血器械。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

應(yīng)準(zhǔn)確填寫申報產(chǎn)品申請表、產(chǎn)品列表、既往溝通記錄、主文檔授權(quán)信以及其它管理信息等。產(chǎn)品的注冊單元劃分原則上應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求，可吸收止血產(chǎn)品材質(zhì)不同的建議劃分為不同的注冊單元；性狀不同的建議劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報產(chǎn)品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據(jù)。產(chǎn)品應(yīng)符合《醫(yī)療器械分類目錄》中14注輸、護理和防護器械目錄下08可吸收外科敷料（材料）項下的01可吸收外科止血材料。管理類別為第三類。產(chǎn)品的命名需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》。

2.產(chǎn)品及工作原理描述

2.1產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品性狀（如：止血粉、止血紗布、流體明膠等）、產(chǎn)品組成成份及比例（逐一列明，并使用國際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）、尺寸、原材料（國際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、適用部位、預(yù)期用途、止血機理、技術(shù)性能指標(biāo)、關(guān)鍵性能指標(biāo)、體內(nèi)吸收及降解特性、降解產(chǎn)物、規(guī)格型號劃分的依據(jù)以及是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2.2產(chǎn)品工作原理

申請人應(yīng)詳細(xì)闡明申報產(chǎn)品的止血機理，描述產(chǎn)品如何影響止血過程，產(chǎn)品在止血過程中的優(yōu)勢作用，確認(rèn)該止血機理結(jié)合所申報產(chǎn)品應(yīng)用是否科學(xué)合理。對支持該止血原理的國內(nèi)外研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，并提交具體支持該止血原理的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)原文及中文翻譯件。闡明是否已有應(yīng)用相同止血原理的產(chǎn)品在境內(nèi)外上市，并研究所申報產(chǎn)品是否會可能引起血栓形成、凝血障礙等與其使用相關(guān)的不良反應(yīng)。

申請人應(yīng)提交能夠有效證明或闡述該申報產(chǎn)品的止血作用原理的技術(shù)或證明性資料。

3.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和性能指標(biāo)等方面加以描述。

4.包裝說明

有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況；對于無菌醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

6.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

申請者應(yīng)綜述同類/類似產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同類/類似產(chǎn)品的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、止血原理、適用部位、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、已上市國家等。已上市器械應(yīng)至少選擇1個，應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本申請人已上市同類/類似產(chǎn)品或其他申請人已上市同類產(chǎn)品。

7.適用范圍和禁忌證

7.1適用范圍

描述其適用的醫(yī)療階段（如常規(guī)止血方法無效時的止血等），說明預(yù)期與其組合使用的器械（如有），預(yù)期使用部位、適用人群、操作者或使用者技能要求。

7.2預(yù)期使用環(huán)境

明確該產(chǎn)品預(yù)期使用的地點，如醫(yī)療機構(gòu)、院外環(huán)境等。明確可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件，如溫度、濕度等。

7.3禁忌證

如適用，應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品的臨床評價資料明確說明該器械不適宜應(yīng)用的某些手術(shù)類型（如：眼科手術(shù)、泌尿外科手術(shù)、神經(jīng)外科手術(shù)除外）。

8.聯(lián)合使用

若有與產(chǎn)品配套使用的器械，應(yīng)提供相關(guān)信息，并提供相應(yīng)聯(lián)合使用的驗證資料。

（三）非臨床資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

按照GB/T42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，申請人應(yīng)對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理，提交完整的風(fēng)險管理報告。

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、任何一個或多個剩余風(fēng)險的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評價套包風(fēng)險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

風(fēng)險分析可從設(shè)計、防護措施、說明書、標(biāo)簽等方面進(jìn)行考慮。常見風(fēng)險因素包括但不限于：

1.1原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

1.1.2材料或材料來源變化

1.1.2純度

1.1.3材料的生物相容性和可降解性能

1.1.4動物源性材料的來源、取材、加工、儲運、使用環(huán)節(jié)

