附件：人工頸椎間盤假體注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第23號）.doc

人工頸椎間盤假體注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為申請人進行人工頸椎間盤假體的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則系對人工頸椎間盤假體注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則涉及的產(chǎn)品適用于人工頸椎間盤假體置換，包括上終板、髓核假體、下終板，由金屬及其合金、涂層材料、超高分子量聚乙烯或陶瓷等材料制成。本指導(dǎo)原則不適用于彈性人工髓核、個性化定制等的產(chǎn)品。

二、注冊單元劃分原則

人工頸椎間盤假體臨床預(yù)期用途較為單一，各組件互相配套用于臨床，且不同尺寸規(guī)格間配合關(guān)系較為確定，故單一組件不作為獨立單元進行申報。作為單一整體組配或組合使用的組件可以按同一注冊單元申報，如：作為同一系統(tǒng)組件配合使用的、材質(zhì)已確定且唯一的上終板、髓核假體、下終板，雖組件間材質(zhì)不同，可作為同一注冊單元申報。不同結(jié)構(gòu)設(shè)計型式的產(chǎn)品，如運動保留型式、運動限制型式、固定結(jié)構(gòu)型式、其關(guān)節(jié)面材料組配不同，均作為不同的注冊單元進行申報；材質(zhì)不同的同類組件應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)文件，按照申報產(chǎn)品的設(shè)計特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品的基本信息

主要包括：

（1）產(chǎn)品組成、編號以及每個組件的名稱、編號；提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。

（2）產(chǎn)品各組件及涂層的材料牌號及其符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號的描述應(yīng)與符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。進口產(chǎn)品材料牌號的描述及其符合的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與原產(chǎn)國上市證明文件/說明書一致，且不低于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

（3）產(chǎn)品的表面改性處理情況，例如表面涂層及其相關(guān)的制備工藝等；產(chǎn)品表面包括但不限于上下終板與椎體結(jié)合面以及產(chǎn)品內(nèi)部的運動關(guān)節(jié)面，涂層包括但不限于生物活性涂層、耐磨改性涂層等，需要給出改性層或涂層的元素成分、組織結(jié)構(gòu)、理化性能、力學(xué)性能、結(jié)合強度等信息及其相關(guān)的制備工藝。

（4）提供體現(xiàn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征及技術(shù)特點的結(jié)構(gòu)圖，以及各組件的幾何結(jié)構(gòu)和每項設(shè)計特征的功能說明；產(chǎn)品典型結(jié)構(gòu)示意圖中明確重要尺寸的起止點以及可用尺寸范圍的整體說明；明確產(chǎn)品的幾何尺寸、公差及表面粗糙度，如產(chǎn)品高度、寬度、深度、終板接觸面的弧度、傾角等外形尺寸，以及產(chǎn)品旋轉(zhuǎn)中心高度、關(guān)節(jié)面直徑等識別產(chǎn)品規(guī)格特征、結(jié)構(gòu)和配伍的重要尺寸，結(jié)構(gòu)圖應(yīng)以產(chǎn)品CAD設(shè)計工程圖為藍本，從整體外觀、各維度剖面及側(cè)面、局部細節(jié)明確產(chǎn)品的設(shè)計特征。

（5）提供產(chǎn)品的適用范圍、禁忌證，并提供相應(yīng)的文獻資料等科學(xué)依據(jù)以論證其范圍的合理性。

（二）研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

對于擬上市產(chǎn)品，申請人應(yīng)在預(yù)期用途、部件材料、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、尺寸范圍、靜/動態(tài)力學(xué)性能和磨損試驗等方面與已上市同類產(chǎn)品進行對比，以證明其具有相同的安全有效性。

（1）人工頸椎間盤假體及其組件靜態(tài)和動態(tài)力學(xué)性能試驗資料

為了證明產(chǎn)品可以長期安全有效地應(yīng)用于預(yù)期患者，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的情況選擇相應(yīng)的試驗項目進行驗證，在申報的產(chǎn)品中針對每種測試選擇最差情況的產(chǎn)品實施相應(yīng)力學(xué)性能試驗，最差情況的選擇應(yīng)說明理由，必要時采用有限元分析方法并給出分析報告。

