附件：全血及血液成分貯存袋注冊技術(shù)審查指導原則（2018年第3號）.doc

全血及血液成分貯存袋注冊技術(shù)審查指導原則

本指導原則旨在幫助和指導申請人對全血及血液成分（包括：全血、血小板類成分血、紅細胞類成分血、血漿類成分血、粒細胞類成分血等）貯存袋（以下簡稱：血袋）非臨床評價部分的注冊申報資料進行準備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導原則是對血袋注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學依據(jù)。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于作為醫(yī)療器械管理的血袋產(chǎn)品非臨床評價部分注冊申報資料的準備及產(chǎn)品技術(shù)審評的參考。

血袋是指用于各采供血機構(gòu)和臨床使用單位，供人體全血及血液成分采集、貯存、處理、轉(zhuǎn)移、運輸、分離和輸注的一次性使用無菌袋式容器及其附屬結(jié)構(gòu)，一般包括采血針、采血管、輸血插口、轉(zhuǎn)移管及袋體。

本指導原則不適用于血袋中帶有的白細胞過濾器、抗凝劑和/或保養(yǎng)液、病毒滅活裝置、病毒滅活劑濾過裝置等，也不適用于其他具有特殊預(yù)期用途的血袋。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號)及有關(guān)規(guī)定。按照第三類醫(yī)療器械管理。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、工作原理、原材料（國際通用規(guī)范化學名稱）、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、尺寸（相應(yīng)圖示）、技術(shù)性能指標、預(yù)期用途（明確預(yù)期貯存的血液成分、貯存條件、貯存時間）、采供血機構(gòu)和臨床使用單位（如：醫(yī)院、血漿站、血站或其他機構(gòu)等）、配合使用的器械品牌及型號（若申請人指定該產(chǎn)品需與特定的器械配合使用）、區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征、規(guī)格型號的劃分及依據(jù)、是否符合相關(guān)標準等。

3.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當明確各型號規(guī)格的區(qū)別，說明型號規(guī)格表述方式中每一字母、數(shù)字或符號的代表含義。應(yīng)當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表對各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成(或配置)、功能、產(chǎn)品特征、性能指標等加以描述。

4.包裝說明

說明產(chǎn)品的包裝層次，寫明產(chǎn)品各層次包裝（初包裝、中包裝、大包裝）的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況，包括包裝所用材料及包裝所載明的信息及樣圖；應(yīng)當說明產(chǎn)品與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

血袋的袋體上應(yīng)留出一個無任何標記的區(qū)域以便于目力檢驗內(nèi)裝物。血袋的標簽應(yīng)為制造商和用戶信息保留足夠的使用面積。血袋標簽上寫明的信息應(yīng)符合相應(yīng)國家標準、行業(yè)標準，如GB 14232.1、GB/T 14232.2、YY/T 0466.1中的要求。

血袋的外包裝上應(yīng)至少印刷有以下內(nèi)容：內(nèi)裝物的說明、生產(chǎn)日期、批號、生產(chǎn)企業(yè)/注冊人的名稱和地址。外包裝如采用透明外包裝，則外包裝上信息可標在血袋的標簽上。

血袋運輸箱上的標簽至少印刷有以下內(nèi)容：內(nèi)裝物的說明、生產(chǎn)企業(yè)/注冊人的名稱和地址、貯存條件、批號、生產(chǎn)日期等。

5.適用范圍和禁忌癥

應(yīng)當明確產(chǎn)品所提供的符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）第七十六條定義的目的，并描述其適用的貯存方式（如：是否震蕩等）、貯存條件、貯存時間，說明預(yù)期與其配合使用的器械。應(yīng)當結(jié)合產(chǎn)品的臨床評價資料明確說明該器械適宜貯存的血液成分。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

申請人應(yīng)綜述同類/類似產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。描述本次申報產(chǎn)品與已上市同類/類似產(chǎn)品的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、性能指標、預(yù)期用途、貯存原理、貯存條件、貯存時間、使用方法、產(chǎn)品設(shè)計、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家等。已上市產(chǎn)品應(yīng)符合本指導原則的定義范疇，可包括本企業(yè)已上市同類/類似產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品。