1.2生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害

1.2.1污染

1.2.2添加劑、加工助劑的殘留

1.2.3病毒滅活

1.2.4異種蛋白的去除

1.2.5工藝用水

1.2.6生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

1.2.7熱原

1.3產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

1.3.1止血失敗

1.3.2血腫

1.3.3血栓形成

1.3.4感染

1.3.5傷口裂開

1.3.6異物反應(yīng)

1.3.7免疫反應(yīng)

1.3.8粘連形成

1.3.9吸收降解不完全

1.3.10臨床實際使用時與其他可能同時使用的物質(zhì)（如：聚甲基丙烯酸甲酯）的相互影響

1.3.11自體血回輸時抽吸入血液過濾器

1.3.12栓塞形成

1.3.13神經(jīng)損傷或組織壞死

1.4滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導(dǎo)致產(chǎn)品失效、滅菌不徹底等。

1.5不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說明書中操作方法操作，用量不正確、使用過期產(chǎn)品等。

1.6產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標(biāo)識不清等。

申請人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。申請者可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動物試驗、臨床試驗、正確的標(biāo)簽標(biāo)識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明可吸收止血產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

申請者應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》中的規(guī)定,根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與試驗方法。產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗方法均應(yīng)為已驗證的方法。建議申請者根據(jù)所申報產(chǎn)品特點制定產(chǎn)品技術(shù)要求，對申請人宣稱的技術(shù)參數(shù)和功能，若為可客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)列明規(guī)格型號并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據(jù)、寫明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組件的材料及所符合的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品定性、定量、表征要求，止血性能（如：孔隙率、吸水率等）要求、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗方法、細(xì)菌內(nèi)毒素、產(chǎn)品滅菌方式、有效期等。引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。

申請者應(yīng)考慮在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加對生產(chǎn)過程中添加劑的殘留、非預(yù)期產(chǎn)物等進(jìn)行控制。

若為動物源性原材料，應(yīng)明確規(guī)定動物種屬、取材組織部位，還應(yīng)考慮在成品技術(shù)要求中制定雜蛋白、純度、殘留DNA等控制指標(biāo)。

4.產(chǎn)品檢驗

申請人可提交自檢報告或委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

所檢測型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。應(yīng)根據(jù)所申報產(chǎn)品的特點，從影響產(chǎn)品安全性、有效性的原材料、生產(chǎn)工藝、性能指標(biāo)等方面說明產(chǎn)品的典型性。

應(yīng)考慮不同規(guī)格型號產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應(yīng)進(jìn)行相關(guān)差異性檢測。

5.研究資料

產(chǎn)品的研究資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述所申報產(chǎn)品的止血原理、生物吸收及降解特性、預(yù)期用途、設(shè)計、技術(shù)特征、原材料控制、生產(chǎn)工藝控制及驗證、產(chǎn)品性能指標(biāo)及制定依據(jù)、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品有效期驗證等，應(yīng)制訂目錄，并建議根據(jù)不同的專題分冊提交。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此：

5.1產(chǎn)品可被人體吸收的作用機理

5.1.1生物降解研究

注冊申請人應(yīng)闡明產(chǎn)品的降解機理，提交支持降解機理的試驗資料或文獻(xiàn)資料。申請者應(yīng)提交所申報產(chǎn)品的體外降解試驗或體內(nèi)降解試驗研究結(jié)果。

體外降解研究建議模擬體內(nèi)條件（例如：37℃的環(huán)境下，生理范圍pH、滲透壓、碳酸鹽平衡、蛋白酶解過程或水解過程），研究產(chǎn)品完全吸收降解所需時間及所有的降解產(chǎn)物。建議結(jié)合產(chǎn)品特性及臨床應(yīng)用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標(biāo)準(zhǔn)方法并與已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行比較。體外降解研究建議觀察指標(biāo)包括：產(chǎn)品溶解性、降解周期、降解所需的條件及降解速度與降解條件之間的關(guān)系，降解的主要產(chǎn)物及含量、形態(tài)改變（崩解過程、是否有碎片掉落、碎片溶脹等）。

