附件：血液濃縮器注冊技術(shù)審查指導原則（2018年第3號）.doc

血液濃縮器注冊技術(shù)審查指導原則

本指導原則旨在給出血液濃縮器產(chǎn)品注冊具有指導意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門對血液濃縮器上市前的安全性和有效性進行準確、高效的評價，另一方面有利于指導企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。

本指導原則系對血液濃縮器的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學依據(jù)。

本指導原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則所涉及的是體外循環(huán)過程中使用的濾過型中空纖維制成的血液濃縮器，這種中空纖維膜上充滿微孔，通常由合成高分子材料制成。血液通過中空纖維時，在兩側(cè)壓力梯度作用下產(chǎn)生濾過作用，使血液中水分、電解質(zhì)和可以通過微孔的中、小分子溶質(zhì)經(jīng)微孔輸送至中空纖維外，從而提高血細胞及中大分子溶質(zhì)在血液中的濃度，達到血液濃縮的效果。本指導原則適用于體外循環(huán)過程中使用的中空纖維制成的血液濃縮器，通過濾過性能發(fā)揮血液濃縮作用，以無菌、無熱原狀態(tài)提供，僅一次性使用。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號)及有關(guān)規(guī)定。按照第三類醫(yī)療器械管理。

2.產(chǎn)品描述

描述血液濃縮器工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容；必要時提供圖示說明。

3.型號規(guī)格

應(yīng)當明確各型號規(guī)格的區(qū)別，對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面內(nèi)容應(yīng)加以具體描述。

4.包裝說明

提供有關(guān)血液濃縮器包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當仔細說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息與資料。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍。

（2）預期使用環(huán)境。

（3）適用人群：注明不同型號產(chǎn)品推薦的適用患者體重范圍。

（4）禁忌癥（如適用）。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）

申請人應(yīng)詳細說明同類或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點和不同點，比較的項目宜包括產(chǎn)品設(shè)計、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標、有效期等內(nèi)容，建議以列表方式列出。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

7.原材料控制

血液濃縮器原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學評估的物質(zhì)，常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。

提交血液濃縮器所有組件使用的全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標準等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、粘結(jié)劑及其他成分、使用量等。建議提供原材料生物學性能符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》與循環(huán)血液接觸要求的評價報告。對于首次用于血液濃縮器的新材料，應(yīng)提供其適用人體預期使用部位的相關(guān)研究資料。

原材料（含外購組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，應(yīng)提供詳細的配方研制報告，以及符合的相應(yīng)標準。原材料常見標準如YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0806《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等。如果生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購材料，則應(yīng)要求供方提交原材料標準和檢測文件，如符合上述原材料標準的檢測報告。同時提供生產(chǎn)企業(yè)原材料驗收標準和報告。

（二）研究資料

從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等內(nèi)容。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

（1）設(shè)計特征

應(yīng)列明血液濃縮器各部件的名稱，結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標的制定與驗證的詳細描述。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對性設(shè)計和驗證的內(nèi)容。

血液濃縮器在各年齡段人群均需使用，因此它的設(shè)計驗證建議包括對不同體重適用人群生理特點的分析與驗證，以及針對性設(shè)計輸出的內(nèi)容。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括助劑、粘合劑、催化劑等）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準確的化學名稱、分子量及其分布、選用材料商品名/材料代號、使用時材料組成比例。有機高分子材料應(yīng)列出其分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號。無機材料列明結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等信息。

（2）物理特性

①血液濃縮器各部件外觀、尺寸、機械性能、血液和濾過液接口、各部件連接牢固性等指標。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能等，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

②使用特性

篩選系數(shù)、超濾率、血室容量、血室壓力降，以及流量范圍、跨膜壓差等指標。建議觀察血細胞破壞的情況。

③涂層特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補充涂層相應(yīng)要求，建議參考YY/T 1492《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)表面涂層產(chǎn)品通用要求》提供涂層成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性和安全性評價等要求和支持性文件。

（3）化學性能要求

金屬離子、化學物殘留（如適用）、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘渣等，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品需對環(huán)氧乙烷及二氯乙醇殘留量進行監(jiān)控；

