質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2018年第4號(hào))
發(fā)布日期:2018-01-08 閱讀量:次
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質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)
技術(shù)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人準(zhǔn)備質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)提供具體建議,并規(guī)范治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)資料的技術(shù)審評(píng)要求。
本指導(dǎo)原則是對(duì)質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)(以下簡(jiǎn)稱治療系統(tǒng))臨床評(píng)價(jià)的一般要求,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)治療系統(tǒng)的特性對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)治療系統(tǒng)的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用,若不適用,需闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、范圍
本指導(dǎo)原則適用于質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng),屬于《醫(yī)療器械分類目錄》(2002年版)醫(yī)用高能射線設(shè)備,類別代號(hào)為6832;《醫(yī)療器械分類目錄》(2017年版)05放射治療器械,一級(jí)產(chǎn)品類別:01放射治療設(shè)備,二級(jí)產(chǎn)品類別:02醫(yī)用輕離子治療系統(tǒng)。治療系統(tǒng)主加速器類型為同步加速器或回旋加速器。其他類似的粒子束治療系統(tǒng)應(yīng)參照本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容。
二、基本要求
(一)臨床評(píng)價(jià)總則
1.一般原則
醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)是指申請(qǐng)人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。
臨床評(píng)價(jià)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的適用范圍(如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等)、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進(jìn)行確認(rèn)。
2.臨床評(píng)價(jià)人員資質(zhì)要求
臨床評(píng)價(jià)應(yīng)由有資質(zhì)的人員進(jìn)行。申請(qǐng)人可通過資格證書或經(jīng)驗(yàn)證明材料等說明選擇的評(píng)價(jià)人員是合適的。
一般來說質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的臨床評(píng)價(jià)人員應(yīng)具備以下知識(shí):
(1)質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)及類似設(shè)備的技術(shù)知識(shí)及相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。
(2)質(zhì)子/碳離子治療設(shè)備的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),熟悉相關(guān)治療方法、適應(yīng)癥、禁忌癥等。
(3)臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)研究方法(如:臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、文獻(xiàn)檢索方法、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、療效評(píng)價(jià)方法等)。
3.臨床評(píng)價(jià)過程
(1)確定待評(píng)估設(shè)備的技術(shù)特點(diǎn)、預(yù)期用途。
(2)搜集與該設(shè)備及其預(yù)期用途相關(guān)的可用數(shù)據(jù)(包括臨床數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù));產(chǎn)品上市前數(shù)據(jù),上市后數(shù)據(jù);境內(nèi)數(shù)據(jù)、境外數(shù)據(jù)等。
(3)依據(jù)數(shù)據(jù)對(duì)設(shè)備安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。
(4)對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總,形成待評(píng)估設(shè)備臨床安全性和有效性評(píng)估結(jié)果的結(jié)論。
(二)產(chǎn)品綜述信息
申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹,對(duì)預(yù)期臨床使用安全性、有效性有直接影響的性能參數(shù)和特征應(yīng)詳細(xì)介紹。包括:
1.粒子種類、束流配送方式(掃描束或散射束)、機(jī)架類型(旋轉(zhuǎn)機(jī)架、固定機(jī)架、眼束機(jī)架等)、機(jī)架旋轉(zhuǎn)范圍、固定機(jī)架角度。