體內(nèi)降解研究建議根據(jù)體內(nèi)或預(yù)期使用方法、使用部位及產(chǎn)品實際使用形貌來研究產(chǎn)品的降解和吸收。建議申請者闡明影響產(chǎn)品降解的因素，如材料的植入量、植入形狀、所選擇的動物種類、植入部位、參與反應(yīng)的生物因子等，宜考慮動物種屬生物學(xué)反應(yīng)的差異性。研究所申報產(chǎn)品是否會引起異物反應(yīng)、感染等不良反應(yīng)。受試動物的種類選擇、植入部位選擇應(yīng)當(dāng)提供選擇依據(jù)。如不能采用臨床實際使用部位進(jìn)行研究，應(yīng)當(dāng)說明植入部位的選擇依據(jù)。

體內(nèi)降解研究建議根據(jù)產(chǎn)品降解周期選取多個中間時間點進(jìn)行觀察，并根據(jù)該器械在臨床使用時患者可能接觸到的一次性最大用量（應(yīng)當(dāng)提供用量確定的依據(jù)），在動物體內(nèi)植入時進(jìn)行科學(xué)的換算，降解研究報告應(yīng)說明組成材料、材料來源、研究設(shè)備、試驗方案、試驗步驟、支持性科學(xué)文獻(xiàn)等。體內(nèi)降解研究應(yīng)根據(jù)初始植入物尺寸（不適用顆?；驘o定型產(chǎn)品）、植入物的量、植入物物理機械性能變化（如適用）、各研究階段殘留植入物的量和尺寸、植入部位組織學(xué)反應(yīng)（包括局部炎癥反應(yīng)、周圍組織長入或修復(fù)情況等）等觀察指標(biāo)對器械的降解過程進(jìn)行評價。

對體內(nèi)、體外降解的相關(guān)性應(yīng)進(jìn)行評價。

5.1.2體內(nèi)吸收、分布、代謝過程研究

應(yīng)對所申報產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄途徑等進(jìn)行研究，可考慮但并不局限于以下內(nèi)容：產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物的吸收途徑、體內(nèi)分布狀態(tài)、代謝途徑、代謝終產(chǎn)物。如提交文獻(xiàn)資料，需提交合理的橋接性資料。

同企業(yè)已有相同材料的產(chǎn)品上市，需對不同形態(tài)產(chǎn)品的降解過程及產(chǎn)物進(jìn)行比較分析研究，需對差異部分提交證據(jù)。

5.2產(chǎn)品性能指標(biāo)

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料，說明產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗方法制訂的依據(jù)，主要包括物理性能、化學(xué)性能等方面的要求及其制定依據(jù)。還應(yīng)關(guān)注雜質(zhì)（包括工藝相關(guān)雜質(zhì)、產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)和環(huán)境污染雜質(zhì)等）的控制指標(biāo)和制訂依據(jù)。

申請者應(yīng)對產(chǎn)品進(jìn)行表征，如：止血顆粒類產(chǎn)品，應(yīng)包含顆粒的粒徑范圍，球形度；片狀紗布類產(chǎn)品，應(yīng)提供微觀結(jié)構(gòu)。還應(yīng)明確與止血效能有關(guān)的直接技術(shù)指標(biāo)，如：吸水容量、孔隙率、吸水率、沉降率、血小板聚集率等指標(biāo)，提交有關(guān)研究資料，闡明性能指標(biāo)制訂的必要性和科學(xué)性。

降解性能指標(biāo)應(yīng)制訂具體，要求應(yīng)明確說明降解周期。

可吸收止血產(chǎn)品與血液接觸，應(yīng)對材料介導(dǎo)的致熱性進(jìn)行研究。

特殊性能要求，如：殺菌或抑菌性能評價。

根據(jù)產(chǎn)品材料的不斷發(fā)展，部分可吸收止血醫(yī)療器械產(chǎn)品可能宣稱具有殺菌或抑菌性能（限于材料本身），申請者應(yīng)對此開展研究，對這類器械進(jìn)行體外試驗和體內(nèi)試驗，該試驗可對產(chǎn)品的殺菌或抑菌作用機理、安全性、有效性（殺菌/抑菌譜）進(jìn)行初步評價。由于不同產(chǎn)品的材料、組成、作用機理可能不同，申請者應(yīng)依據(jù)不同產(chǎn)品的特點進(jìn)行試驗設(shè)計。