（二）研究資料

產(chǎn)品的研究資料應(yīng)當從技術(shù)層面論述所申報產(chǎn)品貯存全血及血液成分的原理、貯存方式、貯存條件、貯存時間、貯存期內(nèi)全血及血液成分的質(zhì)量研究、產(chǎn)品設(shè)計、技術(shù)特征、原材料控制、生產(chǎn)工藝控制及驗證、產(chǎn)品性能指標及制定依據(jù)、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品有效期驗證等。應(yīng)制訂目錄，并建議根據(jù)不同的專題分冊提交。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此：

1.產(chǎn)品貯存全血及血液成分的原理

申請人應(yīng)詳細闡明申報產(chǎn)品在預(yù)期申報的貯存方式、貯存條件、貯存期限內(nèi)可有效貯存全血或血液成分并保持其功能達到一定質(zhì)量標準的原理。說明產(chǎn)品在保持全血或血液成分質(zhì)量方面的優(yōu)勢作用。確認該貯存原理結(jié)合所申報產(chǎn)品應(yīng)用于臨床是否科學合理。申請人應(yīng)對支持該貯存原理的國內(nèi)外研究文獻進行綜述，并提交具體支持該原理的相關(guān)科學文獻原文及中文翻譯件。申請人應(yīng)闡明是否已有應(yīng)用相同原理的產(chǎn)品在境內(nèi)外上市，并研究所申報產(chǎn)品是否會引起全血或血液成分含量的改變、蛋白變性、細胞變形溶解、血小板激活凝集、細胞因子生物活性失活等與其使用相關(guān)的不良反應(yīng)。

2.產(chǎn)品貯存全血及血液成分的方式、條件和時間

申請人應(yīng)明確寫明申報產(chǎn)品貯存全血及血液成分的方式、條件和貯存時間。申請人應(yīng)對產(chǎn)品貯存全血及血液成分的方式、條件和時間進行驗證并提供相關(guān)研究資料。驗證時應(yīng)采用貨架有效期末的產(chǎn)品，驗證的方法和條件應(yīng)能模擬實際應(yīng)用時產(chǎn)品所面臨的最惡劣環(huán)境條件，并應(yīng)說明是否符合行業(yè)內(nèi)共識和已知的法規(guī)要求。

3.原材料控制

原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素。申請人對原材料的質(zhì)量安全及所申報產(chǎn)品的醫(yī)療安全性負有主體責任。申請人應(yīng)對產(chǎn)品原材料中每一成分進行安全性評估，以確認原材料應(yīng)用于血袋的醫(yī)療適用性及安全性。

申請人應(yīng)明確寫明產(chǎn)品的所有結(jié)構(gòu)部件，必要時需用圖示表示。申請人應(yīng)一一寫明各部件所用全部組成材料（包括主材和添加劑、潤滑劑、粘接劑等所有輔材）的化學名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分子量分布、使用量/組成比例、純度、供應(yīng)商名稱、符合的標準以及是否適用于預(yù)期醫(yī)療用途應(yīng)用等基本信息，建議以列表的形式提供。

申請人應(yīng)說明原材料的選擇依據(jù)，建議盡量選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史且與人體的接觸途徑與血袋相同的原材料。原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學評估的物質(zhì)，常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量。申請人需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明、外購協(xié)議及合格檢驗報告。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標準及生產(chǎn)過程中的檢驗指標和控制要求，提交原材料符合相應(yīng)標準的全性能驗證報告。

申請人應(yīng)對產(chǎn)品原材料中所有成分的結(jié)構(gòu)、分子量及其分布采用科學有效的方法進行表征，原材料的配方應(yīng)可確定，如與已上市產(chǎn)品存在差異，應(yīng)說明理由。

申請人應(yīng)對每種原材料的成分、使用量進行研究，以證明原材料可應(yīng)用于血袋生產(chǎn)的適用性及應(yīng)用于臨床的安全性。

申請人應(yīng)說明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所有添加劑的化學名稱、用量，寫明這些添加劑是由血袋廠家加入的還是原材料中所含有的，并提供產(chǎn)品中所有添加劑的安全性評價研究資料。

