附件：腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品注冊審查指導原則（2024年修訂版）（2024年第23號）.doc

腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品
注冊審查指導原則（2024年修訂版）

本指導原則旨在為申請人進行腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品的研發(fā)及注冊申報提供技術指導，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則系對腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品的一般要求。申請人應根據(jù)具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據(jù)具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則系對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

包括申請表、術語和縮寫詞列表（如適用）、產品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權信（如適用）以及符合性聲明等，應符合《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》的要求。按照填表要求填寫申請表，以表格形式列出擬申報產品的型號、規(guī)格、結構及組成、附件，以及每個型號規(guī)格的標識。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報產品通用名稱及其確定依據(jù)、管理類別、分類編碼、適用范圍等。該產品屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中14注輸、護理和防護器械目錄下08可吸收外科敷料（材料）項下02可吸收外科防粘連敷料，按照第三類醫(yī)療器械管理。

產品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》及有關規(guī)定。

依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》等文件，不同性狀的產品（如薄膜、凝膠或溶液等），建議劃分為不同注冊單元。產品配方不同建議劃分為不同注冊單元。

2.產品描述

產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、產品性狀（薄膜、凝膠或溶液等）、規(guī)格尺寸或裝量（如適用）、產品組成成份[主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）]及組成比例、各組分的化學名稱、分子結構式、各組分在產品中的功能、產品作用原理、適用部位、預期用途、技術性能指標、規(guī)格型號劃分的依據(jù)等。與產品配套使用的器械（如有）應說明其結構組成、尺寸及原材料信息、與產品在臨床應用中的配合使用情況。

3.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產品，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別，說明型號規(guī)格表述方式中每一字母、數(shù)字或符號的代表含義。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表對各種型號規(guī)格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等加以描述。

4.包裝說明

說明產品的包裝層次，明確產品各層次包裝的材料信息；特別應當說明其無菌屏障系統(tǒng)的材料信息。

5.與同類和/或前代產品的參考和比較

應當提供同類產品（國內外已上市）信息，闡述申請注冊產品的研發(fā)背景和目的。對于參考的同類產品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請人應綜述同類產品國內外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明申報產品與同類產品和/或前代產品在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

6.適用范圍和禁忌證

可根據(jù)申報產品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關內容要求，進一步確認申報產品具體的適用范圍及禁忌證，描述其為一次性使用醫(yī)療器械，并說明預期與其配合使用的產品。

（1）適用范圍：應當明確具體的適用范圍。

（2）預期使用環(huán)境：明確預期使用的地點（如醫(yī)療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

（3）適用人群：說明該器械目標患者人群信息，以及不適宜應用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。

（4）禁忌證（如適用）。

7.申報產品上市歷史

如適用，提交申報產品在各國家或地區(qū)的上市批準時間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、申請人采取的處理和解決方案、相關部門的調查處理情況等進行描述。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

產品風險管理資料是對可吸收防粘連產品的風險管理過程及其評審結果予以記錄所形成的資料，制定該文件時，應充分考慮產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等因素。

應當提供產品風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產品受益相比綜合評價套包風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

常見風險因素包括但不限于：原材料的生物學和化學危害（如材料或材料來源變化、原材料純度變化）、生產加工過程可能產生的危害（如不期望的加工助劑殘留、生產環(huán)境潔凈度）、產品使用風險因素（如未按照產品說明書使用、超適應證使用）、滅菌過程可能產生的危害（如滅菌方式對產品不適宜、滅菌不完全）、產品包裝可能產生的危害（如包裝破損、標識不清）等。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明產品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產品技術要求

產品技術要求的制定應符合《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求，應根據(jù)產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品功能性和安全性的性能指標與檢驗方法。對產品安全有效性相關、可以客觀判斷的技術參數(shù)和功能，以及特殊設計、性能和結構，應在產品技術要求中予以規(guī)定。產品技術要求中的性能指標應不低于相關的國家標準和行業(yè)標準。產品技術要求中的檢驗方法均應為已驗證的方法。

產品技術要求中應明確產品型號規(guī)格并闡明各型號規(guī)格之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，提供產品結構及示意圖。明確產品各組件的原材料，與人體直接或間接接觸的部件，應寫明其原材料牌號或者應符合的國家/行業(yè)標準。列明產品性狀（薄膜、凝膠、溶液）、組成成分、成分鑒別、滅菌方法、有效期等信息。