（4）物質(zhì)溶出檢測

血液濃縮器產(chǎn)品可能會包含各種助劑、溶劑、特殊原材料的化學添加物、粘合劑等物質(zhì)。這些物質(zhì)具有一定潛在毒性或限量使用。為保證產(chǎn)品使用安全性，建議選擇相應(yīng)物質(zhì)用量最大的型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等），模擬臨床最嚴格使用條件（如參考YY 0053《血液透析及相關(guān)治療 血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》化學性能檢驗液制備規(guī)定方法，200ml/min流速和產(chǎn)品宣稱臨床使用最大血液流速下，37℃循環(huán)6小時），檢測上述物質(zhì)溶出總量。提供人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限值和來源文件，并對不同體重適用人群的生理特點分別進行安全性評價。

2.生物相容性評價研究

應(yīng)對血液濃縮器與人體直接或間接接觸材料的生物相容性進行評價?？蓞⒖糋B/T 16886.1要求提供生物學評價報告。

3.生物安全性研究

如血液濃縮器含有動物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層。應(yīng)當提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料等文件。包括說明組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源并描述生產(chǎn)過程中對病毒、其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證的簡要總結(jié)。

如血液濃縮器包含藥物成分物質(zhì)，應(yīng)提供藥物在生產(chǎn)國或我國藥品注冊證明文件，明確藥物來源和質(zhì)量要求，以保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。提供藥物藥理學、藥學、毒理學、臨床不良反應(yīng)、與高分子材料結(jié)合后對材料和藥物雙向影響等藥械組合產(chǎn)品的研究資料，以證明產(chǎn)品安全性。

4.滅菌工藝研究

明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認報告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。

5.有效期和包裝研究

有效期驗證項目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性。可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究。實時老化的研究，應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進行。加速老化研究的具體要求可參考ASTM F1980 《醫(yī)療裝置用無菌阻隔系統(tǒng)加速老化的標準指南》和YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》。提交包裝驗證報告，如：包裝材料的物理化學、毒理學特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性等。

6.臨床前動物試驗

如需要，建議提供動物試驗的完整資料，應(yīng)包括：

（1）動物試驗?zāi)康?、模型選擇的依據(jù)；

（2）研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較；

（3）試驗方案、檢驗方法和設(shè)備；

（4）記錄及結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）；

（5）結(jié)論。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計過程和生產(chǎn)工藝過程資料，特別是上述血液濃縮器的性能指標、指標的選擇依據(jù)與驗證資料，建議針對不同體重適用人群的生理特點提供選擇依據(jù)和驗證資料。可采用流程圖的形式概述設(shè)計過程和生產(chǎn)過程。

詳細說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標準及其可靠性論證；確認關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對生產(chǎn)加工過程使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準，以及檢驗報告和安全性評價報告。有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）臨床試驗資料

如開展臨床試驗，應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局相關(guān)規(guī)定，按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）的要求實施。申報資料中應(yīng)提交倫理委員會批件、試驗方案和臨床試驗報告等文件，建議提交統(tǒng)計分析報告。

臨床試驗根據(jù)產(chǎn)品申報用途、試驗?zāi)康目紤]納入病種和嚴重程度，在試驗方案中應(yīng)詳細說明入選/排除標準以及中止試驗標準。為保證在各年齡段使用者安全、有效地應(yīng)用，建議根據(jù)血液濃縮器適用范圍所規(guī)定使用者體重＞40kg、≤40kg分別進行臨床試驗。對于申報上述不同使用者血液濃縮器的生產(chǎn)企業(yè)，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重＞40kg的血液濃縮器申報注冊。待使用者體重＞40kg產(chǎn)品上市以后，再驗證使用者體重≤40kg的血液濃縮器。使用者體重＞40kg、≤40kg產(chǎn)品臨床試驗入選和排除標準、臨床觀察指標、評價標準均應(yīng)符合2-3條款規(guī)定。

1.臨床試驗基本要求

試驗方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標、對照選擇及研究設(shè)計類型等。多中心臨床試驗由多位研究者按照同一試驗方案在不同的臨床試驗機構(gòu)中同期進行。