體外試驗應(yīng)當(dāng)在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所使用器械植入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。制定試驗方案過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

（1）試驗步驟

（2）試驗所選用微生物的種類、數(shù)量及該種類作為接種物的合理性解釋

（3）試驗用微生物的準(zhǔn)備（說明是否包含血漿）

（4）微生物接種方法

（5）對照組和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)

（6）產(chǎn)品的使用步驟及時間

（7）微生物培養(yǎng)步驟

（8）試驗樣品量

（9）結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)（如需要）

體內(nèi)試驗應(yīng)選取適宜的動物種類及傷口模型，其中傷口模型應(yīng)涵蓋所申報的產(chǎn)品適用范圍。制定試驗方案過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

（1）試驗步驟

（2）對照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)

（3）動物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動物的合理性解釋

（4）傷口模型的描述及制備方法

（5）產(chǎn)品的使用步驟及時間

（6）觀察指標(biāo)及時間

（7）結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)（如需要）

其他特殊性能

對于申請人采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的物理、化學(xué)性能要求，設(shè)計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學(xué)驗證資料。

5.3生物相容性評價研究

5.3.1原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過程中所需全部材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、分子量分布（如適用）、純度、使用量或組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來源，建議盡量選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料。需提供原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過程中的檢驗指標(biāo)和控制要求，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能驗證報告。

對于動物源性原材料，相關(guān)評價要求建議參考《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》。

對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，還應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位、預(yù)期使用方式的相關(guān)研究資料及新材料篩選時的安全性評價資料。

5.3.2生物相容性評價

生物相容性評價研究應(yīng)符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》對相關(guān)用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品對人體的最大累積作用時間。

應(yīng)按照GB/T 16886.1要求的評價路徑完成相應(yīng)產(chǎn)品生物學(xué)評價，對于需要開展生物學(xué)試驗的，按照器械與人體的不同接觸時間和接觸方式來選擇合適的生物學(xué)試驗方法。

5.4生物安全性研究

相關(guān)研究建議參考《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》

5.5產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278、GB 18279或GB 18280確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，無菌保證水平（SAL）應(yīng)保證達(dá)到1×10－6。滅菌過程的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性、滅菌對產(chǎn)品安全有效性的影響。

5.6產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品初包裝采用的材料應(yīng)能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運輸過程中對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響；應(yīng)提供初包裝材料的來源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及驗證數(shù)據(jù)的資料。

提交在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。申請人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗證和運輸驗證資料，產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)（如GB/T 19633系列標(biāo)準(zhǔn)等）進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。

5.7產(chǎn)品貨架有效期：

醫(yī)療器械貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗證試驗類型通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類，產(chǎn)品貨架有效期的研究可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》。

加速穩(wěn)定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與宣稱的運輸儲存條件下真實發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配。對于在加速穩(wěn)定性試驗研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法的，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗進(jìn)行測定和驗證。實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進(jìn)行檢測。

5.8臨床前動物研究

臨床前動物試驗的目的是通過動物來考察產(chǎn)品的有效性及安全性。

可吸收止血類醫(yī)療器械進(jìn)行人體臨床試驗前應(yīng)進(jìn)行動物試驗。

建議申請者建立與擬申報器械預(yù)期用途相對應(yīng)的各個外科應(yīng)用的動物模型。例如，如預(yù)期用途為適用于普遍手術(shù)止血應(yīng)用，建議動物試驗應(yīng)包括動脈、靜脈以及各種組織和器官的毛細(xì)血管出血的情況。若申請者預(yù)期申報一個特定的動脈出血適應(yīng)癥，應(yīng)設(shè)計試驗研究以支持這項特定的適應(yīng)癥。對于應(yīng)用于神經(jīng)外科、眼科、泌尿外科止血的預(yù)期用途，應(yīng)設(shè)計相應(yīng)特定的動物試驗。