常見的通用技術指標包括以下項目：

（1）物理性能：產品尺寸和裝量、外觀和形態(tài)、薄膜的厚度(如適用)、凝膠和溶液的粘度等。

（2）化學性能：重金屬殘留、酸堿度、不期望物質殘留（考慮原材料及生產過程中可能引入的不期望物質殘留，如有必要需列入產品技術要求）等。

（3）配套使用的器械性能要求（如適用）。

（4）無菌、細菌內毒素。

4.檢驗報告及典型性樣品

注冊申請人應提供符合醫(yī)療器械注冊申報法規(guī)文件要求的檢驗報告。若申報的產品包括多個型號，選取檢驗的典型性型號應當能代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。如被檢型號產品無法覆蓋本注冊單元，應進行差異性檢驗。

5.研究資料

根據(jù)申報產品適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。

應當從技術層面論述申報產品的設計、技術特征、性能指標及制定依據(jù)、生物學特性研究、滅菌研究等，內容至少應包含但不限于以下方面：

5.1設計特征及工作原理

應列明產品各組件的名稱、材料、結構和功能，提交各部件功能與實現(xiàn)功能的工作原理、途徑。明確防粘連產品的組成成分及各組分的化學名稱、化學結構及其在產品中體現(xiàn)的功能。列明配套器械的結構組成、工作原理。

應闡明產品可以防粘連的作用機理，并提供支持性科學資料。不同組織解剖部位，應考慮產品降解的時間與臨床粘連形成關鍵時間是否匹配，還要考慮產品在組織表面的物理存留時間及劑量與臨床粘連形成關鍵時間是否匹配。

5.2產品性能研究

注冊申請人應提供產品性能研究資料。包括有效性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎。應使用客觀（定量）的測定方法詳細并充分的表征產品的獨有、顯著特性。

產品的使用性能均應進行研究和驗證，其結果應能證明符合臨床使用要求。應描述產品的關鍵物理性質。根據(jù)產品性質制定檢測項目。性能研究項目宜考慮但不限于附錄表所列項目。

提供產品的外觀、尺寸或裝量、形態(tài)、組成成分等信息。如果產品為薄膜，物理性能可包括外觀、尺寸、單位重量、厚度、與組織的貼合性、舒適度、撕拉性能等。如果產品是凝膠或液體，物理性能可包括裝量、顏色、粘度、與組織的粘性和滯留性、流動性。

提供化學性能研究資料，如成分鑒別、重金屬殘留、酸堿度、不期望物質殘留等。如果產品中含某種聚合物，應提供分子式、平均分子量以及分子量分布的測定值（如果能夠測定），適用時，推薦使用凝膠滲透色譜法測定。無論是原材料中殘留物、產品制備（生產）過程產生的化學殘留物、或者是產品制備（生產）過程中引入的化學物質（不期望物質），應進行分析和控制。必要時，應對已滅菌終產品進行浸提，對潛在的毒性污染物進行分析和評價。

若申報產品帶有配套使用器械，還應提供配套器械的性能研究資料，如配合使用性能、物理化學性能、相容性等。

5.3生物學特性研究

5.3.1原材料控制

原材料特性是產品最終質量控制的重要因素。應說明原材料的選擇依據(jù)，列明生產過程中所需全部材料的化學名稱、商品名/材料代號、化學結構式/分子式、不銹鋼或合金牌號、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

注冊申請人應提供產品全部原材料符合相應標準的質量控制資料，明確所使用原材料的質量控制要求或標準、檢測方法，應提供選材和質量控制要求確定的依據(jù)。應控制材料（組分）的質量如：外觀、粘度（如適用）、平均分子量、pH值、有機揮發(fā)性雜質含量，以及微粒物質（如適用）等。應當對共聚物（如適用）進行分析，以確定（評價）產品的均一性。對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體的預期使用部位的相關研究資料。

提供從原材料至成品的全部制備過程（包括生產過程）。說明產品的化學配方和生產工藝。說明制備產品所使用的非參與化學反應成分、反應成分（包括催化劑、固化劑和反應中間體等）。

5.3.2生物相容性研究

生物學評價資料應當包括：生物相容性評價的依據(jù)、項目和方法；產品所用材料的描述及與人體接觸的性質；實施或豁免生物學試驗的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結果的評價。建議按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》、YY/T 1775.1《可吸收醫(yī)療器械生物學評價第1部分：可吸收植入物指南》，以及產品與人體接觸方式、接觸時間等進行生物相容性評價，提供生物學評價文件。

通常情況下，與組織接觸24小時—30天的產品應考慮的生物學評價終點包括細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、急性全身毒性、亞急性毒性、植入反應、遺傳毒性、材料介導的致熱性。