2.能量范圍、射程范圍、照射野范圍、劑量率、束斑范圍、半影寬度、束流位置精度。
3.治療方式。
4.治療計(jì)劃:患者解剖模型生成方式、劑量?jī)?yōu)化及計(jì)算方法、生物劑量模型、RBE值的確定依據(jù)。
注:不同碳離子治療設(shè)備的生物劑量模型不同,應(yīng)特別關(guān)注其確定的依據(jù)。
5.呼吸門控和/或其他人體器官運(yùn)動(dòng)管理方式。
6.圖像引導(dǎo)(具體成像方式),患者位置驗(yàn)證措施。
7.特殊治療技術(shù)(例如眼部治療)等。
(三)各國(guó)上市信息綜述
申報(bào)產(chǎn)品在各國(guó)上市時(shí)間、累積銷售量、累計(jì)治療病人數(shù)量、治療的腫瘤部位、腫瘤類型、治療效果、不良反應(yīng)情況(重點(diǎn)關(guān)注與產(chǎn)品技術(shù)/故障/誤操作相關(guān)的不良事件)等信息。
(四)適用范圍及臨床使用相關(guān)信息
申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品適用范圍中明確申報(bào)產(chǎn)品的具體功能、預(yù)期用途、適用人群、適用部位等,并明確其絕對(duì)禁忌癥、相對(duì)禁忌癥及相關(guān)的使用限制。
關(guān)注以下內(nèi)容:
1.設(shè)備的性能和功能(如圖像引導(dǎo)、定位精度等)是否能達(dá)到開展少分割大劑量治療或小野單次大劑量治療的要求。
2.是否配備運(yùn)動(dòng)管理系統(tǒng)。
3.適用的疾病種類:惡性腫瘤、良性腫瘤、功能性疾病、動(dòng)靜脈畸形等。
4.適用的部位(頭頸、胸、腹、脊柱、盆腔、四肢等),某些特殊部位(如:眼部治療)。
5.如果用于兒童治療,應(yīng)在使用說明書中說明:臨床使用單位需要遵守關(guān)于兒童治療資質(zhì)的要求。
(五)申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的對(duì)比分析
1.總體原則
確定要進(jìn)行對(duì)比的同品種產(chǎn)品(包括制造商、產(chǎn)品名稱、型號(hào)、安裝地點(diǎn)、上市時(shí)間等),同品種產(chǎn)品可以選擇一個(gè)或多個(gè),將申報(bào)產(chǎn)品與每一個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比,證明二者之間基本等同。
與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比的項(xiàng)目均應(yīng)包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》附2列舉的項(xiàng)目,對(duì)比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果,應(yīng)詳述二者的相同性和差異性,對(duì)差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響,應(yīng)通過申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn),如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、針對(duì)差異性在中國(guó)境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)等。
對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的差異:應(yīng)有充分的證據(jù)(包括臨床試驗(yàn)信息)證明申報(bào)產(chǎn)品這些不同的技術(shù)特性不劣于同品種產(chǎn)品的安全性和有效性。這些差異在本質(zhì)上不會(huì)增加潛在傷害、形成新的安全性問題、增加無效治療的可能性。
申報(bào)產(chǎn)品與擬對(duì)比產(chǎn)品的適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、主要功能、性能指標(biāo)、軟件核心功能等有較大臨床相關(guān)的差異時(shí),不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。包括但不限于以下情況:
適用范圍不同,如全身治療系統(tǒng)和用于身體某部位治療的專用系統(tǒng),不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。
粒子種類不同,如質(zhì)子治療系統(tǒng)和碳離子治療系統(tǒng),不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。
束流配送方式不同,如掃描束和散射束不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。
機(jī)架旋轉(zhuǎn)/固定方式不同,如固定機(jī)架和旋轉(zhuǎn)機(jī)架不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。
性能指標(biāo)差異較大,如粒子束能量差異較大,不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。
軟件核心功能差異較大,臨床相關(guān)的算法不同(如,對(duì)劑量計(jì)算,生物學(xué)模型,運(yùn)動(dòng)管理等造成影響),不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。
以下情況應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn):
(1)過去沒有在中國(guó)境內(nèi)注冊(cè)過質(zhì)子/碳離子治療設(shè)備,所申請(qǐng)注冊(cè)的設(shè)備是企業(yè)在中國(guó)境內(nèi)上市的首款設(shè)備,沒有在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行過任何臨床試驗(yàn),應(yīng)通過臨床試驗(yàn)來獲得臨床適用證據(jù)。
