國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2022年第14號(hào)）

2022-04-01 14:00

為進(jìn)一步規(guī)范高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則.doc

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2022年4月1日

附件

高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

醫(yī)用高強(qiáng)韌性純鈦是指預(yù)期用于制造人體植入物的具有高強(qiáng)度、高韌性特點(diǎn)的金屬純鈦，其力學(xué)性能指標(biāo)與GB/T13810中TC4、TC4ELI相當(dāng)，在不添加合金元素的情況下，通過(guò)調(diào)控微觀結(jié)構(gòu)和降低雜質(zhì)元素含量，避免了鈦合金材料離子毒性和常規(guī)純鈦材料強(qiáng)度低的問(wèn)題。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)用于骨科內(nèi)固定植入物的高強(qiáng)韌性純鈦和相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于高強(qiáng)韌性純鈦替代常規(guī)純鈦材料和鈦合金（TC4、TC4ELI）材料制備的骨科內(nèi)固定植入物，并以采用常規(guī)機(jī)加工工藝制造的高強(qiáng)韌性純鈦的骨針（分類編碼為13-01-06）、接骨螺釘（分類編碼為13-01-01）、髓內(nèi)針（分類編碼為13-01-04）為例進(jìn)行評(píng)價(jià)。其他未舉例的骨科內(nèi)固定植入物產(chǎn)品，在符合相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則同時(shí)，可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、適用范圍為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無(wú)源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，本指導(dǎo)原則以采用常規(guī)機(jī)加工工藝制造的高強(qiáng)韌性純鈦的骨針、接骨螺釘、髓內(nèi)針為例，分類編碼分別為13-01-06、13-01-01、13-01-04，管理類別為Ⅲ類。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t

申報(bào)產(chǎn)品根據(jù)其材質(zhì)、制造工藝、適用范圍、關(guān)鍵性能指標(biāo)的不同需劃分為不同的注冊(cè)單元，并參考《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》和相應(yīng)產(chǎn)品的注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，如不同牌號(hào)的材料（TA1G、TA3G）需劃分為不同的注冊(cè)單元，不同適用范圍的產(chǎn)品（如接骨螺釘、骨針）需劃分為不同的注冊(cè)單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成

需明確產(chǎn)品的組成、各部件所用材料牌號(hào)及符合的標(biāo)準(zhǔn)、表面處理方式、產(chǎn)品交付狀態(tài)（滅菌或非滅菌）、滅菌有效期（如適用）。

2.器械及操作原理描述

2.1提供產(chǎn)品各型號(hào)的幾何結(jié)構(gòu)外形圖，充分描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)信息。

2.2產(chǎn)品各組件的材料牌號(hào)及其符合的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號(hào)的描述需與其符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。明確產(chǎn)品的表面處理方式，如是否經(jīng)過(guò)陽(yáng)極氧化。

2.3提供產(chǎn)品的關(guān)鍵尺寸信息，如長(zhǎng)度、直徑、螺紋型式等體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征的尺寸及公差。

2.4明確各型號(hào)產(chǎn)品的劃分依據(jù)及分型。

2.5提供產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理。

2.6提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸的設(shè)計(jì)依據(jù)。描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、設(shè)計(jì)特征并論證結(jié)構(gòu)、設(shè)計(jì)的合理性，提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖進(jìn)行說(shuō)明。

3.產(chǎn)品的適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品適用范圍和禁忌證需與臨床評(píng)價(jià)資料結(jié)論保持一致。注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征，進(jìn)一步說(shuō)明其具體的適用人群、預(yù)期使用環(huán)境等信息。

描述產(chǎn)品的禁忌證，如絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證（如適用），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

4.產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格

明確產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分原則。對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，明確之間的區(qū)別，以及各型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品的具體適用部位。明確各型號(hào)產(chǎn)品及其關(guān)鍵部位（如接骨螺釘?shù)念^部及螺紋部分等）的結(jié)構(gòu)圖，提供產(chǎn)品的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和公差。采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。