如需開展植入、亞慢性毒性研究，應根據(jù)產品的預期用途和潛在的累積作用時間制定植入、亞慢性毒性試驗方案，材料的植入部位、植入時間應模擬臨床使用的實際情況。應根據(jù)產品特性設計試驗方案，試驗劑量應高于在體內可檢測水平。試驗材料應植入到預期使用部位或具有臨床代表性的適宜組織部位，評價時間應截止到材料被動物體完全吸收為止，須監(jiān)測動物的全身毒性和植入部位的局部反應以及大體病理學和組織病理學結果。

若有必要，建議進行慢性毒性和致癌性研究。對于某些材料，如某些生物相容性項目沒有必要進行測試，應提供足夠的理由或證據(jù)說明。但對其他一些材料，根據(jù)材料性質，可能需要增加測試項目。在進行臨床研究之前，應完成所有的臨床前安全性研究，致癌性、生殖系統(tǒng)和發(fā)育毒性試驗可能除外。這些除外的項目取決于遺傳毒性試驗的結果、是否有可能發(fā)生生殖和發(fā)育毒性以及產品的預期用途。如果預期用途是提高生育能力，應進行生殖毒性試驗。

（1）安全劑量范圍

在所有生物相容性和毒性測試中，試驗中的產品劑量都應反映用于人體預期使用劑量合理的安全范圍。通常，應選擇一系列劑量進行動物試驗，直至劑量達到人體最高用量的10倍。如達不到上述安全劑量范圍，應證明人體暴露量大于十分之一的動物試驗觀察中無不良反應劑量的合理性。

（2）阻礙或延遲愈合研究

減少粘連形成可能延遲和阻礙期望的愈合過程，動物試驗研究時應評價這種情況。在縫線拆除后，位于縫合或吻合部位的防粘連產品不應降低組織支持強度。本試驗可以在有效性研究中設計并增加專門觀察指標。

（3）感染研究

應測試防粘連材料接種細菌后對敗血癥的發(fā)生是否有促進作用，發(fā)生這種情況的原因可能是防粘連材料刺激細菌生長、抑制抗生素擴散到感染部位、與產品相關的感染性微生物由手術部位進入血液循環(huán)途徑增多或其他未知機理導致的敗血癥。因此應在防粘連材料存在和不存在的情況下分別給動物接種多種消化道微生物的混合物，針對死亡率和膿腫形成進行評分，這一試驗需達到一定的樣本量，并采用恰當?shù)脑囼灧桨?，以確保試驗結果具有統(tǒng)計學意義。

（4）生殖/發(fā)育毒性研究

當需進行生殖/發(fā)育毒性試驗時，應使用兩個種屬的動物進行生殖/發(fā)育毒理學（畸型學）研究，評價防粘連材料對排卵/精子形成、受孕、胚胎-胎兒毒性和致畸的潛在影響。應對該類實驗進行實驗設計，以便保證產品在預期時點（排卵/受孕、妊娠早期和晚期）下能達到最大接觸量，該最大接觸量是按照ADME（吸收、分布、代謝和排泄）研究得出的結果。

（5）致癌作用/轉移效應

產品材料可能對惡性腫瘤的生長或轉移有局部和全身影響。如果產品的組成成分之前未在腹腔或盆腔中植入過，或者有理由懷疑其中一種材料可能影響惡性腫瘤細胞的生長或轉移，則應進行適當?shù)脑囼?。如果產品預期可用于癌癥病人，則在臨床前研究中應進行腫瘤學試驗。否則，產品應禁用于已知或疑似惡性腫瘤病人。

（7）代謝動力學研究

應進行代謝動力學研究以確定產品的吸收、分布、代謝、排泄的途徑和機理及清除時間。如果產品能被代謝，或者轉化成可引起毒性的分子實體，代謝動力學研究應明確每一種毒性成分隨時間變化和清除情況。研究應清楚地表明毒性成分的最終去向。在進行臨床研究前，代謝動力學或其他數(shù)據(jù)應證實任何潛在毒性物質都不會引起安全性擔憂。

（8）體外降解研究

申請人應對產品進行體外降解試驗研究，降解研究報告應說明所用材料、材料來源、研究設備、試驗方案、試驗步驟、支持文獻等。

5.4生物源性材料的安全性研究

對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質等具有生物安全風險的產品，應當提供相應生物安全性研究資料。

生物安全性研究資料應當包括：相應材料或物質的情況，組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源并說明生產過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子的工藝過程，提供有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料；說明降低免疫原性物質的方法和/或工藝過程，提供質量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關資料等。