(2)設(shè)備采用新的工作原理和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),屬于創(chuàng)造性的全新設(shè)備,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上沒有與之類似的上市設(shè)備。
(3)設(shè)備的臨床適用范圍增加了,在原有的基礎(chǔ)上開發(fā)了新的臨床應(yīng)用領(lǐng)域。
(4)設(shè)備采用了新的關(guān)鍵器件,該器件具有新的技術(shù)特性,其對(duì)設(shè)備的臨床應(yīng)用和操作產(chǎn)生了較大的影響。并且這種器件沒有充分的臨床驗(yàn)證。
(5)采用了全新的操作方法,如果缺乏完整的可用性工程設(shè)計(jì)文件檔案,有必要經(jīng)過臨床應(yīng)用試驗(yàn)來驗(yàn)證其設(shè)計(jì)的可用性(usability)。
(6)試驗(yàn)室檢測(cè)無法確認(rèn)安全和有效的設(shè)備功能,如果這種功能是新的,沒有以往的臨床經(jīng)驗(yàn),則必須通過臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來說明。
臨床試驗(yàn)具體要求見附錄。
2.對(duì)比分析關(guān)注的內(nèi)容
(1)技術(shù)指標(biāo)對(duì)比分析
參照《質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》表1技術(shù)指標(biāo)對(duì)比表的內(nèi)容進(jìn)行對(duì)比。除表1內(nèi)容外,還應(yīng)對(duì)比治療方式(例如:點(diǎn)掃描、均勻掃描、單散射、雙散射、單次大劑量、少分割大劑量等)、運(yùn)動(dòng)管理方式、患者位置驗(yàn)證方式等差異對(duì)臨床使用的影響(包括安全性和有效性兩方面)。
(2)治療計(jì)劃對(duì)比分析
與同品種產(chǎn)品比較,需考慮的重點(diǎn)有:治療計(jì)劃的劑量計(jì)算值和實(shí)際測(cè)量值的差異、劑量計(jì)算模型、生物劑量模型(碳離子需特別關(guān)注生物等效劑量模型、RBE值(relative biologic effectiveness,相對(duì)生物學(xué)效應(yīng))的差異)、模型的局限性(如:移動(dòng)目標(biāo)管理等)。
對(duì)比內(nèi)容包括但不限于上述項(xiàng)目,對(duì)比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果。
3.證明差異不對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響的支持性資料
包括非臨床資料和臨床數(shù)據(jù)資料兩方面。
(1)非臨床資料:輻射安全測(cè)試、性能測(cè)試驗(yàn)證資料(功能模塊測(cè)試驗(yàn)證資料)、劑量分布特性資料、準(zhǔn)直器性能測(cè)試、生物相容性評(píng)價(jià)資料、生物等效劑量測(cè)試資料等。
(2)臨床資料:臨床研究資料、臨床文獻(xiàn)資料、投訴和不良事件數(shù)據(jù)、與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施等。
注:按照《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法有關(guān)問題的通知》(食藥監(jiān)械管〔2015〕247號(hào))第六條要求,如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料,申請(qǐng)人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書。
(六)臨床數(shù)據(jù)收集
申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)可來自中國(guó)境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù),包括臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、投訴和不良事件數(shù)據(jù)(重點(diǎn)關(guān)注:與產(chǎn)品技術(shù)/故障/誤操作相關(guān)的不良事件)和與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)等。申請(qǐng)人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。
1.臨床研究數(shù)據(jù)
應(yīng)搜集申報(bào)產(chǎn)品、同品種產(chǎn)品所有相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)。
申報(bào)產(chǎn)品或同品種產(chǎn)品在原產(chǎn)國(guó)上市前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料,上市后為確定產(chǎn)品的安全性或有效性(例如:某類疾病的治療效果)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料,應(yīng)提交倫理委員會(huì)意見、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。
2.投訴和不良事件數(shù)據(jù)
申請(qǐng)人應(yīng)收集包括申請(qǐng)人建立的投訴和不良事件資料庫,以及各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫中相應(yīng)不良事件數(shù)據(jù),如國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)》《醫(yī)療器械警戒快訊》,美國(guó)食品藥品管理局申請(qǐng)人與用戶機(jī)構(gòu)設(shè)備使用數(shù)據(jù)庫(MAUDE),英國(guó)醫(yī)療器械警報(bào)(MDA)等。