頸椎間盤假體及其組件靜態(tài)和動態(tài)力學(xué)測試項目包括但不限于：

靜態(tài)軸向壓縮測試；

靜態(tài)剪切壓縮測試；

靜態(tài)全器械推出；

靜態(tài)嵌件推出；

靜態(tài)沉陷測試；

軸向壓縮蠕變試驗；

碰撞試驗；

半脫位試驗；

終板彎曲試驗；

扭轉(zhuǎn)試驗；

動態(tài)軸向壓縮測試；

動態(tài)剪切壓縮測試；

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇相關(guān)試驗，如不適用應(yīng)說明不適用的理由。

（2）人工頸椎間盤假體磨損試驗

申請人應(yīng)對產(chǎn)品關(guān)節(jié)面的匹配合理性予以論證，如摩擦面選擇依據(jù)、關(guān)節(jié)面尺寸對磨損量的影響等，并選取預(yù)期配合使用關(guān)節(jié)面的最差情形提供磨損試驗，提供其結(jié)果可接受的依據(jù)。

磨損試驗應(yīng)依據(jù)ISO 18192-1-2011（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）或ASTMF2423-2011標(biāo)準(zhǔn)進行。

申請人應(yīng)依據(jù)ISO 17853-2011或ASTM F1877-2016或ASTM F561-2013標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品的磨損顆粒分析評估，如顆粒形狀、粒徑分布等；

如磨損顆粒未經(jīng)全面評價，還應(yīng)進行如下實驗：

注射磨損試驗所得不同粒徑的磨損顆粒至家兔硬脊膜外腔試驗，應(yīng)評價磨損碎屑的局部反應(yīng)和全身反應(yīng)，如生物相容性、神經(jīng)反應(yīng)、組織反應(yīng)和毒性。組織學(xué)觀察應(yīng)關(guān)注動物脊髓、硬腦膜和局部淋巴結(jié)，同時建議對其他的組織和器官進行評價，如心臟、肺、肝、脾、腎和胰腺等器官的變化，觀察時間點應(yīng)包含植入后3個月和6個月，但根據(jù)材料或器械的不同，必要時可能需要更長的時間進行觀察。

（3）產(chǎn)品涂層力學(xué)測試研究資料

磷酸鈣涂層應(yīng)符合ASTM F1609-2014標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

羥基磷灰石涂層應(yīng)符合GB 23101.2-2008的規(guī)定。

對于熱噴涂于上、下終板表面的涂層，應(yīng)規(guī)定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙率截距的要求，可參考ASTM F1854-2015標(biāo)準(zhǔn)進行，提供測試方法和評價標(biāo)準(zhǔn)，并按照ASTM F1044-2011、F1147-2011、F1160-2014分別進行剪切試驗、拉伸試驗、剪切和彎曲疲勞試驗。一般情況下，剪切強度應(yīng)不低于20MPa，拉伸強度應(yīng)不低于22MPa，疲勞試驗應(yīng)經(jīng)歷107正應(yīng)力循環(huán)或持續(xù)到樣件失效。還應(yīng)按照ASTM F1978-2012進行耐磨性能試驗，涂層的磨損滿足100個周期后，質(zhì)量損耗總值小于65mg。如果涂層不是永久性的，應(yīng)通過動物實驗及適當(dāng)?shù)慕M織學(xué)分析，說明其在體內(nèi)的降解產(chǎn)物，并詳述其降解機制、化學(xué)反應(yīng)的類型、涂層或降解產(chǎn)物是否會引起周圍組織的損傷。

（4）針對高交聯(lián)超高分子量聚乙烯部件，應(yīng)按YY/T 0811-2010要求列出材料各參數(shù)接受限及其確定的依據(jù)。

（5）市場未出現(xiàn)的新設(shè)計型式的產(chǎn)品，應(yīng)選擇相應(yīng)動物試驗?zāi)Ｐ蛯εR床使用中預(yù)期的解剖結(jié)構(gòu)、生理學(xué)、生物力學(xué)和體內(nèi)載荷進行評估，建議針對產(chǎn)品選取山羊、綿羊、犬、靈長類動物中的一種進行頸椎間盤假體置換試驗。