5.5滅菌研究

應提供產品滅菌信息：

滅菌方法（如：環(huán)氧乙烷、輻射滅菌、過濾滅菌）；滅菌周期的驗證方法；無菌保證水平（SAL）（通常，對所有無菌產品均要求達到10-6的SAL水平，除非有不需要達到該水平的充分理由）；完整的包裝說明，包括密封方法。

參考滅菌相關標準（如 GB 18279 《醫(yī)療保健產品滅菌環(huán)氧乙烷》、GB 18280《醫(yī)療保健產品滅菌輻射》）等提供滅菌確認報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證資料、滅菌劑殘留量（如適用）研究資料。

5.6臨床前動物研究

應在適當?shù)膭游锬Ｐ蜕线M行產品有效性研究，通過這些研究能合理的推論出對人體的有效性。動物研究也可以作為參考以更好地設計臨床研究方案。動物研究應盡可能的體現(xiàn)手術方法（開放性手術、腔鏡下手術）、特定手術部位（如：在體壁和內臟之間、腸袢周圍）、粘連的類型（如：新生粘連形成、原有粘連的再粘連）、粘連的評價方式（如：評分、發(fā)生率、廣泛程度、嚴重程度），以及擬在人體臨床研究中的產品使用方法。

這些研究應進行良好設計并設立對照組，以便顯示產品組與對照組之間具有顯著的統(tǒng)計學差異。植入后發(fā)生的任何感染都應報告并對結果進行統(tǒng)計處理。應對預期用于人體的各不同劑量組進行比較。還應提供對所使用動物模型的基本原理及其局限性的簡要討論。

申請人應闡明試驗中選擇的有效性終點觀察時間與粘連形成的臨床匹配性。

5.7其他資料

結合申報產品的特點，證明產品安全性、有效性的其他研究資料。對于一次性使用的醫(yī)療器械，還應當提供證明其無法重復使用的支持性資料。

6.穩(wěn)定性研究

6.1貨架有效期

應提供產品有效期的驗證資料。在穩(wěn)定性研究中應監(jiān)測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數(shù)。

若選擇加速老化有效期驗證試驗，應說明所用加速條件的合理性。例如，在標準溫度和升高溫度情況下的降解機制應該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實等效性時，即不同溫度下可由不同機制引起產品失效。應提交額外的合理性說明。應將加速老化研究結果和實時研究結果進行對比驗證。

產品包裝驗證可根據(jù)有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械包裝》），提交產品的包裝驗證報告。直接接觸產品的包裝容器建議參考直接接觸藥品的包裝材料和容器標準進行評價。凝膠、溶液類產品可以參考原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》等指導原則進行，提供相容性試驗研究數(shù)據(jù)。

6.2運輸穩(wěn)定性

注冊申請人需提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》等文件規(guī)定格式和內容，提供相應臨床評價資料。臨床試驗可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計技術指導原則》進行設計，若在境內開展臨床試驗，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求，參考《醫(yī)療器械臨床評價報告技術指導原則》編制臨床評價報告。同時按照《醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導原則》遞交臨床試驗數(shù)據(jù)及相關資料。

由于腹腔、盆腔防粘連產品臨床評價涉及的因素非常復雜，目前尚無這類醫(yī)療器械公認一致的臨床研究方案，但注冊申請人仍需在產品上市前提供科學有效的證據(jù)來證明器械的安全性和有效性。下文提供了一些臨床研究方案設計時需要考量的原則及關鍵點，供臨床研究方案設計者參考。

1.臨床研究計劃

1.1臨床研究方案

臨床研究方案應包括：

·對產品預期用途的明確描述

·支持預期用途所需數(shù)據(jù)的臨床研究計劃

·研究假設

·安全性和有效性研究的評價終點

·在安全性評價方案中應界定并分析所有不良事件

·建立在意向治療人群以及可評價人群基礎上的安全性和有效性評估計劃

·評價手段、方法（如：粘連評分標準、二次探查程序、視頻、功能測試、影像學評價等）

·納入和排除標準

·病例報告表

·統(tǒng)計學方法

·風險/受益分析

·知情同意書

·臨床終點觀察時間點的選擇依據(jù)