建議動物試驗應(yīng)至少評估以下指標(biāo)：

5.9.1有效性指標(biāo)

建議動物實驗方案嚴(yán)格按照產(chǎn)品適用范圍制定。有效性評價指標(biāo)應(yīng)包括有效止血時間、傷口愈合時間、產(chǎn)品降解吸收時間、吸收量與時間關(guān)系、殘留物檢測、與組織的黏附性等相關(guān)內(nèi)容。

5.9.2安全性指標(biāo)

針對產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥、臨床使用人群、臨床使用方法開展相關(guān)的動物安全性試驗研究。安全性指標(biāo)一般包括動物的生理狀態(tài)及不良事件，如動物外觀體征、行為活動、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)（如白細(xì)胞分類及絕對和相對計數(shù)、白蛋白/球蛋白比例、相關(guān)酶類等）、大體解剖和組織病理學(xué)檢查、與降解吸收有關(guān)的并發(fā)癥等。

申請者還應(yīng)在動物試驗過程中監(jiān)測其他并發(fā)癥，根據(jù)目前已確認(rèn)的風(fēng)險與已知的不良事件，應(yīng)進(jìn)行觀察的并發(fā)癥有：過敏、感染、血腫、凝血障礙、傷口愈合時間延長、傷口裂開、粘連形成等。申請人應(yīng)對動物試驗中有關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行完整的記錄，分析原因并判定與器械的關(guān)聯(lián)性。

為保證人類受試者的合法權(quán)益，只有在獲得充分動物試驗數(shù)據(jù)/真實世界數(shù)據(jù)，且能證明產(chǎn)品對受試者無潛在安全性擔(dān)憂時才可考慮進(jìn)行臨床試驗。因此，臨床前動物研究的質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)受到高度關(guān)注，建議申請人充分參考《醫(yī)療器械動物實驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》和《醫(yī)療器械動物實驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》。

動物試驗研究中擬申報器械一般應(yīng)與一個已上市的同品種器械進(jìn)行對比。宜設(shè)立空白對照組。

申請者應(yīng)提交詳細(xì)的動物試驗研究方案和研究報告。應(yīng)至少包括但不局限于以下內(nèi)容：

·試驗?zāi)康?/p>

·試驗器材或試劑

·動物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動物的合理性解釋及選擇依據(jù)

·試驗方法（樣品準(zhǔn)備、動物準(zhǔn)備、手術(shù)方法）、術(shù)前準(zhǔn)備、目標(biāo)器官、手術(shù)切口控制等

·對照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)

·傷口模型的種類及建立方法

·產(chǎn)品的使用步驟及時間

·觀察方法、觀察指標(biāo)與觀察周期

·數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析過程

·結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)與試驗結(jié)論

·有效性標(biāo)準(zhǔn)（如：止血時間等）

·安全性指標(biāo)

·試驗研究的結(jié)論

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的相應(yīng)規(guī)定提交臨床評價資料。

臨床試驗可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行設(shè)計，若在境內(nèi)開展臨床試驗，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，參考《醫(yī)療器械臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》編制臨床評價報告。同時按照《醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則》遞交臨床試驗數(shù)據(jù)及相關(guān)資料。臨床試驗時應(yīng)注意如下幾方面：

1.關(guān)于探索性試驗的考慮

可吸收止血產(chǎn)品的臨床試驗應(yīng)分為探索性試驗和確證性試驗。探索性試驗的設(shè)計應(yīng)以保證受試者的安全為目的，強調(diào)以科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性為原則。對于全新的（首次應(yīng)用于人體）可吸收止血產(chǎn)品，首先應(yīng)進(jìn)行探索性試驗研究，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗設(shè)計提供相應(yīng)的信息。探索性試驗應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)。雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)，需經(jīng)過確證性試驗證實醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效性和安全性。

