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酶聯(lián)免疫法檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(食藥監(jiān)辦械函[2013]3號)

發(fā)布日期:2023-10-10 閱讀量:

附件:酶聯(lián)免疫法檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(食藥監(jiān)辦械函[2013]3號).doc

酶聯(lián)免疫法檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
(食藥監(jiān)辦械函[2013]3號)

一、前言

本指導(dǎo)原則主要針對酶聯(lián)免疫類檢測試劑的主要原材料、生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系、產(chǎn)品質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)提出指導(dǎo)性技術(shù)要求。

本指導(dǎo)原則系對酶聯(lián)免疫法檢測試劑的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用,若不適用,需詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

酶聯(lián)免疫法檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(食藥監(jiān)辦械函[2013]3號)(圖1)

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準體系以及當(dāng)前認知水平下制訂的,隨著法規(guī)和標(biāo)準的不斷完善、科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,其相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于有關(guān)病原微生物檢測的第三類體外診斷試劑的注冊技術(shù)審查。其他酶聯(lián)免疫法檢測試劑(如作為二類管理的體外診斷試劑)可參考本指導(dǎo)原則執(zhí)行。

三、基本要求

(一)基本原則

1.研制、生產(chǎn)用的各種原料、輔料等應(yīng)制定其相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準,并應(yīng)符合有關(guān)法規(guī)的要求。

2.試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員、儀器設(shè)備以及適宜的生產(chǎn)環(huán)境,獲得《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》;同時,應(yīng)按照《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則(試行)》的要求建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系,形成文件和記錄,加以實施并保持有效運行;還應(yīng)通過《體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核評定標(biāo)準(試行)》的考核。企業(yè)應(yīng)對試劑的使用范圍做出明確規(guī)定,并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準。

3.診斷試劑的研制應(yīng)當(dāng)按照科學(xué)、規(guī)范的原則,各反應(yīng)條件的選擇和確定應(yīng)符合基本的科學(xué)原理。

4.試劑在研制、生產(chǎn)過程中所用的各種材料及工藝,應(yīng)充分考慮可能涉及的安全性方面的事宜。

5.生產(chǎn)和質(zhì)量控制的總體目標(biāo):保證試劑使用安全、質(zhì)量穩(wěn)定、工藝可控、檢測有效。

(二)原材料質(zhì)量控制

1.主要生物原料

與產(chǎn)品質(zhì)量最密切相關(guān)的生物原料主要包括各種天然抗原、重組抗原、單克隆抗體、多克隆抗體以及多肽類、激素類等生物原科。這類原料可用于包被酶標(biāo)反應(yīng)板、標(biāo)記相關(guān)酶(如辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶等)、中和反應(yīng)用抗原或抗體、制備校準品(標(biāo)準品)等。使用前應(yīng)按照工藝要求對這類生物原料進行質(zhì)量檢驗,以保證其達到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準。主要生物原料若為企業(yè)自己生產(chǎn),其工藝必須相對穩(wěn)定;若購買,其供應(yīng)商要求相對固定,不能隨意變更供應(yīng)商,如果主要原料(包括工藝)或其供應(yīng)商有變更,應(yīng)依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)的要求進行變更申請。

主要生物原料的常規(guī)檢驗項目一般包括:

(1)外觀

肉眼觀察,大部分生物原料為澄清均一的液體,不含異物、渾濁或搖不散的沉淀或顆粒;或者為白色粉末,不含其他顏色的雜質(zhì);特殊生物原料應(yīng)具備相應(yīng)外觀標(biāo)準。

(2)純度和分子量

主要經(jīng)SDS-PAGE 電泳后,利用電泳掃描儀進行分析,也可用其他適宜的方法,如高效液相法等。根據(jù)所檢測生物原料的分子量選擇適宜聚丙烯酰胺凝膠濃度進行電泳,一般每個電泳道加樣量為5μg,電泳后的凝膠可用考馬斯亮藍染色或銀染法染色。染色后的凝膠用電泳掃描儀分析原料的純度和分子量,純度應(yīng)達到相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準,分子量大小應(yīng)在正確的條帶位置。

(3)蛋白濃度

蛋白濃度可通過Lowry法、280nm 光吸收法、雙縮脲法或其他適宜的方法進行檢測。

(4)效價

效價的測定一般根據(jù)蛋白含量測定結(jié)果,通過倍比稀釋法進行。效價應(yīng)達到規(guī)定的要求。

(5)功能性實驗

功能性實驗是指生物原料用于試劑盒實際生產(chǎn)中的情況,一般考查使用該原料的試劑盒的靈敏度、特異性和穩(wěn)定性等,并比較其與上批次原料的相關(guān)性。