（6）陶瓷關(guān)節(jié)面的性能要求：應(yīng)提供不同材質(zhì)部件間結(jié)合強度，關(guān)節(jié)面的表面粗糙度確定依據(jù)。

（7）MRI兼容性測試

申請人應(yīng)對申報產(chǎn)品進行MRI兼容性的相關(guān)驗證，需根據(jù)ASTM F2052-2015、ASTM F2213-2011、ASTM F2182-2011a、ASTM F2119-2013對產(chǎn)品在核磁環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估。應(yīng)根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設(shè)備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結(jié)果，相關(guān)信息在說明書中予以明示。

2.產(chǎn)品滅菌確認

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

3.產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料

滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料。不同包裝的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應(yīng)明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)龋蝗羯暾埲颂峁┢渌t(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗證資料，則應(yīng)提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

4.生物相容性評價

產(chǎn)品的生物學(xué)安全性評價應(yīng)按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖進行風(fēng)險評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，補充進行必要的生物相容性測試。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖；

2.明確特殊過程和關(guān)鍵工藝（如關(guān)節(jié)面拋光、上下終板噴涂等），提供特殊過程的確認資料以及關(guān)鍵工藝的驗證資料；

3.明確表面處理工藝（如等離子噴涂等）；

4.明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、粘結(jié)劑、拋光劑等）質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；

5.明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。

（四）臨床評價資料

人工頸椎間盤假體系統(tǒng)應(yīng)在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》進行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的項目和格式出具評價報告。

對于需要進行臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進行。提交的臨床評價資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告。開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

1.臨床試驗設(shè)計類型

考慮產(chǎn)品為永久性替代植入物，屬于較高風(fēng)險醫(yī)療器械，應(yīng)進行符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》要求的多中心臨床試驗。對于設(shè)計型式和選材在國內(nèi)市場已出現(xiàn)的產(chǎn)品，申請人可采用非隨機平行對照研究，在療效評價時，有可能由于基線不均衡而導(dǎo)致無法客觀的評價試驗結(jié)果，申請人應(yīng)提供充分的理由解釋結(jié)果的客觀性和真實性；其他類型的產(chǎn)品，應(yīng)采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。

2.入選、排除標(biāo)準(zhǔn)

人工頸椎間盤假體受試者應(yīng)從脊髓型頸椎病、神經(jīng)根型頸椎病、頸椎間盤突出癥等需要進行前路減壓的患者中選出。申請人及臨床研究機構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征及其預(yù)期的適應(yīng)證/禁忌證制定其臨床試驗的入選/排除/退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對象應(yīng)被排除。如下為C3-C7中單節(jié)段置換的舉例：

人工頸椎間盤假體臨床試驗入選標(biāo)準(zhǔn)：

（1）患者年齡18—60歲，性別不限；

（2）患者骨骼已成熟；

（3）C3-C7單一節(jié)段癥狀性頸椎病伴有頸部和（或）上肢疼痛和（或）神經(jīng)功能缺失；

（4）非手術(shù)治療6周無效；

（5）具有經(jīng)CT、MRI或X線平片已經(jīng)證實的神經(jīng)根病、脊髓病、脊髓神經(jīng)根病的臨床診斷；

（6）伴有神經(jīng)根癥狀的患者：頸椎功能障礙指數(shù)NDI評分≥15/50（30%）；伴有脊髓癥狀的患者，JOA評分小于17分；

（7）術(shù)前受試者愿意并且能夠簽署知情同意書；術(shù)后能夠并愿意配合堅持完整隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）多于一個節(jié)段需要治療；