申請者/生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計臨床試驗方案前應(yīng)對是否進(jìn)行探索性試驗做充分論證。產(chǎn)品材料為首次應(yīng)用于人體的可吸收止血產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行探索性試驗。

設(shè)計探索性試驗方案時建議注意以下幾點：

1.1探索性試驗可為單個或系列試驗；

1.2可在一或兩個臨床試驗單位進(jìn)行，可不設(shè)立對照組；

1.3受試人群的選擇應(yīng)是適應(yīng)癥目標(biāo)人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；

1.4首次應(yīng)用于人體試驗研究的探索性試驗的樣本量一般不應(yīng)少于30例，初步觀察產(chǎn)品的安全性和可行性；

1.5探索性試驗應(yīng)以安全性評價為主要目的，同時也建議關(guān)注與有效性相關(guān)的指標(biāo)，以便為確證性試驗提供參考；

1.6探索性試驗中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實記錄，對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。

探索性試驗結(jié)束后，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析后，進(jìn)一步設(shè)計臨床試驗方案（確證性試驗或重新開展探索性試驗）。

2.研究設(shè)計和研究假設(shè)

建議申請者采用對照、前瞻、隨機性研究設(shè)計，將擬申報器械與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對比。對照器械應(yīng)與擬申報器械采用類似的材料制成且具有相似的預(yù)期用途。

3.比較的類型

如優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗、等效性檢驗，申請者應(yīng)說明選擇的依據(jù)。若以傳統(tǒng)紗布按壓作為對照，應(yīng)選擇優(yōu)效性檢驗。

4.臨床適應(yīng)癥的選擇

詳細(xì)說明試驗對象的選擇范圍、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和對照組的設(shè)置情況。

若擬申報產(chǎn)品的適應(yīng)癥為普遍應(yīng)用，建議申請者評估產(chǎn)品在3—4個不同外科手術(shù)中的使用。若產(chǎn)品選擇在婦產(chǎn)科進(jìn)行臨床試驗，入組患者時應(yīng)考慮患者是否有妊娠生育要求。結(jié)合入組患者的入組條件，臨床試驗時應(yīng)對產(chǎn)品是否影響患者的妊娠生育進(jìn)行評估，并結(jié)合評估情況在說明書中增加相應(yīng)的警示信息。

若擬申報產(chǎn)品標(biāo)示有專業(yè)外科（如眼科、神經(jīng)外科、泌尿外科）的適應(yīng)癥，建議申請者進(jìn)行更多的對應(yīng)研究以評估產(chǎn)品的性能，應(yīng)選擇特定的臨床適應(yīng)癥患者進(jìn)行臨床試驗。

5.評價指標(biāo)

明確臨床性能評價指標(biāo)，評價的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評價指標(biāo)應(yīng)至少包括安全性（包括不良反應(yīng)和研究器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件）指標(biāo)和有效性指標(biāo)（如：有效止血時間、止血成功率），對不良反應(yīng)和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險。

6.樣本量確定依據(jù)

試驗例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)足以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評價指標(biāo)及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應(yīng)在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其來源出處，說明計算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計值。建議根據(jù)下列五個方面確定所需要的樣本量，即：（1）擬采取的試驗設(shè)計類型（常分為單組設(shè)計、配對設(shè)計、成組設(shè)計、單因素多水平設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、重復(fù)測量設(shè)計等）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側(cè)檢驗）、等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗]；（3）允許犯Ⅰ類錯誤的概率α（α通常不超過0.05）和犯Ⅱ類錯誤的概率b（b通常不超過0.2，1-b被稱為檢驗效能）；（4）主要評價指標(biāo)的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。對于非劣效和等效性試驗，還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優(yōu)效性試驗，需要給出優(yōu)效性界值。