2.生物輔料

生物輔料一般指在生產(chǎn)過程中作為蛋白保護劑用途的一類生物原料,主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白和酪蛋白等。這些生物原料的質(zhì)量標(biāo)準應(yīng)符合2000年版的《中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準》規(guī)定的標(biāo)準要求,并且要適合于本企業(yè)的生產(chǎn)。建議作以下檢驗:

(1)牛血清或羊血清

外觀:為淺黃色澄清稍粘稠的液體,無溶血或異物。

無菌試驗:將血清直接37℃放置7天,明亮處觀察,不得出現(xiàn)混濁或沉淀。

總蛋白含量:用雙縮脲法測定,蛋白含量≥32mg/ml。

球蛋白含量:取待測血清1ml,采用飽和硫酸銨法進行沉淀,沉淀溶于0.85%氯化鈉溶液,至1ml,用Lowry方法測定,蛋白含量應(yīng)≤2mg/ml。

(2)牛血清白蛋白:

外觀:應(yīng)為淺黃色、黃色或乳白色的凍干粉末,無吸潮,無結(jié)塊,無肉眼可見的其它雜質(zhì)顆粒。

溶解性:將牛血清白蛋白配成10%溶液,在18~26℃時,溶解時間應(yīng)≤15分鐘,pH值應(yīng)為6.5~7.1。

總蛋白含量:用雙縮脲法,其標(biāo)準為≥95%。

總蛋白中的牛血清白蛋白(BSA)含量:采用硝酸纖維素膜電泳法,其標(biāo)準為≥95%。

BSA的凈含量:總蛋白含量乘總蛋白中的BSA含量,其標(biāo)準為≥90%。

(3)酪蛋白:

應(yīng)符合生產(chǎn)所需的質(zhì)量標(biāo)準。

(4)標(biāo)記用酶

應(yīng)在產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準中明示所使用的標(biāo)記用酶的名稱(如辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶等),同時應(yīng)根據(jù)不同生產(chǎn)廠家的檢驗方法和質(zhì)量標(biāo)準進行檢驗,酶的純度RZ值(OD403nm/OD280nm)應(yīng)大于3.0。

對于小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等,還應(yīng)進行功能性實驗,即以其為原料配制一定濃度的稀釋液作為樣品,進行酶聯(lián)免疫測定,均不能出現(xiàn)非特異性反應(yīng)。

生物輔料的供應(yīng)商同樣要求相對固定,不得隨意變更供應(yīng)商。

3.化學(xué)原材料

化學(xué)原材料的質(zhì)量標(biāo)準,包括外觀、一般鹽類檢測、溶液pH值、溶解情況、干燥失重、熾灼殘渣等,均應(yīng)符合《中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(2000年版)》分析純級別的要求,并且要適合于本企業(yè)的生產(chǎn)。

主要化學(xué)原材料的供應(yīng)商要求相對固定,不得隨意發(fā)生變更?;瘜W(xué)原材料在購入時,原材料的生產(chǎn)商必須提供該批次化學(xué)原材料的質(zhì)量保證材料和質(zhì)量檢驗報告。

4.其他物料

酶標(biāo)板

①外觀

明亮處用肉眼觀察板條的外觀質(zhì)量,如有欠注、飛邊、骯臟、表面光潔度差,底部有波紋及劃傷等應(yīng)剔除。

②吸附能力和精密性

采用合適的方法進行檢驗。

一般用一定濃度的正常人免疫球蛋白G(IgG)包被板條,再用一定濃度的抗人IgG酶結(jié)合物吸附,通過顯色反應(yīng),使用酶標(biāo)儀讀數(shù),計算CV值。CV值結(jié)果應(yīng)符合相關(guān)產(chǎn)品的功能性質(zhì)量標(biāo)準,一般批內(nèi)CV≤5%,批間CV≤10%。

(2)液體試劑裝量瓶

包括陰陽性對照、樣品稀釋液、洗滌液、酶結(jié)合物或酶稀釋液、底物或底物緩沖液等液體組分,均應(yīng)有相應(yīng)的裝量瓶,并建立相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準,如不同的液體試劑所用的裝量瓶規(guī)格、裝量瓶的顏色、瓶蓋的顏色等。