（2）椎間盤退變嚴(yán)重造成椎間盤高度丟失≥50%、該節(jié)段屈伸活動范圍明顯減小，活動度低于2°；或已有骨橋形成；

（3）后縱韌帶骨化癥，巨大后骨贅，鉤椎關(guān)節(jié)嚴(yán)重退變；發(fā)育性椎管狹窄、退變性椎管狹窄；

（4）骨質(zhì)疏松癥（骨密度檢查T≤-2.5）；

（5）置換節(jié)段嚴(yán)重節(jié)段性不穩(wěn)定，尤其是過屈過伸側(cè)位X線片顯示椎體間前后滑移的總和＞3毫米；

（6）屈曲位或仰伸位角度＞11°；

（7）創(chuàng)傷、急性骨折、腫瘤、感染等；

（8）艾滋病、肝炎等系統(tǒng)性疾病；

（9）胰島素依賴型糖尿??；

（10）強直性脊柱炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、彌散性骨肥厚癥；

（11）病變節(jié)段曾接受手術(shù)治療；

（12）服用已知可能影響骨或軟組織愈合的藥物（例如：類固醇、破骨細胞抑制劑等）；

（13）存在小關(guān)節(jié)病變而導(dǎo)致頸痛；

（14）病理性肥胖，BMI＞40；

（15）骨代謝性疾病，如痛風(fēng)、帕金森病，骨發(fā)育不良或軟骨發(fā)育不良；

（16）患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求；

（17）酗酒者或吸毒者；

（18）預(yù)計無依從性，或難以完成隨訪；

（19）已知患者對一種或多種植入的材料有過敏史；

（20）妊娠或3年內(nèi)可能妊娠，哺乳期婦女；

（21）體質(zhì)虛弱或因全身其他疾病不能耐受手術(shù)者；

（22）神經(jīng)肌肉性疾??；

（23）病因不明的頸肩痛，如單純頸痛的患者；

（24）受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性完整性；

（25）受試者正在參加其他臨床試驗。

以上為單一節(jié)段頸椎間盤置換的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，對于適用于兩個節(jié)段的產(chǎn)品，申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點及適應(yīng)證自行制定，并說明理由。

3.受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理

退出標(biāo)準(zhǔn)：

（1）受試者撤回知情同意書；

（2）嚴(yán)重違反試驗方案；

（3）研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床試驗者；

（4）在臨床試驗期間妊娠的婦女；

（5）受試者死亡；

（6）受試者失訪；

（7）申請人要求終止試驗。

退出受試者的處理：

（1）記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查，拍攝頸椎相關(guān)影像學(xué)資料，記錄合并用藥和不良事件、相關(guān)評分、肌力感覺、活動度等指標(biāo)；

（2）將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

（3）對因不良事件而終止試驗的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定；

（4）《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的其他相關(guān)事宜。

4.臨床試驗持續(xù)時間與窗口期

臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個月以上。應(yīng)在手術(shù)前、術(shù)后即刻、6周、3個月、6個月、12個月的人工頸椎間盤假體系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)都應(yīng)該收集。如術(shù)后即刻的X射線平片，每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、X線平片、頸椎功能評分、以及指導(dǎo)患者功能康復(fù)等內(nèi)容。應(yīng)詳細介紹患者術(shù)后注意事項（如6周內(nèi)避免頸椎過度屈伸側(cè)彎等）及康復(fù)計劃。

5.臨床試驗評價指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）主要評價指標(biāo)：術(shù)后12個月的治療成功率，治療成功的標(biāo)準(zhǔn)如下：

無器械移位；

無器械故障引起的二次手術(shù)；

神經(jīng)功能得以保持或提高；

置換節(jié)段頸椎活動度＞2°，且無骨橋形成；

置換節(jié)段的FSU高度與術(shù)前相比丟失不超過5%；

無嚴(yán)重不良事件。

（2）次要評價指標(biāo)

①臨床療效評估：推薦使用JOA評分評價患者脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)情況，采用頸椎功能殘障指數(shù)量表NDI和視覺模擬VAS評分評價患者手術(shù)前后生活質(zhì)量的變化，應(yīng)分別記錄術(shù)前和末次隨訪時的JOA評分、NDI評分和VAS評分，并計算JOA改善率。

②影像學(xué)指標(biāo)

在術(shù)前和術(shù)后一年隨訪時進行放射學(xué)評估，包括頸椎正側(cè)位X光片和過屈過伸位X光片；

測量手術(shù)節(jié)段和相鄰節(jié)段椎間活動度ROM和椎間隙高度、脊柱功能單元（FSU）的角度、頸椎整體曲度；

上下終板與椎體間是否有透亮線存在；

相鄰節(jié)段是否發(fā)生退變；

是否存在異位骨化。

③假體生存率：根據(jù)取出或者包括取出假體的任何一部分的病例來計算假體的生存率。發(fā)生1例與上述產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，判定臨床試驗失敗。