試驗品和對照品選擇原則

申報產(chǎn)品選擇試驗品時，建議選擇原材料和組件最全，使用性能可以覆蓋本注冊單元其他產(chǎn)品，且經(jīng)過全項目注冊檢測的型號進行臨床試驗。

進行隨機對照試驗，應(yīng)詳細描述對照品的規(guī)格型號、生產(chǎn)廠家和批號、對照品選擇依據(jù)等。對照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得有效醫(yī)療器械注冊證、有確切療效和安全性的產(chǎn)品。對照品的原材料、性能結(jié)構(gòu)、超濾性能參數(shù)、適用范圍和使用方式等應(yīng)盡量與試驗品一致。試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據(jù)等應(yīng)相同。兩組試驗對象按隨機原則分配。

2.入選和排除標準

根據(jù)研究產(chǎn)品的預期功效確定目標人群，制定具體的入選排除標準。建議入選標準：各種病因引起需要進行體外循環(huán)手術(shù)且術(shù)中需使用血液濃縮器患者。

排除標準：體外循環(huán)手術(shù)中心臟不停搏者；遺傳代謝病患者；嚴重感染，同時已有癌癥等惡性疾病者；嚴重肝、腎功能不全者；血液疾病或精神疾病患者；研究者認為不適合入組者。

3.臨床觀察指標

（1）一般觀察指標

①生命體征：收縮壓、舒張壓、體溫、呼吸和心率。

②術(shù)前血常規(guī)：紅細胞比容、血紅蛋白濃度、血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)。

③術(shù)前血生化：總膽固醇、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、總蛋白、白蛋白等。

④各時點血紅蛋白濃度測定：麻醉給肝素后5分鐘、CPB中首次停搏液灌注后5分鐘、魚精蛋白中和后5分鐘。

⑤血液濃縮器一般性能：外觀透明度和光潔度，組件是否完整、與其他配用器械連接是否方便、有無接口漏液漏血、有無連接脫落、液體流動是否通暢等。如產(chǎn)品宣稱具有特殊功能，或者包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，建議將其列入觀察指標中。

⑥血液濃縮器基本性能：超濾性能等能否滿足臨床使用要求。

（2）主要有效性評價指標

超濾速率（ml/min）：表示在一定條件下，單位時間內(nèi)由血液濃縮器濾出的濾液量。即是指超濾時流經(jīng)血液濃縮器的血流速度、跨膜壓差和紅細胞比容等在一致的條件下，由濾出總液量（ml）除以超濾總時間（min）所得數(shù)值。超濾總時間指進行超濾的總時間；濾出總液量指超濾的總濾液量。

（3）安全性指標

①超濾過程觀察血液濃縮器排液端有無變紅；

②手術(shù)過程中觀察殼體有無破裂、滲血、濾器堵塞等。

③體外循環(huán)前后分別測量血漿游離血紅蛋白，手術(shù)前及術(shù)后48小時內(nèi)分別檢測患者肝腎功能（總膽固醇、肌酐、尿素氮、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白等）。

④受試者術(shù)后有無不良反應(yīng)等。

4.樣本量確定依據(jù)

樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品特性、臨床試驗設(shè)計類型、主要有效性評價指標等因素來確定。需詳細寫明樣本量估算采用的軟件或公式、公式中所有參數(shù)、估計值及其來源，還應(yīng)結(jié)合臨床實際情況，考慮試驗對象的可能脫落率等因素。對于非劣效試驗設(shè)計，應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計學家事先給出具有臨床意義的非劣效界值。本產(chǎn)品主要有效性評價指標為超濾速率。

以下舉例內(nèi)容僅供參考：如果某被試產(chǎn)品采用非劣效試驗設(shè)計，由于超濾速率為高優(yōu)指標，故試驗對應(yīng)的研究假設(shè)為：