(3)其他材料

包括試劑瓶標(biāo)簽、粘膠紙、鋁箔袋、襯墊、可密封塑料袋、說明書、干燥劑和包裝外盒等,應(yīng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》和《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》建立相應(yīng)質(zhì)量控制標(biāo)準。

5.企業(yè)質(zhì)控品

企業(yè)質(zhì)控品一般包括陰/陽性參考品的符合率、靈敏度(最低檢出量)、精密性、鉤狀效應(yīng)(hook效應(yīng))等質(zhì)控樣品,對于定量檢測試劑,還包括線性質(zhì)控品樣品。如該產(chǎn)品具有國家標(biāo)準品或參考品,應(yīng)使用國家標(biāo)準品(參考品)進行標(biāo)化;若該診斷試劑沒有國家標(biāo)準品(參考品),則企業(yè)參考品的制備應(yīng)有規(guī)范的質(zhì)量控制程序,以保證產(chǎn)品的安全性、有效性及質(zhì)量可控,其質(zhì)量應(yīng)不低于國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準的同類產(chǎn)品的質(zhì)量。

企業(yè)質(zhì)控品的基質(zhì)應(yīng)與診斷試劑的待測樣品的基質(zhì)基本一致,如待測樣品為血清/血漿,質(zhì)控品基質(zhì)也應(yīng)為血清/血漿。

(三)試劑盒各組分的生產(chǎn)

酶聯(lián)免疫法檢測試劑主要組分的生產(chǎn)包括酶標(biāo)記物的制備及滴配過程(酶工作液濃度確定)、各種工作溶液的配制、包被酶標(biāo)反應(yīng)板、分裝及包裝等步驟;并通過產(chǎn)品的半成品檢驗和成品檢驗兩個質(zhì)控過程來保證其質(zhì)量符合規(guī)定。

1.各種工作液的配制

酶聯(lián)免疫診斷試劑研制生產(chǎn)過程中所用的工作液一般包括:包被液、封閉液、陰性陽性對照、樣品稀釋液、洗滌液、酶結(jié)合物或酶稀釋液、底物或底物緩沖液、終止液等,對定量檢測試劑,還包括標(biāo)準品(或校準品)溶液。若陰性、陽性對照或其他液體組分涉及生物安全性問題,制備時應(yīng)在相應(yīng)的生物安全實驗室完成。

各種工作液在配制過程中應(yīng)嚴格按質(zhì)量標(biāo)準中的配方進行配制,充分混勻確保液體中的各種成分均勻,同時進行相應(yīng)的質(zhì)量檢驗并達到質(zhì)量標(biāo)準后,方可使用或分裝。對于定量檢測試劑,其標(biāo)準品(或校準品)溶液應(yīng)具有量值溯源性。

應(yīng)對配制過程及配制的液體進行的質(zhì)量控制,主要包括酶結(jié)合物的功能性實驗及穩(wěn)定性;各種溶液的外觀、pH值等;酶作用底物應(yīng)測定在無相應(yīng)酶的情況下自身顯色的情況,并制定合理的限定指標(biāo);終止液應(yīng)對其終止酶促反應(yīng)的能力進行測定。

2.包被酶標(biāo)反應(yīng)板

包被前應(yīng)對酶標(biāo)反應(yīng)板進行質(zhì)量檢驗,如尺寸、外觀、包裝、吸附性能、精密性等,并記錄酶標(biāo)反應(yīng)板的批號、數(shù)量、標(biāo)識。酶標(biāo)反應(yīng)板經(jīng)檢驗合格后方能用于包被。不同批號的板條不能混用。

選擇經(jīng)檢驗合格的包被原料(如抗原、抗體等),經(jīng)一定的方法確定最佳包被濃度和酶結(jié)合物工作濃度,按照診斷試劑的生產(chǎn)規(guī)程,配制包被緩沖液、封閉液,經(jīng)檢驗合格后,包被酶標(biāo)反應(yīng)板,經(jīng)干燥后,已包被的酶標(biāo)反應(yīng)板用鋁箔紙封閉(內(nèi)置干燥劑),保存于2~8℃。

應(yīng)對包被過程進行相應(yīng)的質(zhì)量控制,如包被用原料(抗原或者抗體等生物活性原料)的質(zhì)量檢驗、包被液和封閉液的質(zhì)控(如配方、外觀、pH值)、包被過程的監(jiān)控(包括包被和封閉的體積、溫度、時間等)、包被均一性檢驗、干燥過程的監(jiān)控等。