1.2預期用途

準確地表述防粘連產品的預期用途。產品適應證應包括以下內容：

·適用的粘連情況，如對新形成的粘連、對已經存在的粘連、手術部位、非手術部位等

·目標人群

·使用條件

·預期使用的解剖部位

·預期結果

預期用途決定臨床研究目的，臨床研究應證明產品在特定的使用情況下對目標人群的安全性和有效性。

腹腔、盆腔防粘連產品可分為兩類。一類是應用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術后局部粘連為目標適應證，不以（不宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品。一類是以（宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品。前者在臨床上可以在適當條件下選擇適當?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)方法評價產品的有效性（僅適用于在適當條件下腹壁切口下），但應進行無創(chuàng)方法對粘連結果判定與實際粘連情況的關聯(lián)性研究。后者在臨床上可行的情況下，推薦使用腹腔鏡探查或二次開腹探查評價產品的有效性，也可以直接評價是否最終改善臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛），以評價產品的有效性。

預期用途應有明確的臨床數(shù)據(jù)支持。對于防粘連產品，如何使用臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)來推斷出產品的相關用途，取決于臨床研究中手術模型的選擇以及申請人提供的合理科學證據(jù)。

1.3可行性臨床研究

可行性臨床研究的目的是評估臨床研究方法以及對產品安全性和有效性進行初步臨床研究。這種小型的、通常非隨機的、一個或兩個中心的可行性臨床研究是為了評價將在后續(xù)主要臨床研究中應用的試驗程序，為完善產品設計和使用方法提供依據(jù)，并為將來的研究人員提供原始經驗?？尚行匝芯繑?shù)據(jù)用于設計臨床研究方案和預估在臨床研究中的療效及樣本量。在防粘連產品可行性臨床研究中應該明確下列事項：

·所申報器械的放置方法和位置

·在人體內的吸收和清除的研究資料（如適用）

·在人體內各解剖部位之間的差異性（如適用）

·對不同類型粘連的有效性

·產品的操作特點

·目標人群

·使用條件

·初步安全性研究：發(fā)病率和死亡率，增加感染和改變傷口愈合

·臨床終點和臨床療效評價方法的靈敏度和特異性

產品可行性臨床研究階段對產品預期用途和適應證的確定非常關鍵，建議在此研究階段其研究應明確聚焦在清晰明確（非廣泛）的適應證上，因為產品最終的適應證是從可行性研究分析中得出。

并非所有臨床研究在進行前均需要可行性研究，申請人應根據(jù)產品和已有的歷史數(shù)據(jù)和產品類型來決定。如果臨床前研究和/或臨床經驗足以解決可行性研究中要研究的問題，則可行性研究可以豁免。

1.4臨床研究

1.4.1研究目的

臨床研究的目的是獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)以支持預期用途。研究目的中應明確預期用途的各個要素：目的、目標人群和使用情況。如有多種預期用途，應分別進行明確闡述。

原則上，臨床研究必須對試驗產品在所聲稱的預期用途或適應證范圍的有效性和安全性進行科學且充分的驗證。評價方法和指標應與適應證對應。

1.4.2研究假設

研究假設是統(tǒng)計分析的基礎。臨床研究應具有一個或多個研究目標及相應明確的研究假設。包括：明確試驗假設為非劣效檢驗還是優(yōu)效性檢驗，如何判定有效性；在安全性方面，試驗應能證明所申報產品比另一種治療方法更安全或同樣安全，以及如何評價產品的安全性；該產品應用的目標人群，具體使用情況及使用方法；所有統(tǒng)計學假設檢驗應當建立在有臨床顯著性差異的基礎上。

1.4.3研究終點

提供有效性科學證據(jù)的最直接方法是選擇恰當?shù)呐R床結局，設計相關試驗研究，評價（試驗結果）在統(tǒng)計學上和臨床上對粘連的相關發(fā)病率有顯著性的并且有臨床意義的影響或改變。然而，由于術后粘連導致的臨床結局如婦女不孕、由粘連引起的術后疼痛、總體發(fā)病率較低且具有時間關聯(lián)性的腸梗阻發(fā)生率具有多元性，因此由粘連導致的臨床結局在產品上市前就完成評價可能既不現(xiàn)實也較困難，而某些能立即測得且不易混淆的指標（參數(shù)）能更合理地評價與粘連相關的臨床結局。

臨床研究終點應該是：客觀的，可重復的，能夠對目標人群的臨床受益提供臨床合理的或生物學推斷合理的評估。臨床合理的或生物學推斷合理的評估包括：經驗證的多因子評分系統(tǒng)，有臨床意義的粘連發(fā)生率，基線無粘連的病人的術后粘連廣泛程度和嚴重程度，具有臨床意義的粘連數(shù)量減少，基線有粘連的病人的術后粘連廣泛程度和嚴重程度，可采用多種方式報告所觀察到的粘連發(fā)生率，如無粘連、患者的百分比、預期手術部位粘連的數(shù)量。