如上所述，在可吸收止血產(chǎn)品的確證性試驗階段，應(yīng)結(jié)合研究設(shè)計、主要指標(biāo)、假設(shè)檢驗、預(yù)期療效估計，按照統(tǒng)計學(xué)原則進(jìn)行樣本量計算，各參數(shù)的確定依據(jù)須在方案中予以具體說明。除此之外，當(dāng)通過有效性指標(biāo)計算，在最終樣本量確定時，也需考慮該樣本量是否可以對可吸收止血產(chǎn)品的安全性進(jìn)行很好的評價。為更好的評價可吸收止血產(chǎn)品的安全性，假設(shè)與產(chǎn)品相關(guān)的不良事件發(fā)生率處于較低水平時，是否能在臨床試驗階段將其檢出，成為充分驗證產(chǎn)品性能、保障患者安全的關(guān)鍵。下表給出了不良反應(yīng)發(fā)生率在不同水平時，特定的樣本量所能夠提供的檢驗?zāi)芰Γㄖ辽侔l(fā)現(xiàn)一例的可能性）。

如果以預(yù)期的事件發(fā)生率和期望達(dá)到的最小檢出能力作為設(shè)計的基礎(chǔ)，可考慮通過計算N=-Ln(1-檢出能力)/事件率。例：以80%的檢出率發(fā)現(xiàn)至少1例發(fā)生率1%的AE，N=161。

對各臨床試驗中心的入選受試者進(jìn)行分組時，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗因素進(jìn)行分層隨機化，不同病種病例應(yīng)平均分配。

7.試驗樣品信息

應(yīng)具體說明臨床試驗樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、使用方法，對照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、止血原理、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）。對照產(chǎn)品應(yīng)盡量選擇預(yù)期用途、物理性狀一致的產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品。

8.臨床試驗的質(zhì)量控制

為了全面、公正、客觀、真實地評價參與臨床試驗的每一病人的有效性及安全性，建議在臨床試驗進(jìn)行過程中，采用嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施。

（1）如采用隨機對照設(shè)計：建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等中央隨機系統(tǒng)分配隨機號，也可使用隨機信封來分發(fā)隨機號，所有隨機號不得二次使用;（2）如采用單組目標(biāo)值設(shè)計：建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病人，并采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話（IVR）/傳真等計算機系統(tǒng)分配病例登記號，所有病例登記號不得二次使用。

上述措施主要是出于保證研究質(zhì)量及病人的安全性的考慮，將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對數(shù)據(jù)進(jìn)行跟蹤、核查。

9.統(tǒng)計分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。所有統(tǒng)計分析均應(yīng)在ITT（意向性治療）分析集進(jìn)行，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，必須進(jìn)行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計算。

9.1描述性分析

計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

9.2基線人口統(tǒng)計學(xué)分析

基線統(tǒng)計除按上述描述性分析外，對計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗。

9.3臨床終點選擇及分析

隨機對照設(shè)計的試驗，其主要終點有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，需給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點指標(biāo)參照基線分析進(jìn)行。臨床研究中有效性評價的臨床終點應(yīng)為一定時間內(nèi)是否達(dá)到止血作用或達(dá)到止血作用所需的時間（如：5分鐘止血時間）。

9.4安全性評價

為評估器械的安全性，建議申請者提交使用該器械時觀察到的所有不良事件和患者手術(shù)恢復(fù)期的全面評價，直到患者退出臨床研究。

實驗室指標(biāo)：報告實驗室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。

不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

10.臨床操作方式

建議具體說明試驗中使用器械的具體方法和有效性的判定標(biāo)準(zhǔn)，包括出血創(chuàng)面的選擇、壓迫時間、去除時間等。

11.患者隨訪

建議申請者對臨床試驗中納入的患者進(jìn)行隨訪，隨訪時限為擬申報器械被完全吸收的所需時間。此外，建議在器械的應(yīng)用前和應(yīng)用后評估評估血常規(guī)、血生化、免疫反應(yīng)等的情況。隨訪應(yīng)有客觀依據(jù)。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，同時，還應(yīng)滿足以下要求：