5.包裝說(shuō)明

提供產(chǎn)品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對(duì)于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需說(shuō)明其無(wú)菌屏障系統(tǒng)的信息。以包裝結(jié)構(gòu)解析圖的形式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內(nèi)容物和包裝材料的信息，提供與滅菌方法相適應(yīng)的初級(jí)包裝材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

6.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，需說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

同時(shí)列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

7.其他需說(shuō)明的內(nèi)容

對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的部件或配合使用的附件，需提供批準(zhǔn)文號(hào)和批準(zhǔn)文件復(fù)印件。若申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期需與其他醫(yī)療器械組合使用，應(yīng)當(dāng)予以說(shuō)明。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》和GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》，說(shuō)明在高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施及驗(yàn)證結(jié)果，必要時(shí)需引用檢測(cè)和評(píng)價(jià)性報(bào)告。

提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少需包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單【說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》進(jìn)行編寫(xiě)。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。以下給出了高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物需要考慮的基本性能指標(biāo)，注冊(cè)申請(qǐng)人可參考相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)注冊(cè)申請(qǐng)人自身產(chǎn)品技術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。如標(biāo)準(zhǔn)中有不適用條款，注冊(cè)申請(qǐng)人需說(shuō)明理由。

例如：對(duì)于高強(qiáng)韌性純鈦骨針，需參考YY 0341.1《無(wú)源外科植入物骨接合與脊柱植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0345.1《外科植入物金屬骨針第1部分：通用要求》的相關(guān)要求編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括力學(xué)性能（硬度、抗拉強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率）、電化學(xué)腐蝕性能（開(kāi)路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

對(duì)于高強(qiáng)韌性純鈦接骨螺釘，需同時(shí)參考《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和YY 0018《骨結(jié)合植入物 金屬接骨螺釘》的相關(guān)要求編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括硬度、力學(xué)性能（最大扭矩和斷裂扭轉(zhuǎn)角、旋入扭矩和旋出扭矩、軸向拔出力、自攻力（如適用））、電化學(xué)性能（開(kāi)路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

對(duì)于高強(qiáng)韌性純鈦髓內(nèi)針，需參考YY 0341.1《無(wú)源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0019.2《外科植入物 髓內(nèi)釘系統(tǒng) 第2部分：髓內(nèi)針》的相關(guān)要求編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括硬度、力學(xué)性能（彎曲性能、扭轉(zhuǎn)性能）、電化學(xué)性能（開(kāi)路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)需針對(duì)終產(chǎn)品制定（終產(chǎn)品上不能進(jìn)行測(cè)試的，可提供同種工藝下的樣塊進(jìn)行檢測(cè)），且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，需注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法;自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

如產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格繁多，結(jié)構(gòu)圖示復(fù)雜，則建議醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示及型號(hào)規(guī)格列表。

3.同一注冊(cè)單元內(nèi)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢測(cè)的產(chǎn)品需能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上需選擇結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、性能指標(biāo)覆蓋最多的型號(hào)作為典型型號(hào)進(jìn)行檢驗(yàn)。若性能指標(biāo)不能互相覆蓋，則同時(shí)選擇不同型號(hào)進(jìn)行檢測(cè)。

4.研究資料

4.1物理和機(jī)械性能研究

結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的臨床使用以及預(yù)期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品機(jī)械性能研究，提供最差情況的確定依據(jù)和測(cè)試結(jié)果的可接受依據(jù)，機(jī)械性能指標(biāo)的可接受性建議與TC4或TC4ELI產(chǎn)品的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，對(duì)于有針對(duì)性的國(guó)內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W術(shù)團(tuán)體官方共識(shí)中的指標(biāo)也可以接受。若有相對(duì)應(yīng)的常規(guī)產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)需參照?qǐng)?zhí)行。