④不良事件發(fā)生率

⑤并發(fā)癥發(fā)生率

須對并發(fā)癥發(fā)生的類型、數(shù)量、比例進行統(tǒng)計分析，并論證其與植入人工頸椎間盤假體的相關(guān)性。并發(fā)癥類型：植入物松動或下沉、假體破裂、假體磨損、假體對合欠佳、持續(xù)吞咽困難、淺表感染、深度感染、呼吸和發(fā)音障礙、新發(fā)的一過性癥狀如放射痛、麻木和主觀感覺無力、腦脊液漏、喉上/喉返神經(jīng)損傷、異位骨化、假體移位/半脫位等。

6.對照產(chǎn)品的選擇

對照產(chǎn)品應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實并得到公認的產(chǎn)品。申請人應(yīng)提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

7.樣本量的估算

申請人應(yīng)提供樣本量足以評價所申報產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)，包括以下內(nèi)容：對照組與試驗組主要評價指標(biāo)相同試驗條件（同樣的適應(yīng)證人群、治療時間、隨訪時間等）下的預(yù)期療效、預(yù)期的組間差異、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率、所用到的樣本量計算公式、所有的計算過程及使用的統(tǒng)計學(xué)軟件、引用的參考文獻等。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性能指標(biāo)選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學(xué)方法及國內(nèi)外公認的統(tǒng)計學(xué)軟件計算樣本量。

例如：

假設(shè)某隨機對照非劣效臨床試驗，根據(jù)文獻報道：同類產(chǎn)品的治療成功率為95%、臨床認可的非劣效界值為10%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、須每組完成有效病例74例，考慮脫落率20%時，每組需要89例。

決定樣本量的關(guān)鍵因素有：研究類型、主要評價指標(biāo)、對照組與試驗組主要評價指標(biāo)的預(yù)期療效、非劣效界值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率等。

若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認可的非劣效界值。

8.人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征

（1）人口統(tǒng)計學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的診斷、分期、分級及影像學(xué)參數(shù)、血尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、CRP等；

（3）合并癥：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、手術(shù)史、糖尿病史、高血壓、冠心病、肺功能情況、免疫學(xué)疾病等。

9.統(tǒng)計分析方法

應(yīng)明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應(yīng)在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。

申請人應(yīng)提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結(jié)報告。

結(jié)論應(yīng)：成功率方面不劣于對照產(chǎn)品。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別人工頸椎間盤假體的設(shè)計、原材料采購、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、能量危害（若涉及）、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

提供一份產(chǎn)品決定上市前，對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告并在報告中說明和承諾：

風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?/p>

綜合剩余風(fēng)險是可接受的；

已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險管理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單[說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系]；

3.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

風(fēng)險管理報告及相關(guān)資料的要求可參考附１《人工頸椎間盤假體系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求》。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》進行編寫。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。人工頸椎間盤假體技術(shù)要求中的性能指標(biāo)及檢驗方法的確定是技術(shù)要求的主要內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行有效的相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號和年代號。產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對終產(chǎn)品制定，且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強制性國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)列表見附２。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應(yīng)圖示及數(shù)據(jù)表格對逐型號規(guī)格進行說明。技術(shù)要求中包括但不限于如下項目：

產(chǎn)品涉及的材料化學(xué)成分、顯微組織、力學(xué)性能、表面質(zhì)量、產(chǎn)品尺寸和公差、涂層相關(guān)性能、關(guān)節(jié)面粗糙度、關(guān)節(jié)面的耐磨性能、無菌、高分子材料部件累計輻射劑量。

（七）產(chǎn)品注冊檢驗

典型性產(chǎn)品的選擇：產(chǎn)品應(yīng)按不同材質(zhì)分別選取典型性產(chǎn)品進行注冊檢測，在同一注冊單元內(nèi)，上終板、髓核假體、下終板等應(yīng)分別檢測。

（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽

1.產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

2.產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項應(yīng)依據(jù)臨床評價的結(jié)果進行確定。

3.產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。

4.說明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關(guān)的試驗結(jié)果，提示其存在的風(fēng)險。