3.分裝和包裝

樣品稀釋液、洗滌液、酶結(jié)合物或酶稀釋液、底物或底物緩沖液等溶液應(yīng)嚴格按照質(zhì)量標(biāo)準中的量進行過濾后再分裝,分裝量的誤差應(yīng)小于5%。

分裝及包裝均應(yīng)按照相應(yīng)的標(biāo)準操作規(guī)程要求進行。包裝前,應(yīng)嚴格檢查試劑盒的品名、批號等,核對各試劑盒各組分的數(shù)量,并在關(guān)盒前進行復(fù)核。

(四)質(zhì)量控制

1.半成品質(zhì)量控制

(1)半成品抽樣

檢驗人員按試劑的批號,根據(jù)抽樣申請單抽取規(guī)定數(shù)量的半成品各組分,作號標(biāo)記、待檢。

(2)半成品檢驗

根據(jù)試劑盒的企業(yè)標(biāo)準或者制檢規(guī)程進行半成品的檢驗。

半成品檢驗,一般使用國家標(biāo)準品(參考品)或經(jīng)國家標(biāo)準品(參考品)標(biāo)化后的企業(yè)參考品。若某類試劑沒有國家標(biāo)準品(參考品),則使用企業(yè)參考品,企業(yè)參考品的制備應(yīng)有規(guī)范的質(zhì)量控制程序,以保證產(chǎn)品的安全性、有效性及質(zhì)量可控,其質(zhì)量應(yīng)不低于國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準的同類產(chǎn)品的質(zhì)量。

檢驗指標(biāo)一般包括陰/陽性參考品的符合率、靈敏度(最低檢出量)、精密性等,均應(yīng)達到相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準要求。對于精密性,一般情況下CV不得高于15%(采用競爭抑制法的診斷試劑CV不得高于20%)。對定量檢測試劑,同時應(yīng)分析其線性相關(guān)系數(shù)和定量質(zhì)控品檢測結(jié)果的準確性。

企業(yè)應(yīng)該對每一批試劑的半成品進行穩(wěn)定性研究。試劑盒各組分應(yīng)留樣,2~8℃定期作穩(wěn)定性考核,同時作37℃熱穩(wěn)定性試驗,試驗結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準。

2.成品質(zhì)量控制

產(chǎn)品包裝完成后,質(zhì)檢人員根據(jù)試劑的批號、實際包裝量、抽樣申請單的要求進行抽樣,同時填寫抽樣數(shù)量和抽樣日期,并且由抽樣人簽名。抽樣數(shù)量應(yīng)包括檢驗用數(shù)量和留樣數(shù)量。質(zhì)檢人員同時應(yīng)檢查相關(guān)原始記錄。

每一批酶聯(lián)免疫類檢測試劑的試生產(chǎn)量應(yīng)滿足工藝研究、分析性能驗證、穩(wěn)定性研究、臨床試驗、自測及注冊檢驗等各階段所需樣品量的要求。

(1)成品檢驗

成品檢驗時,一般使用國家標(biāo)準品(參考品)或經(jīng)國家標(biāo)準品(參考品)標(biāo)化后的企業(yè)參考品,并達到相應(yīng)質(zhì)量要求。若該診斷試劑沒有國家標(biāo)準品(參考品),則使用企業(yè)參考品,企業(yè)參考品的制備應(yīng)有規(guī)范的質(zhì)量控制程序,以保證產(chǎn)品的安全性、有效性及質(zhì)量可控,其質(zhì)量應(yīng)不低于國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準的同類產(chǎn)品的質(zhì)量。

(2)穩(wěn)定性試驗

在批放行前,每一批試劑應(yīng)完成37℃熱穩(wěn)定性試驗,試驗結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準。

四、名詞解釋

酶聯(lián)免疫法:是指在酶標(biāo)板上包被特定的抗原(和/或抗體)后,利用直接或間接的方法與待測樣品中的相關(guān)抗體(和/或抗原)反應(yīng),形成的抗原抗體復(fù)合物再與相應(yīng)的酶標(biāo)記的抗體和/或抗原進一步反應(yīng),經(jīng)過酶催化底物發(fā)生顯色反應(yīng),由形成的顏色的強弱來判斷樣本中相應(yīng)的抗體和/或抗原的存在。

五、參考文獻:

1.《中國生物制品規(guī)程》(2000年版),化學(xué)工業(yè)出版社

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