4.1.1高強(qiáng)韌性純鈦接骨螺釘：對(duì)于單獨(dú)使用的螺釘，建議至少研究扭轉(zhuǎn)性能（最大扭矩和斷裂扭轉(zhuǎn)角）、旋動(dòng)扭矩（旋入扭矩和旋出扭矩）、軸向拔出力、自攻性能（如適用）;對(duì)于與純鈦接骨板配合使用的螺釘，除上述性能外，還需按照《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行釘板系統(tǒng)的相關(guān)性能的研究;此外，對(duì)于由高強(qiáng)韌性純鈦與其它材料（不包括普通純鈦）制成的金屬接骨板與金屬接骨螺釘?shù)慕M合使用形式還需提供其微動(dòng)、電偶腐蝕的研究資料。

4.1.2高強(qiáng)韌性純鈦骨針：對(duì)于完全植入型骨針，建議至少研究拉伸性能，螺紋骨針建議針對(duì)螺紋部分研究其扭轉(zhuǎn)性能、旋動(dòng)扭矩、軸向拔出力及自攻性能（如適用）等;對(duì)于與外固定支架配合使用的骨針建議參考《骨科外固定支架注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》或ASTM F1541提供產(chǎn)品的力學(xué)性能研究資料。

4.1.3高強(qiáng)韌性純鈦髓內(nèi)針：建議至少研究產(chǎn)品的拉伸性能（如抗拉強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率等）、動(dòng)靜態(tài)彎曲性能、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)性能等。

4.2化學(xué)/材料表征研究

4.2.1提供材料化學(xué)成分要求和符合性證據(jù)，規(guī)定材料中各元素的含量、可接受的允差范圍并提供可確定依據(jù)。對(duì)于高強(qiáng)韌性純鈦，需明確其化學(xué)成分，需符合GB/T 3620.1《鈦及鈦合金牌號(hào)和化學(xué)成分》和GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》中對(duì)TA1GELI、TA1G、TA2G、TA3G、TA4G牌號(hào)的相應(yīng)規(guī)定，或符合ISO 5832-2中對(duì)Grade1 ELI、Grade1、Grade2、Grade3、Grade4A、Grade4B牌號(hào)的成分規(guī)定。

4.2.2提供材料顯微組織研究資料，需測(cè)試晶粒尺寸、分布及形態(tài)，確定非金屬夾雜物的級(jí)別，研究熱處理、塑性加工后的織構(gòu)、孿晶等組織特征，評(píng)估組織穩(wěn)定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，提供微觀組織調(diào)控及優(yōu)選相關(guān)資料。

晶粒度測(cè)定方法參考GB/T 6394《金屬平均晶粒度測(cè)定方法》和GB/T 24177《雙重晶粒度表征與測(cè)定方法》，顯微平均晶粒度需不粗于GB/T 6394中的10級(jí)。對(duì)于細(xì)晶或超細(xì)晶組織，如金相方法無(wú)法評(píng)判晶粒等級(jí)，可采用掃描電鏡的背散射模式（SEM-EBSD）獲得顯微組織圖像（放大1000倍），并參考GB/T 6394和GB/T 24177標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)規(guī)定評(píng)定晶粒度。

4.2.3提供材料制備過(guò)程中缺陷控制及檢驗(yàn)研究資料，表面缺陷可采用目視檢查或顯微鏡檢查，材料內(nèi)部缺陷可采用超聲或射線等手段進(jìn)行無(wú)損檢測(cè)。

4.2.4提供材料力學(xué)性能研究資料，研究材料的拉伸（彈性模量、屈服強(qiáng)度、抗拉強(qiáng)度、斷裂延伸率、斷面收縮率）、壓縮（彈性模量、屈服強(qiáng)度、抗壓強(qiáng)度、壓縮變形量）、彎曲（抗彎強(qiáng)度、撓度）、各向異性、疲勞強(qiáng)度和硬度等特性，提供性能指標(biāo)接受限值及其確定依據(jù)，并提供材料性能穩(wěn)定性研究資料。