所使用的樣本量計算公式為：

其中：

（1）uT和uC分別為試驗組和對照組預期超濾速率，通常，uT≤uC。

（2）▲為非劣效界值，且▲＞0；

（3）為兩組療效指標的合并標準差；

（4）Z1-a、Z1-b代表標準正態(tài)分布分位數(shù)，α取單側(cè)0.025，β取0.2；

以上樣本量計算公式僅適用于試驗組與對照組樣本量比例為1：1的情況。

針對不同受試者體重進行樣本量估計如下：

（1）受試者體重>40kg的血液濃縮器，根據(jù)前期探索性研究結(jié)果，假設(shè)對照組超濾速率為110ml/min，試驗組超濾速率水平與對照組相當，兩組超濾速率的合并標準差為22ml/min，兩組產(chǎn)品超濾速率最大差距不超過10ml/min時認為試驗組產(chǎn)品非劣于對照組產(chǎn)品，在檢驗顯著性水平取單側(cè)0.025，把握度80%時，每組需要入選76例受試者（試驗組和對照組共計152例）；考慮10%脫落率，每組需要入選85例受試者（試驗組和對照組共計170例）。

（2）受試者體重≤40kg的血液濃縮器，根據(jù)前期探索性研究結(jié)果，假設(shè)對照組超濾速率為28ml/min，試驗組超濾速率水平與對照組相當，兩組超濾速率合并標準差為10ml/min，兩組產(chǎn)品超濾速率最大差距不超過6ml/min時認為試驗組產(chǎn)品非劣于對照組產(chǎn)品，在檢驗顯著性水平取單側(cè)0.025，把握度80%時，每組需要入選45例受試者（試驗組和對照組共計90例）；考慮10%脫落率，每組應(yīng)入選50例受試者（試驗組和對照組共計100例）。

病例數(shù)應(yīng)盡量在各體重組間（體重＜10kg，10kg≤體重＜20kg，20kg≤體重＜30kg，30kg≤體重≤40kg)均衡分布，建議每組不得少于10例受試者。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用中央隨機系統(tǒng)，以備監(jiān)管部門跟蹤稽查全部參與試驗病例。

5.臨床試驗統(tǒng)計處理方法

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗對象必須納入最終的統(tǒng)計分析。分析受試者退出或脫落的嚴重程度和產(chǎn)生原因。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明，并應(yīng)進行靈敏度分析，以評價其對研究結(jié)果的影響。

數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認的統(tǒng)計分析方法。試驗方案應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

描述性分析：計數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述；計量資料采用均數(shù)、標準差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

療效分析時不能僅報告p值，還應(yīng)給出組間療效的差異及其95%置信區(qū)間的估計，并作統(tǒng)計學檢驗。

安全性評價：按試驗組和對照組分別描述治療前正常、治療后異常例數(shù)及所占比例。不良事件用不良事件發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率進行描述，并對此比例進行χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。應(yīng)對所有試驗過程中發(fā)生的不良事件進行評價，并描述其種類、發(fā)生頻率以及與被驗證器械的關(guān)系。

6.統(tǒng)計分析結(jié)果

統(tǒng)計分析應(yīng)基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)分析得出，并用于撰寫臨床試驗報告。統(tǒng)計分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗完成情況、人群基線描述、療效/效果評價及安全性評價等。對所有試驗對象進行安全性評價分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的實驗室指標等）。脫落病例應(yīng)列表逐例陳述脫落時間、原因等。主要療效指標缺失時按最差值法（WOCF）進行填補。

7.臨床報告

提交各分中心臨床試驗小結(jié)。建議根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果撰寫并出具臨床試驗報告。其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、年齡、體重等）。臨床報告內(nèi)容包括：試驗對象資料、試驗方法、評價方法和標準、試驗結(jié)果和結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。

臨床試驗報告應(yīng)與研究方案保持一致。報告所有不良事件發(fā)生時間、原因、具體表現(xiàn)、后果及與試驗用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。無論是預期還是非預期不良事件，都應(yīng)如實記錄和報告。對因不良事件而中止研究以及出現(xiàn)重度或嚴重不良事件的病例，加以特別的注明。臨床報告中的統(tǒng)計分析結(jié)果建議經(jīng)統(tǒng)計學專家審核確認。

（五）產(chǎn)品風險分析資料

應(yīng)包含風險分析、風險評價、風險控制措施的實施和驗證結(jié)果、剩余風險可接受性評定等文件。

可參考YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風險管理小組，主要負責人擔任組長。風險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風險管理活動計劃的完整性，尤其上市管理的風險分析與評價過程。對于上市前風險管理中尚未認知的風險，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時進行風險評價，采取控制措施，更新風險管理文件。