四、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2015年第14號）

6.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第43號）

7.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

8.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

9.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

五、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

附：1.人工頸椎間盤假體產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求

2.相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)舉例

附1

人工頸椎間盤假體產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求

一、總要求

申請人應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險管理資料。該風(fēng)險管理報告應(yīng)說明：

－風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?/p>

－綜合剩余風(fēng)險是可接受的；

－已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

除此之外，風(fēng)險管理報告還應(yīng)扼要說明：

－在產(chǎn)品研制的初期階段，對風(fēng)險管理活動的策劃，和所形成的風(fēng)險管理計劃；

－說明已識別了產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害，并對其危害產(chǎn)生的風(fēng)險進行了估計和評價；

－在降低風(fēng)險措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并有針對性地實施了降低風(fēng)險的技術(shù)和管理方面的措施；

－通過產(chǎn)品性能、成分等測試、生產(chǎn)工藝檢驗、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動對風(fēng)險控制措施的有效性實施驗證；

－申請人應(yīng)對產(chǎn)品的安全性作出承諾。

二、風(fēng)險管理報告及風(fēng)險管理資料內(nèi)容

（一）職責(zé)權(quán)限

申請人應(yīng)明確參與風(fēng)險管理活動的成員，包括風(fēng)險分析人員、風(fēng)險評價人員、風(fēng)險控制措施制定人員及驗證人員、風(fēng)險管理過程評審人員以及風(fēng)險管理報告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。其成員應(yīng)具有與風(fēng)險管理任務(wù)相適應(yīng)的知識和經(jīng)驗。

（二）產(chǎn)品描述

－通過照片、結(jié)構(gòu)圖和文字等形式說明產(chǎn)品的各型號、各組件以及各關(guān)鍵部位；

－產(chǎn)品各組件的材料牌號；

－產(chǎn)品工藝流程。

（三）產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)（見附2）

（四）產(chǎn)品的安全特征判定

申請人可參照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問題，對照產(chǎn)品的實際情況簡明扼要的描述產(chǎn)品安全特征。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征時，也應(yīng)做出說明。最終形成一份《產(chǎn)品安全特征清單》。

（五）產(chǎn)品的可能危害判定

申請人應(yīng)在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地識別產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見的危害，并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單。

下表為人工頸椎間盤假體常見危害舉例，申請人應(yīng)考慮不同型號、不同材料等危害，并補充在危害清單之中：

（六）對危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險進行風(fēng)險估計和風(fēng)險評價

申請人應(yīng)明確風(fēng)險可接受準(zhǔn)則，并對損害發(fā)生的概率和損害的嚴(yán)重程度予以明確定義；產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中如涉及了相關(guān)風(fēng)險的可接受準(zhǔn)則，該準(zhǔn)則應(yīng)作為申請人所確定的風(fēng)險可接受準(zhǔn)則之一，除非有證據(jù)證實其特定風(fēng)險的可接受準(zhǔn)則不必符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。申請人應(yīng)依據(jù)風(fēng)險可接受準(zhǔn)則對危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險進行風(fēng)險估計和風(fēng)險評價。

風(fēng)險評價的結(jié)果可以記入《風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表》中。

（七）降低風(fēng)險的控制措施

申請人應(yīng)對經(jīng)風(fēng)險評價后不可接受的、或考慮可進一步采取措施降低的風(fēng)險實施降低風(fēng)險的控制措施。在制定降低風(fēng)險的控制措施方案時，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)降低風(fēng)險的措施。應(yīng)確保降低風(fēng)險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應(yīng)對措施的有效性實施驗證。

申請人應(yīng)對采取降低風(fēng)險的控制措施后的剩余風(fēng)險以及是否會引發(fā)新的風(fēng)險進行評價。

以上降低風(fēng)險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風(fēng)險評價等信息可以記入《風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表》中。

（八）結(jié)論

申請人應(yīng)對綜合剩余風(fēng)險是否可接受給出結(jié)論性意見，并對已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息進行闡述并作出承諾。

風(fēng)險管理報告應(yīng)由申請人的最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。

附2

相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)舉例

相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)舉例，包含但不限于如下（本指導(dǎo)原則中所列標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本）：