材料力學(xué)性能：高于GB/T 13810和ISO 5832-2中純鈦的標(biāo)準(zhǔn)，主要參照GB/T 13810中TC4加工材力學(xué)性能的標(biāo)準(zhǔn)，具體室溫力學(xué)性能須達(dá)到表1的性能指標(biāo)要求：

表1 高強(qiáng)韌性純鈦參考力學(xué)性能

硬度測(cè)試方法可參照GB/T 4340.1《金屬材料維氏硬度試驗(yàn) 第1部分：試驗(yàn)方法》中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

拉伸力學(xué)性能測(cè)試方法可參照GB/T 228.1《金屬材料拉伸試驗(yàn) 第1部分：室溫試驗(yàn)方法》和GB/T 13810中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

疲勞強(qiáng)度測(cè)試可參照GB/T 3075《金屬材料疲勞實(shí)驗(yàn) 軸向力控制方法》中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

斷裂韌性KIC可參照GB/T 4161《金屬材料 平面應(yīng)變斷裂韌度KIC試驗(yàn)方法》和ASTM E1820中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

4.2.5材料磨損性能：

磨損試驗(yàn)可參照GB/T 12444《金屬材料 磨損試驗(yàn)方法 試環(huán)-試塊滑動(dòng)磨損試驗(yàn)》規(guī)定方法進(jìn)行。綜合評(píng)價(jià)高強(qiáng)韌性純鈦材料的磨損性能與鈦合金材料相當(dāng)。

4.2.6耐腐蝕性能研究資料：

研究材料在生理鹽水、Hank’s溶液或DMEM等模擬體液中的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕性能（腐蝕疲勞強(qiáng)度）、鈍化膜（組分和化學(xué)態(tài)、電化學(xué)阻抗譜）、電化學(xué)腐蝕性能（開(kāi)路電位、腐蝕電位和腐蝕電流密度、擊穿電位），提供材料的耐腐蝕性能及其確定依據(jù)等相關(guān)材料。

腐蝕試驗(yàn)可參照YY/T 1552《外科植入物 評(píng)價(jià)金屬植入材料和醫(yī)療器械長(zhǎng)期腐蝕行為的開(kāi)路電位測(cè)量方法》。綜合評(píng)價(jià)高強(qiáng)韌性純鈦材料的耐腐蝕性能與常規(guī)純鈦和鈦合金材料相當(dāng)。

4.2.7材料耐受后續(xù)加工過(guò)程的評(píng)估，如后續(xù)矯形、熱處理等對(duì)材料及產(chǎn)品性能的影響。

4.3生物學(xué)特性研究

根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)或《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)）選擇生物學(xué)評(píng)價(jià)路徑并實(shí)施生物學(xué)評(píng)價(jià)，生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)至少包括細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、熱原等。生物學(xué)評(píng)價(jià)資料需包括：生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法，產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)，實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證，對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果，如需開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)，建議參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》進(jìn)行。

4.4滅菌研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL）。產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。

4.4.1最終使用者滅菌

對(duì)于非滅菌包裝交付產(chǎn)品，需明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產(chǎn)品推薦滅菌工藝驗(yàn)證報(bào)告。

4.4.2生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對(duì)于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需提供滅菌工藝驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告（其中具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)）。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告（具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)）。

4.5動(dòng)物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。一般對(duì)于工作機(jī)理明確、設(shè)計(jì)及尺寸未發(fā)生改變，生產(chǎn)工藝成熟，且不改變常規(guī)用途的產(chǎn)品不需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究。

對(duì)于設(shè)計(jì)及尺寸發(fā)生改變的情形，如有充分的證據(jù)證明申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如力學(xué)性能、理化性能、腐蝕性能、臺(tái)架試驗(yàn)等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，可不考慮開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)，否則，為觀察該類產(chǎn)品的體內(nèi)力學(xué)性能變化、耐腐蝕性能和骨結(jié)合效果等，建議參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》，推薦使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)。