對于粘連廣泛程度和嚴重程度的評分和報告可采用不同的方式及術語。預定部位預定等級粘連標準化復合評分法目前不斷被完善和應用，這種方法能提高每個研究內部以及各個研究之間的可再現(xiàn)性。對于任何一種評分標準都必須指明所評分的解剖部位。如果采用的評分系統(tǒng)中使用了以下方法，也需要給出說明：評價粘連廣泛程度的方法，如用尺直接測量或者評估臟器被覆蓋的百分比，評價粘連嚴重程度的方法，將粘連發(fā)生率、嚴重程度和廣泛程度評分納入有意義的復合評分的方法。

目前，對于具有臨床顯著意義的粘連減輕程度還沒有一致的標準。另外，對于特定解剖部位的粘連減輕、粘連廣泛程度和嚴重程度的減輕是否具有顯著臨床意義的信息還非常有限。在設計臨床研究時，應仔細考慮所有這些因素（粘連減輕的程度和部位）。應根據(jù)研究終點所表明的粘連減輕程度討論其臨床相關性。

1.4.4評價方法

以下用于評價粘連減輕的方法中，有些是目前正在使用的，有些還需要進一步測試和完善。不同的方法都有各自的優(yōu)缺點。申請人應對所選擇的評價方法是否適用于此項臨床研究進行闡述。

1.4.4.1二次探查手術

對于以（宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品，通過開腹手術或腹腔鏡進行二次探查是目前評價腹腔、盆腔中粘連形成或減少的主要方法。它的優(yōu)點是直接目視檢查，手術操作能完全探查腹腔、盆腔并評價其粘連嚴重程度。如，膜狀、較牢固、堅固，并提供可同時進行干預治療的機會。但使用二次探查手術時需要解決以下問題：二次手術過程引起的潛在的非預見性的疾病，此類手術對個體受試者的潛在受益（或非受益）相關倫理學問題，盲法問題，與研究人員偏倚有關的問題

1.4.4.2視頻記錄

二次探查手術評價經常附加要求視頻記錄，以提供對手術過程的永久記錄，并為獨立第三方對盲法的審查提供工具。隨著技術的進步，這種方法的使用高度依賴于記錄的質量和可靠性。視頻記錄應是完整的，并具有足夠好的視覺質量，從而能夠準確地評價粘連的數(shù)量和質量，以及評價手術對這些粘連可能產生何種影響。使用視頻記錄時需要考慮的一個重要事項是，病人與病人之間腹部評價的方法必須是一致的（如：以同樣的順序評價手術部位，評價的時間相同），以減少可能產生的偏倚。

1.4.4.3影像學評價

對于應用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術后局部粘連為目標適應證，不以（不宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品，臨床上可以在適當條件下選擇適當?shù)牟课挥贸暋⒑舜殴舱竦葻o創(chuàng)的影像學評價方法評價防粘連產品的有效性。但應進行無創(chuàng)方法對粘連結果判定與實際粘連情況的關聯(lián)性研究。

1.4.4.4功能性評價

當防粘連產品用于骨骼肌時，功能測試在評價粘連程度減輕中顯示出巨大的潛力。然而，目前在腹腔—盆腔中的應用還比較少。將來可能開發(fā)出測定腸道活動性的新方法和測試胃腸道和婦科器官系統(tǒng)功能的其他方法，從而提供非創(chuàng)傷性的替代評價方法，但這些方法還需要進一步研究和驗證。

1.4.4.5評價臨床結局

對于以（宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品，也可以對臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛的發(fā)病率）進行評價。

1.4.5注意事項

臨床研究方案中應有以下方面的詳細描述：所評價的解剖部位；進行粘連評分的時間點；粘連的特性（發(fā)生率、嚴重程度、廣泛程度）、分級方法和計量方法，每個解剖部位的評價粘連的每個評分項的方法，如：腹腔鏡手術、開腹手術、視頻記錄、超聲、核磁共振；如果對于特定病人某些需要評價的解剖部位在解剖學上不存在或無法評價時，對解剖位置的計數(shù)（當需要計數(shù)的解剖位置在特定病人中解剖學上不存在或無法評價時的計數(shù)方法）；對每個病人或每個治療組，其每個解剖部位的組合粘連特性評價方法；建立一種有效、可靠的粘連或粘連導致的發(fā)病情況的復合評分（適用時）方法。