申請人應(yīng)提交原材料的物理特性、化學特性、生物學評價等研究資料及材料在生產(chǎn)加工過程中可能產(chǎn)生或殘留引起機體反應(yīng)的有毒物質(zhì)的相關(guān)研究報告。具體生物學評價項目及評價方法建議參照GB/T 16886系列標準進行，應(yīng)考慮材料的血液相容性。

對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，還應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位、預(yù)期使用方式的相關(guān)研究資料及新材料篩選時的安全性評價資料。

4.產(chǎn)品性能指標

申請人應(yīng)當提供產(chǎn)品性能研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說明應(yīng)說明產(chǎn)品性能指標及試驗方法制訂的依據(jù)，主要包括產(chǎn)品設(shè)計、物理性能、化學性能、使用性能、生物學性能等。

血袋應(yīng)設(shè)計為封閉系統(tǒng)，應(yīng)能最大程度降低全血及血液成分采集、處理等過程中受到污染的風險，同時還應(yīng)與血液成分處理過程相適應(yīng)，如與離心杯、離心過程中所受的離心力等之間的配合。在設(shè)計時，血袋應(yīng)能耐受臨床最惡劣使用條件下的加壓排空，采集速度應(yīng)能符合臨床和相關(guān)標準要求。血袋應(yīng)能為實驗室檢驗提供可正確無誤識別的試樣，且取樣時不應(yīng)破壞血袋的封閉系統(tǒng)。血袋的設(shè)計應(yīng)能保證在使用過程中血液能夠充進血袋，而空氣不會進入。

申請人應(yīng)明確產(chǎn)品與貯存期間保持血液成分質(zhì)量有關(guān)的直接技術(shù)指標和使用性能指標，闡明以上指標制訂的必要性和科學性，提交有關(guān)研究資料。例如在低溫（－20℃—－196℃）冷凍貯存、常溫（22℃± 2℃）震蕩貯存等條件下血袋所應(yīng)具有的性能要求。

血袋的性能指標一般包括：采血管的長度、要求，導管的內(nèi)徑、壁厚等，空氣含量、懸掛、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示、產(chǎn)品尺寸（長、寬、厚度等）、標記要求、加壓排空性能、血樣識別、采集速度、采血管和轉(zhuǎn)移管的技術(shù)參數(shù)和性能、采血針性能、輸血插口性能、透明度、冷熱穩(wěn)定性、水蒸氣透出、抗泄漏、微粒污染、可瀝濾物、滅菌殘留物、還原物質(zhì)、銨離子、氯離子、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、濁度、色澤、紫外吸收等。

產(chǎn)品中的特殊組件，如獻血前采樣裝置，還應(yīng)至少制定容量、平均流速、防回流、防泄漏、無菌采樣設(shè)計等指標。對于頂?shù)状?，申請人至少?yīng)制定頂部出口、底部出口的具體尺寸。

對于血小板儲存袋，考慮到應(yīng)具有良好的透氣性，還應(yīng)制定透氧性、透二氧化碳性等性能指標。

產(chǎn)品的各相關(guān)性能指標應(yīng)制訂具體，應(yīng)可客觀測量、易觀察，方法學應(yīng)可溯源。申請人應(yīng)對所確定的各種性能指標的檢測方法進行方法學驗證，并與已有的標準方法進行關(guān)聯(lián)性評估，以論證所選檢測方法的科學性和可靠性。

防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區(qū)分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應(yīng)能一直保持有效直到其被銷毀。申請人應(yīng)模擬實際使用條件對防針刺裝置的有效性進行測試，測試例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學意義和有效的檢驗效能。

申請人還應(yīng)提供申報產(chǎn)品與常用配合使用的設(shè)備配合使用相關(guān)驗證資料。

5.被貯存全血或血液成分的質(zhì)量評價

申請人應(yīng)對所申報產(chǎn)品在預(yù)期貯存方式、貯存條件、貯存時間下貯存的全血或血液成分的質(zhì)量進行研究，以證明全血及血液成分在預(yù)期的貯存期內(nèi)能達到國家標準和臨床使用要求。