4.6穩(wěn)定性研究

4.6.1貨架有效期

注冊(cè)申請(qǐng)人需參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證資料。醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通?？砂铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)等，需根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特性選擇驗(yàn)證方式。無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測(cè)試項(xiàng)目、測(cè)試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。鑒于本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品為金屬惰性材料制成，在已充分評(píng)價(jià)其制造材料物理和機(jī)械性能隨時(shí)間變化具有穩(wěn)定性的前提下，測(cè)試項(xiàng)目?jī)H需評(píng)估產(chǎn)品包裝隨時(shí)間老化的相關(guān)性能，進(jìn)行包裝系統(tǒng)性能驗(yàn)證，包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測(cè)項(xiàng)目，其中，包裝完整性檢測(cè)項(xiàng)目一般包括染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測(cè)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等;包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目一般包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)等。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗(yàn)證資料。

4.6.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

注冊(cè)申請(qǐng)人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

4.7磁共振兼容性研究

產(chǎn)品植入后，當(dāng)在MR環(huán)境中對(duì)體內(nèi)軟組織及臟器進(jìn)行檢查時(shí)，產(chǎn)品材料（存在磁性）及結(jié)構(gòu)形式（如尖端、尺寸）可能受MR環(huán)境影響，產(chǎn)生不利結(jié)果（如對(duì)植入物周邊組織產(chǎn)生損傷或?qū)υ\斷結(jié)果產(chǎn)生影響），因此，建議開(kāi)展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，可參照YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)試，并提供完整測(cè)試報(bào)告。需根據(jù)研究報(bào)告，列出MR試驗(yàn)設(shè)備、磁場(chǎng)強(qiáng)度、特定吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評(píng)估結(jié)果，將相關(guān)信息在說(shuō)明書(shū)中予以明示。

如注冊(cè)申請(qǐng)人未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)評(píng)價(jià)，需重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測(cè)試評(píng)估。需在說(shuō)明書(shū)的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)，由臨床醫(yī)生與醫(yī)療機(jī)構(gòu)綜合判斷臨床使用風(fēng)險(xiǎn)的可控性。

4.8鈦及鈦合金陽(yáng)極氧化膜的相關(guān)性能研究

對(duì)于高強(qiáng)韌性純鈦產(chǎn)品表面經(jīng)陽(yáng)極氧化處理的產(chǎn)品，需對(duì)陽(yáng)極氧化膜的相關(guān)性能進(jìn)行研究（可參照YY/T 1615《外科植入物 鈦及鈦合金陽(yáng)極氧化膜通用要求》），例如經(jīng)黑灰色陽(yáng)極氧化處理的產(chǎn)品對(duì)其黑灰色氧化膜相關(guān)性能包括膜厚、開(kāi)路電位、抗劃痕性、硬度、表面元素定性分析、細(xì)胞毒性等進(jìn)行研究，并結(jié)合氧化電解液成分提供表面殘留元素的確定依據(jù)。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。

對(duì)于列入《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱“目錄”）的常規(guī)純鈦產(chǎn)品，當(dāng)采用高韌性純鈦替代原產(chǎn)品所用的常規(guī)純鈦材料，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和尺寸均不發(fā)生變化，性能指標(biāo)優(yōu)于原產(chǎn)品，滿足臨床操作及使用需求（如術(shù)中塑形），可通過(guò)非臨床評(píng)價(jià)能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效，屬于《目錄》內(nèi)產(chǎn)品，仍可按照目錄中的路徑進(jìn)行申報(bào)。

對(duì)于未列入《目錄》，高韌性純鈦申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品僅材料不同的情形，如申報(bào)產(chǎn)品各項(xiàng)性能指標(biāo)（含動(dòng)靜態(tài)測(cè)試等）非劣于同結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)同尺寸常規(guī)純鈦或鈦合金產(chǎn)品的各項(xiàng)性能，可選擇通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，需首先將申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比，詳述二者的等同性和差異性，對(duì)差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，證明二者之間的等同性。