1.4.6臨床試驗設計

1.4.6.1對照

原則上，對于可吸收防粘連產品均需進行隨機對照試驗，選擇同類已上市產品作為平行的對照組。應利用最新的同行評議的文獻來證明對照方法的選擇是正確的。

1.4.6.2隨機

隨機應在病人通過評估滿足術前及術中納入/排除標準之后及產品使用之前立即進行。隨機的時間應記錄在病例報告表上。建議通過中央隨機系統(tǒng)對病人進行隨機分組，以確保病人的安全性和數(shù)據(jù)的完整性。

1.4.6.3盲法

應該盡可能將來自于研究人員和患者的偏倚降到最低程度。對于使用安慰劑或陽性對照來說，由于測試組和對照組受試者之間的差異通常是比較明顯的，且通常情況下，從病人接受治療的角度來看，病人更愿意由同一名外科醫(yī)生來進行首次手術和二次探查手術，所以研究者的盲法處理是存在問題的?？梢赃x擇一些方案來控制偏倚，包括經盲法處理的獨立審查者來記錄手術視頻，或由不參與粘連評分的助手來取用產品/對照品。第三方盲法評價是一種被推薦的、普遍適用的方法，其概念是：由不參與手術的醫(yī)生（或研究者），通過影像等檢查結果，在不知道病人分組的前提下，在盲態(tài)下對粘連程度或其他終點指標進行客觀評價的過程。應在可行性研究階段評價上述或其他可能的方法。

1.4.6.4病人選擇標準

目標人群應由在特定使用情況下預期從產品的使用中受益的病人組成。臨床研究的納入和排除標準，應確定能代表目標群體的相關重要變量，如：年齡、性別、生育狀態(tài)、懷孕史，由粘連引起的腹腔－盆腔病史，如復發(fā)性腸梗阻、不育、疼痛，基線粘連水平，如無、輕微、中等、嚴重，以及輕微、中等、嚴重的定義，手術史，炎癥疾病史，重要器官功能障礙病史，手術傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、感染。

應預先建立手術中的納入/排除標準。某些排除條款，如活動性盆腔感染、糞便污染、非預期的惡性腫瘤以及廣泛的粘連等，可能直到手術才能獲知。應考慮排除正在接受某些非預期手術的病人，如輸卵管或卵巢摘除手術，因為此類手術可能使粘連評估復雜化，直到產品或對照品放置前才能隨機化分組。

1.4.6.5手術操作程序

描述使用防粘連產品的臨床操作時應包括以下信息：何時、何地、以及如何使用，每位病人的最小和最大使用劑量，手術持續(xù)的時間，分離方法，可能的相關變量，如，失血量、手套使用等。

1.4.6.6隨訪

應預先確定隨訪的期限、頻率和評價內容。隨訪內容應適用于產品、手術過程和所要評價的終點。

1.4.6.7統(tǒng)計學方法

研究方案中，必須包括按照統(tǒng)計學原則確定的樣本量計算依據(jù)。樣本量的確定應該與研究方案中規(guī)定的主要終點指標相對應，對于預期療效的估計要有文獻支持。在方案中應該明確寫出與試驗目的對應的統(tǒng)計學假設檢驗，應明確給出所有涉及樣本量計算的參數(shù)，例如，預期的療效水平、有臨床意義的非劣效（優(yōu)效）界值、檢驗的顯著性水平和把握度等。同時，提供樣本量的計算公式，并對公式中對應的參數(shù)進行說明。方案中應提供相應的統(tǒng)計學分析方案，包括預先制定的對以下問題的定義及方法。

（1）分析人群

數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進行的任何處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。

臨床研究的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。對于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應在方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結轉方法進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結轉法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要研究終點指標的分析必須同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線描述和次要終點指標也建議在全分析集和符合方案集的基礎上進行，當以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結論一致時，可以增強試驗結果的可信性，當不一致時，應對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。安全性指標的分析應基于安全集。

（2）分析方法的選擇

臨床研究數(shù)據(jù)的分析應采用國內外公認的經典統(tǒng)計方法。臨床研究方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標值）等，界值的確定應有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產品是否滿足方案提出的假設。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

試驗組與對照組基線變量間應該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應該分析基線不均衡可能對結果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。

1.4.6.8病例報告表

病例報告表應涵蓋研究各個階段的所有相關信息，包括病人的篩選、病人入組、初始治療階段、粘連評價和所有其他病人隨訪信息。應該保留所有可行性研究及臨床研究的病歷及相關記錄，以便評價未納入病人的理由等試驗相關問題。