申報產(chǎn)品按規(guī)定的操作規(guī)程進行全血或血液成分貯存后，全血或血液成分的質(zhì)量控制指標應(yīng)至少符合衛(wèi)生計生部門對血液成分的要求，如GB 18469對全血和血液成分的質(zhì)量控制要求，此外，還應(yīng)符合以下要求：

5.1紅細胞類成分血的質(zhì)量評價

紅細胞類成分血的質(zhì)量控制指標一般包括：ATP水平（umol/L）、2，3-DPG（umol/L）、紅細胞變形性（ESC）、乳酸含量、pH值、Na+、K+。

5.2粒細胞類成分血的質(zhì)量評價

粒細胞類成分血的質(zhì)量控制指標一般包括：吞噬能力的測定等。

5.3血漿類成分血的質(zhì)量評價

申請人應(yīng)在貯存期內(nèi)選擇若干時間點對分離后貯存的血漿類成分血進行檢測評價，并說明時間點的選擇依據(jù)。

血漿類成分血的質(zhì)量控制指標一般包括：白蛋白（g/dl）、凝血酶原時間（sec）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（μg/ml）、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ、凝血因子Ⅹ、活化部分凝血酶原時間、補體C3a（ng/ml）、殘留白細胞和殘留紅細胞等。

5.4血小板類成分血的質(zhì)量評價

申請人應(yīng)對貯存期開始、貯存期內(nèi)、貯存期結(jié)束的離體血小板類成分血選擇若干時間點進行檢測并計算血小板貯存參數(shù)。

離體血小板貯存參數(shù)包括平均血小板體積（MPV）、血小板單位中殘余白細胞計數(shù)、pO2（mmHg）、pCO2（mmHg）、pH值、葡萄糖（mM）、乳酸鹽（mM）、碳酸氫鹽（mEq/L）、形態(tài)學評分、低滲性休克反應(yīng)（HSR）（%）、血小板聚集（%）、乳酸脫氫酶、可溶性P選擇素、糖蛋白V等。

6.血袋與其貯存全血和血液成分的相容性

申請人應(yīng)對血袋與其所貯存的全血和血液成分之間的相容性進行研究，包括血袋中可瀝濾物的研究及其安全性評價，以證明血袋在預(yù)期宣稱的貯存方式和貯存條件下與所貯存的全血和血液成分之間的相容性及全血和血液成分應(yīng)用于人體的安全性。

血袋在貯存期內(nèi)，應(yīng)具有能保持全血及血液成分穩(wěn)定的生物特性、化學特性和物理特性，并能防止微生物侵入。血袋因受全血和血液成分的化學作用或物理溶解作用而產(chǎn)生的溶出物應(yīng)在可接受的限量內(nèi)。

申請人應(yīng)對產(chǎn)品在預(yù)期使用條件下的可瀝濾物進行分析研究，并對其進行毒理學評估。例如，以聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需提交PVC中所使用增塑劑的安全性評價報告。應(yīng)說明PVC中增塑劑的種類和含量，提交產(chǎn)品中增塑劑在預(yù)期貯存血液/血液成分時釋放量范圍的研究報告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測增塑劑釋放量的測試液、試驗條件、檢測方法等應(yīng)當采用經(jīng)過科學驗證的方法。

7.生物相容性評價研究

應(yīng)按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》進行生物相容性評價研究。

8.產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18278.1、GB 18279.1、GB 18280.1、GB 18280.2或GB/T 18280.3確認并進行常規(guī)控制，無菌保證水平（SAL）應(yīng)不能高于10－6。滅菌過程的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性、滅菌對產(chǎn)品安全有效性的影響。

 滅菌方法不應(yīng)對血袋的材料產(chǎn)生不良影響，且不會造成各連接處松動、塑料材料熱合強度下降、塑料血袋產(chǎn)生明顯變形等，血袋各壁層之間不應(yīng)發(fā)生粘連。

9.產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM D4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性，例如產(chǎn)品包裝在最惡劣的冷、熱、濕度條件下運輸過程的測試。