對(duì)于采用高韌性純鈦替代常規(guī)純鈦或鈦合金制造的產(chǎn)品，且產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)或尺寸發(fā)生變化（如尺寸減小等可能降低產(chǎn)品性能的或出現(xiàn)新的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等情形），或適用范圍發(fā)生變化的情形，如通過(guò)非臨床試驗(yàn)無(wú)法論證差異性可接受的，需按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。

境外注冊(cè)申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)臨床試驗(yàn)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還需符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中適用范圍、適應(yīng)證、禁忌證、警告、注意事項(xiàng)等信息需與臨床評(píng)價(jià)資料中確認(rèn)的相關(guān)內(nèi)容一致。若通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，上述信息需綜合考慮臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和不良反應(yīng)等因素后制定。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中產(chǎn)品組成、結(jié)構(gòu)、性能、使用期限等信息需與研究資料一致。產(chǎn)品有效期、滅菌包裝產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌包裝產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息需與非臨床研究資料所述一致。說(shuō)明書(shū)的警示中注明磁共振兼容性相關(guān)內(nèi)容，明確相關(guān)的試驗(yàn)結(jié)果或提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。

高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物與其他金屬植入物配合使用可能會(huì)產(chǎn)生電偶腐蝕，因此說(shuō)明書(shū)中需在說(shuō)明書(shū)予以明確是否能與其他金屬植入物配合使用并提交支持性資料。

（六）質(zhì)量管理體系文件

詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。明確高強(qiáng)韌性純鈦材料制造的工藝原理和過(guò)程，以及各關(guān)鍵工藝的控制點(diǎn)，提供各批次間的性能穩(wěn)定性驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以及同批次間的性能均勻性驗(yàn)證數(shù)據(jù)（一般應(yīng)取加工材的頭、尾和中間部位）。同批次間的主要力學(xué)性能指標(biāo)差異不大于5%。提供產(chǎn)品顯微組織的熱穩(wěn)定性驗(yàn)證數(shù)據(jù), 說(shuō)明穩(wěn)定性控制標(biāo)準(zhǔn)。提供顯微組織圖像，如金相方法無(wú)法觀察晶粒，可采用掃描電鏡的背散射模式（SEM-EBSD）獲得顯微組織圖像，說(shuō)明顯微組織特征及熱穩(wěn)定性。提供產(chǎn)品機(jī)加工切削液、清洗驗(yàn)證等資料，注明關(guān)鍵工藝和特殊過(guò)程，說(shuō)明過(guò)程控制點(diǎn)及控制標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)某一生產(chǎn)過(guò)程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測(cè)量加以驗(yàn)證時(shí)，需對(duì)這樣的過(guò)程實(shí)施確認(rèn)并提供相應(yīng)的過(guò)程確認(rèn)報(bào)告。明確生產(chǎn)過(guò)程中使用的各種加工助劑，提供其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，詳述對(duì)加工助劑殘留的控制方法和結(jié)果。

三、參考文獻(xiàn)

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[8]《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）[Z].

[9]《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2007年第345號(hào)）[Z].

[10]《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）[Z].

[11]《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號(hào)）[Z].

[12]《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號(hào)）[Z].

[13]《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第71號(hào)）[Z].

[14]GB/T 16886.1-2011,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第 1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》[S].

[15]GB/T 16886.3-2019,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)》[S].

[16]GB/T 16886.5-2017,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)》[S].

[17]GB/T 16886.6-2015,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)》[S].

[18]GB/T 16886.10-2017,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)》[S].

[19]GB/T 16886.11-2011,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11部分：全身毒性試驗(yàn)》[S].

[20]GB/T 16886.19-2011,《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第19部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征》[S].

[21]YY/T 0316-2016,《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》[S].

[22]YY/T 0640-2016,《無(wú)源外科植入物通用要求》[S].

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[43]GB/T 4161-2007，《金屬材料 平面應(yīng)變斷裂韌度KIC試驗(yàn)方法》[S].

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