對于手術步驟，病例報告表應記錄可能對終點造成混淆的變量（協(xié)同變量），如：未經清洗的手套、紗布和紙巾帶來的粉末所造成的異物；手術持續(xù)時間；失血量；粘連分離的數(shù)量和位置；粘連類型，如，新生或再形成；手術傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、較臟。

1.4.6.9輸送裝置（如有）

應在臨床方案中描述與防粘連產品同時使用的輸送裝置，并對研究人員和從業(yè)者培訓相關信息。應將輸送裝置納入產品安全性和有效性評價中。

1.4.6.10知情同意

病人須對以下內容保持充分知情：新產品的安全性和有效性尚未確認；在治療中粘連可能惡化；粘連可引起或增加某些疾病的發(fā)病率，如女性不育或疼痛；粘連可防治或減少某些疾病的發(fā)病率，如阻塞性吻合口滲漏；由剖腹手術術后粘連引起的小腸梗阻發(fā)生率大約為5％；如果使用二次探查，應告知病人可能會產生的新風險；要生育的婦女應在可行性研究時被排除，并告知該防粘連產品對生育能力的影響尚未確定。

1.4.6.11注意事項

（1）開腹手術對比腹腔鏡手術

通常應分別用剖腹手術模型和腹腔鏡手術模型評價防粘連產品。剖腹手術和腹腔鏡手術的粘連形成存在顯著的定量和定性差異，因此剖腹手術的研究數(shù)據(jù)可能無法準確推斷到腹腔鏡手術模型上，反之亦然。

（2）惡性腫瘤

若將防粘連產品用于已知或新發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的患者時，應預先進行針對產品是否促進腫瘤生長/轉移的臨床前研究和臨床研究。

1.4.6.12臨床風險/受益分析

合理的安全性和有效性保障建立在對風險/收益的科學分析基礎之上。為了進行風險/收益分析，收集完整、客觀和不偏倚的安全性和有效性數(shù)據(jù)非常關鍵。風險/受益分析應基于對產品、相關數(shù)據(jù)和粘連形成與預防的科學機理的深入了解，分析應盡可能客觀，并以數(shù)據(jù)為基礎。風險分析應指出產品使用過程中所有已知風險和潛在風險，包括臨床手術操作所伴隨的風險，以及由于使用產品造成的風險。應單獨分析或組合分析這些風險。收益分析應說明患者的潛在受益情況，包括有關不同患者人群可能存在受益差異的情況。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書、標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的要求。語言應清晰、準確，應提供關于使用步驟、使用環(huán)境、禁忌證、注意事項的完整信息。同時，還應滿足以下要求：

1.產品一般信息及結構示意圖，包括產品結構及組成、產品主要原材料等。

2.進口產品說明書中內容應忠實于原文，提交產品隨附的完整版原文說明書、標簽及中文翻譯件。

3.產品適用范圍及相關性能介紹所宣稱內容應有充分的支持資料，不能夸大。

4.應詳細說明所申報產品實際應用時具體的操作步驟，可以提供圖示。

5.在說明書中明確產品的禁忌證、針對產品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良事件及處理措施等。

6.運輸和儲存條件。企業(yè)確定的運輸和儲存條件均應經過驗證，特別是儲存的溫度和濕度，應被產品有效期驗證的條件所覆蓋。

7.其他應載明的內容。

（六）質量管理體系文件

提供確保產品和質量管理體系符合相關要求文件。說明生產工藝和步驟，列出工藝圖表，對生產工藝的可控性、穩(wěn)定性應進行確認。生產加工過程中所使用的添加劑、助劑等應說明對殘留量的控制標準、毒性信息，并提供安全性評價報告；應提供產品加工過程中以及終產品的質量控制要求。

若產品有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].

[2]國家市場監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第47號[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號附件5[Z].

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則:國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則：國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號[Z].

[7]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械分類目錄：國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號[Z].

[8]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則:國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第8號[Z].

[9]GB/T 16886,醫(yī)療器械生物學評價[S].

[10] Guidance for Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery; Guidance for Industry，F(xiàn)DA CDRH，2002.6.18

[11]GB/T 16886醫(yī)療器械生物學評價[S].

[12]YY/T 1775.1可吸收醫(yī)療器械生物學評價第1部分：可吸收植入物指南[S].

[13]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則：國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z] .

[14]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則（2021）：國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z] .

[15]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則（2018）：國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號[Z].

[16]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導原則（2021年第91號）[Z].

附表：建議開展的性能研究項目