剩余風險分析時，要注意風險控制措施新引入風險能轉(zhuǎn)化為可接受風險，方能認為風險受控。血液濃縮器必須進行風險與收益分析，收益大于風險時方可接受。同時提供血液濃縮器產(chǎn)品上市前風險管理報告，此報告旨在說明并承諾：

－ 風險管理計劃已被正確地實施；

－ 綜合剩余風險是可接受的；

－ 已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

應(yīng)隨風險管理報告一并附上包括風險分析、風險評價、風險控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預見危險（源）及危險（源）分析清單（說明危險（源）、可預見事件序列、危險情況和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系）；

3.風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

對于風險分析和管理概述，應(yīng)包括一份風險總結(jié)，以及如何將風險控制在可接受程度的內(nèi)容，同時附有相應(yīng)的驗證報告。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)當按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標應(yīng)當不低于國家標準、行業(yè)標準要求，引用標準應(yīng)當為現(xiàn)行有效版本。對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

血液濃縮器產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)參照YY0053等標準，以及產(chǎn)品設(shè)計驗證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報告與文獻來制定。申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標準、行業(yè)標準的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各部件名稱及制造材料(準確化學名稱、金屬牌號及常用名)、最大使用正負壓力、滅菌方法、有效期、包裝材料等要求。應(yīng)明確各型號產(chǎn)品之間的區(qū)別。同時規(guī)定血液濃縮器原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學評估的物質(zhì)。

2.性能指標

（1）物理特性

①血液濃縮器尺寸、外觀、結(jié)構(gòu)密合性、血室密合性、接頭、有效期等指標。如產(chǎn)品帶有涂層，建議補充涂層相應(yīng)要求，如成分和比例信息、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性等規(guī)定。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求、特殊功能的規(guī)定和檢測方法。

②使用特性

篩選系數(shù)、超濾率、血室容量、血室壓力降等。

（2）化學性能要求

血液濃縮器可選擇金屬離子、化學物殘留（如適用）、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘渣等項目，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品應(yīng)有環(huán)氧乙烷殘留量規(guī)定。

（3）其他要求

根據(jù)血液濃縮器與人體接觸方式及時間等，規(guī)定無菌、細菌內(nèi)毒素、熱原等其他要求。

3.檢驗方法

有關(guān)行業(yè)標準、國家標準規(guī)定各個性能技術(shù)指標的檢測方法，應(yīng)作為各性能指標條款對應(yīng)的檢測方法。

4.術(shù)語（如適用）

三、注冊單元劃分原則和檢測要求

注冊單元劃分原則至少包括：以血液濃縮器推薦使用者體重>40kg、≤40kg為界，區(qū)分不同注冊單元，分別提供注冊申報資料。產(chǎn)品原材料、使用性能、關(guān)鍵或特殊生產(chǎn)工藝（包括滅菌工藝）等方面有差異的產(chǎn)品，分為不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。

典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復雜、風險最高、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產(chǎn)品，進行全項目注冊檢測。同一注冊單元產(chǎn)品，建議至少對膜面積最大的型號進行全項目檢測，同時再檢測膜面積最小型號的物理性能。所有組件均應(yīng)進行注冊檢測，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進行差異性檢測。

四、產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標簽樣稿

血液濃縮器產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、YY0053等適用標準的要求。說明書注明適用范圍，包含血液濃縮器適用人群的說明，列出不同型號產(chǎn)品推薦的適用患者體重范圍。此外，還應(yīng)注明最大使用正負壓力、禁忌癥、注意事項、滅菌方式、有效期、血液流向標識等添加藍色文字。所有信息與臨床評價結(jié)論和國家出臺的規(guī)范性文件一致。

五、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

5.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

7.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）

8.YY 0053-2016《血液透析及相關(guān)治療 血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》

9.JIS T3250:2013《血液透析器，血液透析過濾器，血液過濾器及血液濃縮器》（日本標準協(xié)會）

10.《血液濃縮器審批標準的技術(shù)標準》（日本厚生勞動省，藥食發(fā)0301第8號，2013年）

11.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

12.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）

六、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。