血袋標簽上的印字應(yīng)不會滲入袋體的材料內(nèi)。標簽使用的粘合劑應(yīng)不滋生微生物。申請人應(yīng)提供標簽不會對血袋及其內(nèi)裝物產(chǎn)生有害作用的證據(jù)，從水中取出后標簽不應(yīng)從血袋上脫落，血袋或標簽上的印字仍應(yīng)保持清晰可認。如試圖撕下標簽，應(yīng)導致標簽被撕毀。低溫（18度）、深低溫（－80度）條件下產(chǎn)品標簽的粘附力。

血袋的外包裝材料或?qū)ζ鋬?nèi)表面的任何處理不應(yīng)與袋體及其貯存的血液/血液成分發(fā)生相互反應(yīng)，同時應(yīng)能防止霉菌生長。外包裝的密封一旦打開或再閉合應(yīng)有明顯打開過的痕跡。外包裝在正常處置和使用條件下，應(yīng)有足夠強的耐破損性。血袋及其組件在外包裝中的放置，應(yīng)盡可能防止采血管、轉(zhuǎn)移管形成扭結(jié)和永久變形。

10.產(chǎn)品貨架有效期

產(chǎn)品貨架有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學、生物學和微生物學性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過程，在產(chǎn)品上市后還應(yīng)繼續(xù)進行有效期的研究。

貨架有效期涉及產(chǎn)品有效期和包裝有效期兩方面。產(chǎn)品有效期的驗證可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定貯存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681.1、ASTM F 1980。

對于包裝有效期的驗證，建議申請人提交選擇了恰當?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。在進行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產(chǎn)品老化的機制一致。

該類產(chǎn)品注冊申報時可提交加速老化試驗研究資料，對于在加速老化研究中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應(yīng)以實時老化方法測定和驗證。對于注冊申報時采用加速老化試驗方法確定有效期的產(chǎn)品，申請人在產(chǎn)品上市后需繼續(xù)開展實時老化試驗對產(chǎn)品的有效期進行確認，必要時需提出變更注冊申請。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.生產(chǎn)工藝及控制

申請人應(yīng)提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù)、生產(chǎn)工藝過程中需要進行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。確認關(guān)鍵工藝點及控制指標（如產(chǎn)品膜袋熱合參數(shù)、滅菌溫度和時間等條件）并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學性能、生物性能和使用性能的影響；對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進行確認。

申請人應(yīng)對生產(chǎn)加工過程中使用的所有助劑，如潤滑劑、粘接劑等說明殘留量的控制標準、毒性信息等，并提交安全性分析驗證報告。建議申請人提供能夠證明助劑使用量安全性的支持證據(jù)或國內(nèi)外文獻資料或驗證性資料。

2.生產(chǎn)場地

有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）產(chǎn)品風險分析資料

按照YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。企業(yè)在產(chǎn)品準備注冊上市前，應(yīng)對風險管理過程進行評審。評審應(yīng)至少確保：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；綜合剩余風險是可接受的；已有適當方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風險管理報告。風險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

建議申請人參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風險的來源并不局限于此。申請人應(yīng)對該類產(chǎn)品進行充分的風險識別，風險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學文獻、實驗室檢測、動物試驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標簽標識、專家觀點等。對于風險識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

申請人應(yīng)詳細列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請人應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物學和理化危害：

· 材料或材料來源變化

· 材料配方

· 材料的生物相容性

· 熱原

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：

· 污染

· 添加劑、粘接劑、助劑、輔劑的殘留

· 工藝用水

· 生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

· 內(nèi)毒素

（3）產(chǎn)品使用風險因素：

· 臨床實際使用時與其他可能同時使用的物質(zhì)（如：保養(yǎng)液）的相互影響

· 交叉感染

· 血液外漏可能傳播疾病的危險

· 導管無菌接駁時不同廠家產(chǎn)品之間連接的風險

· 血袋與血液成分分離機配合使用時的風險

（4）滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導致產(chǎn)品失效、滅菌不徹底等。

（5）不正確使用產(chǎn)生的危害：

· 未按照說明書中操作方法操作，用量不正確、使用過期產(chǎn)品等。

· 與配套器械連接方式不正確造成無法采集貯存全血及血液成分

（6）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

· 包裝破損、標識不清等。

申請人應(yīng)對所識別的風險提出具體的降低風險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風險應(yīng)依據(jù)YY/T 0316要求依次從設(shè)計、保護、說明書等方面進行考慮。