GB/T 10610-2009產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS）表面結(jié)構(gòu)輪廓法評定表面結(jié)構(gòu)的規(guī)則和方法

GB/T 16886 醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)

GB 18278 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認和常規(guī)控制要求工業(yè)濕熱滅菌系列標(biāo)準(zhǔn)

GB 18279醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認和常規(guī)控制系列標(biāo)準(zhǔn)

GB 18280醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認和常規(guī)控制要求輻射滅菌系列標(biāo)準(zhǔn)

GB/T 19701.1-2005 超高分子量聚乙烯第1部分：粉料

GB/T 19701.2-2005 超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料

GB 23101.2-2008 外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層

YY 0117.1-2005 外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件 Ti6Al4V鈦合金鍛件

YY 0117.2-2005 外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件 ZTi6Al4V鈦合金鑄件

YY 0117.3-2005 外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件鈷鉻鉬合金鑄件

YY/T 0343-2002 外科金屬植入物液體滲透檢驗

YY/T 0772.3-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第3部分：加速老化方法

YY/T 0772.4-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第4部分：氧化指數(shù)測試方法

YY/T 0772.5-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第5部分：形態(tài)評價方法

YY/T 0811-2010 外科植入物用大劑量輻射交聯(lián)超高分子量聚乙烯制品標(biāo)準(zhǔn)要求

ISO 4287-1997 產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS）表面結(jié)構(gòu)：輪廓法術(shù)語、定義及表面結(jié)構(gòu)參數(shù)

ISO 6474-1-2010 外科植入物陶瓷材料第1部分：高純氧化鋁基陶瓷材料

ISO 6474-2-2012 外科植入物陶瓷材料第2部分：氧化鋯強化型高純氧化鋁基復(fù)合材料

ISO 14630-2012   無源外科植入物通用要求

ISO 21534-2007無源外科植入物關(guān)節(jié)置換植入物特殊要求

ASTM F1044-2011 磷酸鈣涂層和金屬涂層的剪切試驗方法

ASTM F1147-2011 磷酸鈣涂層和金屬涂層的拉伸試驗方法

ASTM F1160-2014 磷酸鈣涂層、金屬涂層和磷酸鈣/金屬復(fù)合涂層的剪切疲勞試驗與彎曲疲勞試驗方法

ASTM F1580-2012 外科植入物涂層用鈦及鈦6鋁4釩合金粉

ASTM F1854-2015 外科植入物用多孔涂層立體學(xué)評價的試驗方法

ASTM F1978-2012 使用Taber研磨機測試金屬熱噴涂涂層耐磨性的試驗方法

ASTM F2346-2011 椎間盤假體靜態(tài)和動態(tài)性能試驗方法

ASTM F2423-2011 全椎間盤假體功能、運動和磨損評價和試驗方法

ASTM F2052-2015測量磁共振環(huán)境中醫(yī)療設(shè)備磁感應(yīng)位移力的標(biāo)準(zhǔn)試驗方法

ASTM F2213-2006（2011）測量磁共振環(huán)境中無源植入物上磁感應(yīng)扭矩的標(biāo)準(zhǔn)試驗方法

ASTM F2182-2011a 測定磁共振成像中交變磁力線中植入物發(fā)熱標(biāo)準(zhǔn)試驗方法

ASTM F2119-2013 評定無源植入物磁共振圖像偽影的試驗方法

ASTM F2193-2014脊柱植入物外固定用部件規(guī)格與試驗方法

ASTM F2267-2011 測量融合器軸向壓縮載荷的標(biāo)準(zhǔn)試驗方法

ASTMF2077-2014椎間融合裝置的試驗方法

ISO18192全椎間盤假體的磨損系列標(biāo)準(zhǔn)

ASTM F1609-2014植入性磷酸鈣涂層標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范

ASTM F1877-2016粒度特征標(biāo)準(zhǔn)實施規(guī)程

GB 23101.1-2008 羥基磷灰石第1部分：羥基磷灰石陶瓷

GB 23101.2-2008 羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層

GB 23101.3-2010 羥基磷灰石第3部分：結(jié)晶度和相純度的化學(xué)分析和表征

GB 23101.4-2008 羥基磷灰石第4部分：涂層粘結(jié)強度的測定