1.進(jìn)口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容首先應(yīng)忠實于原文，提交完整版的原文說明書中文翻譯件。

2.使用說明應(yīng)詳細(xì)說明所申報產(chǎn)品的技術(shù)特征及產(chǎn)品應(yīng)用于患者時具體的操作步驟。

3.可追溯性標(biāo)簽要求。

4.警示信息建議至少包括以下內(nèi)容：

4.1血液回收系統(tǒng)

可吸收止血器械的碎片可能會經(jīng)過血液回收系統(tǒng)的過濾器，堵塞血液回收系統(tǒng)或患者的脈管系統(tǒng)。說明書中應(yīng)警告可吸收止血器械不能與血液回收系統(tǒng)聯(lián)合使用。否則，應(yīng)驗證是否與血液回收系統(tǒng)兼容。

4.2甲基丙烯酸甲酯粘接劑

已有文獻(xiàn)報道，某些類型的可吸收性止血器械降低了用于假肢矯形器械固定的甲基丙烯酸甲酯粘接劑的強度。因此，建議說明書中應(yīng)警告可吸收止血器械不能與這類產(chǎn)品聯(lián)合使用。

5.注意事項建議根據(jù)申報產(chǎn)品具體特性可考慮包括以下內(nèi)容：

5.1栓塞

在中、大血管附近使用可吸收止血器械，可能導(dǎo)致血管栓塞。這種栓塞伴隨著嚴(yán)重的副作用，包括發(fā)燒、十二指腸和胰腺梗死、下肢末端血管栓塞、肺動脈栓塞、脾膿腫、脾壞死、撲翼樣震顫，甚至死亡。因此，建議說明書中提醒臨床醫(yī)師注意確保可吸收止血器械的碎片不要進(jìn)入脈管系統(tǒng)。

5.2器械膨脹

可吸收止血器械吸收液體，會產(chǎn)生不同程度的膨脹。這種液體吸收伴隨著器械的膨脹。因此，建議標(biāo)簽提醒醫(yī)生注意僅使用該器械達(dá)到止血作用的最低用量，一旦達(dá)到止血目的，小心地去除所用多余的器械材料。

有時需要在狹窄體腔中使用可吸收止血器械。因此，建議標(biāo)簽提醒醫(yī)生注意使用預(yù)期會膨脹的這類器械時應(yīng)留有允許的空間大小。并建議指出在涉及脊髓和骨孔的手術(shù)操作中使用這類器械，一旦達(dá)到止血目的，立即去除器械。這有助于避免癱瘓、疼痛、神經(jīng)損傷、鄰近血管收縮及組織壞死。

5.3過敏反應(yīng)

建議標(biāo)簽提醒醫(yī)生避免對器械中含有的任何成分過敏的患者使用該器械。

6.應(yīng)提交所有最小銷售單元標(biāo)簽樣稿及說明書。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》要求提交資料，包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.生產(chǎn)工藝及控制

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù)、生產(chǎn)工藝過程中需要進(jìn)行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。確認(rèn)關(guān)鍵工藝點及控制指標(biāo)（如使產(chǎn)品具有可降解特性、控制產(chǎn)品純度等）并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機械性能、生物性能的影響；對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。對生產(chǎn)加工過程中所使用的所有添加及加工助劑（如交聯(lián)劑等）均應(yīng)說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息，以及安全性分析驗證報告。建議申報申請人提供能夠證明添加劑和加工助劑的添加量的證據(jù)支持或國內(nèi)外文獻(xiàn)資料或驗證性資料。

由于制備具有可控降解特性的生物材料多需經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)過程，有可能生成非單一預(yù)期產(chǎn)物，申請者需寫明主要反應(yīng)過程、反應(yīng)試劑、反應(yīng)條件、催化劑、生成物、中間產(chǎn)物、純化過程等，提交非預(yù)期產(chǎn)物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、對人體安全性的評估資料等。

2.生產(chǎn)場地

有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

三、參考文獻(xiàn)

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