申請人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內(nèi)。申請人可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標的制定、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限于以上所述。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）中的規(guī)定,根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與試驗方法。產(chǎn)品技術(shù)指標應(yīng)不低于相關(guān)的國家標準或行業(yè)標準，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗方法均應(yīng)為已驗證的方法。建議申請人根據(jù)所申報產(chǎn)品特點制定產(chǎn)品技術(shù)要求，對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，若適宜，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)列明規(guī)格型號并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據(jù)、寫明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組件的原材料、原材料配方及所符合的標準，產(chǎn)品可瀝濾物要求、產(chǎn)品性能指標及試驗方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝等。應(yīng)規(guī)定原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學評估的物質(zhì)。引用標準應(yīng)當為現(xiàn)行有效版本。

申請人應(yīng)考慮在產(chǎn)品技術(shù)要求中對生產(chǎn)過程中添加劑的殘留等進行控制。

應(yīng)注意熱原與細菌內(nèi)毒素的要求不應(yīng)混淆。

（六）產(chǎn)品的注冊檢測

注冊檢測資料應(yīng)包括注冊檢測報告及相關(guān)的說明文件。注冊檢測報告應(yīng)由國家食品藥品監(jiān)督管理總局認可的檢測機構(gòu)出具，產(chǎn)品應(yīng)在檢測機構(gòu)承檢范圍內(nèi)，分包項目優(yōu)先委托具有受檢目錄的檢測機構(gòu)進行檢測。此外還應(yīng)注意如下幾點：

1.典型樣品的選擇

所檢測型號產(chǎn)品從結(jié)構(gòu)、功能方面考慮應(yīng)當是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

2.熱原與細菌內(nèi)毒素的要求不應(yīng)混淆

該類產(chǎn)品預(yù)期與血液長期接觸，故建議申請人應(yīng)檢測產(chǎn)品的致熱原性。

（七）產(chǎn)品說明書、標簽

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，同時，還應(yīng)滿足以下要求：

1.進口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容首先應(yīng)忠實于原文，提交完整版的原文說明書中文翻譯件。

2.語言應(yīng)清晰、準確，應(yīng)提供關(guān)于使用步驟、使用環(huán)境、使用限制、不良反應(yīng)、危險（源）的完整信息。

3.應(yīng)詳細說明所申報產(chǎn)品的技術(shù)特征及產(chǎn)品實際應(yīng)用時具體的操作步驟。

4.可追溯性標簽要求。

5.警示信息應(yīng)寫明所有導致產(chǎn)品功能不良或?qū)κ褂谜呋蚧颊咴斐晌：Φ囊阎樾位蚴录?/p>

6.血袋的標簽上應(yīng)至少印刷有以下內(nèi)容：內(nèi)容物及預(yù)期使用的描述、可采集全血及血液成分的公稱容量、無菌無熱原限定條件的說明、若發(fā)現(xiàn)任何肉眼可見變質(zhì)跡象禁止使用的說明、生產(chǎn)企業(yè)/注冊人的名稱和地址、制造商和/或供應(yīng)商的名稱和地址、僅供一次性使用的說明、批號、產(chǎn)品貨架有效期、預(yù)期可貯存全血或血液成分的期限等。

7.應(yīng)提交標簽、單包裝、零售包裝的印刷版示意圖。

三、名詞解釋

全血及血液成分貯存袋：全血及血液成分貯存袋是指供人體全血及血液成分采集、貯存、處理、轉(zhuǎn)移、運輸、分離和輸注的一次性使用無菌袋式容器及其附屬結(jié)構(gòu)，一般包括采血針、采血管、輸血插口、轉(zhuǎn)移管及袋體等。

四、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)〈臨床輸血技術(shù)規(guī)范〉的通知》（衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2000〕184號）

6.Guidance for FDA Reviewers Premarket Notification Submissions for Empty Containers for the Collection and Processing of Blood and Blood Components ；July, 2001；CDRH  FDA.

7. GB14232.1《人體血液及血液成分袋式塑料容器 第1部分：傳統(tǒng)型血袋》

五、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。