申請(qǐng)人需提供申報(bào)產(chǎn)品及同品種產(chǎn)品醫(yī)療器械投訴及不良事件相關(guān)情況總結(jié)。對(duì)投訴和不良事件發(fā)生的原因進(jìn)行歸類,并分析各類別事件發(fā)生的原因、頻次、嚴(yán)重程度、和產(chǎn)品的關(guān)系、處理措施、處理結(jié)果等。對(duì)于嚴(yán)重不良事件,應(yīng)以列表的形式提供所有事件描述、原因分析、處理方式、處理結(jié)果等具體信息。
3.與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)(比如召回,公告,危險(xiǎn)警告)
申請(qǐng)人應(yīng)收集并提供申報(bào)產(chǎn)品和同品種醫(yī)療器械與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施(如召回、公告、警告等)的具體信息、采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施等信息。
召回的情況應(yīng)描述召回的原因、級(jí)別、處理措施、處理結(jié)果等。
(七)文獻(xiàn)檢索要求
臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)保證查準(zhǔn)、查全。文獻(xiàn)檢索和篩選要素見《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》附5。在文獻(xiàn)檢索開展前,需制定文獻(xiàn)檢索和篩選方案,內(nèi)容及格式見《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》附6。在文獻(xiàn)檢索和篩選完成后,需編制文獻(xiàn)檢索和篩選報(bào)告,內(nèi)容及格式見《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》附7。臨床文獻(xiàn)的檢索和篩選應(yīng)具有可重復(fù)性。文獻(xiàn)檢索和篩選人員應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
1.數(shù)據(jù)庫的選擇
確定要檢索的科技出版物數(shù)據(jù)庫。建議選擇只包含同行審核出版物的數(shù)據(jù)庫,比如Pubmed、 Cochrane Library、 MEDLINE、 EMBASE等 。
2.檢索時(shí)間的確定及依據(jù)
應(yīng)確定檢索的時(shí)間范圍及依據(jù),例如:申報(bào)產(chǎn)品在境外上市的時(shí)間,選擇對(duì)比的產(chǎn)品的上市時(shí)間等。
3.文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)
文獻(xiàn)檢索后,需要確認(rèn)無關(guān)的出版物,將其排除在評(píng)價(jià)之外。以下列舉了相關(guān)出版物應(yīng)符合的標(biāo)準(zhǔn):
(1)出版物引用了臨床數(shù)據(jù)(非實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù))。
(2)Meta分析有更高的證據(jù)等級(jí),應(yīng)被優(yōu)先納入。
(3)僅限于用于人類的臨床數(shù)據(jù)(非動(dòng)物數(shù)據(jù))。
4.數(shù)據(jù)分級(jí)
申請(qǐng)人應(yīng)在文獻(xiàn)檢索和篩選方案中說明臨床證據(jù)分級(jí)的評(píng)價(jià)方法,例如:推薦、評(píng)估、發(fā)展和評(píng)價(jià)分級(jí)工作組(the grading of recommendations assessment、development and evaluation working group, GRADE)評(píng)價(jià)系統(tǒng),牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的證據(jù)水平評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),等等。
(八)數(shù)據(jù)分析
臨床評(píng)價(jià)人員應(yīng)全面評(píng)定搜集到的臨床數(shù)據(jù)。某些文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)可能不適合證明產(chǎn)品的有效性,但仍有適合證明產(chǎn)品安全性的數(shù)據(jù);反之亦然。
臨床評(píng)價(jià)人員應(yīng)評(píng)估臨床數(shù)據(jù)中研究方法的科學(xué)合理性(例如,防止?jié)撛诘臄?shù)據(jù)偏倚)、報(bào)告的結(jié)果和結(jié)論的正確性。應(yīng)針對(duì)文獻(xiàn)中所陳述的不利結(jié)果,分析造成這一結(jié)果的原因,是由于產(chǎn)品的作用還是由于其他因素的影響,例如:由于治療方法差異,或聯(lián)合使用藥物的影響,或是由于偏倚。
建議將相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分組和分析,從而總結(jié)出與待評(píng)估設(shè)備的安全性和有效性有關(guān)的信息。
1.安全性考慮
治療的總劑量、靶區(qū)外的劑量分布、定位精度、運(yùn)動(dòng)管理等對(duì)治療的安全性有影響。
2.有效性考慮
主要考慮:腫瘤類型和腫瘤生物學(xué)因素。
臨床療效主要與腫瘤的耐輻照度有關(guān),取決于實(shí)施的劑量。
3.分組分類方法舉例
質(zhì)子治療和碳離子治療的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進(jìn)行匯總分析。
(1)按解剖部位分析
使用質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)治療患者時(shí),治療的安全性、有效性和治療劑量及腫瘤解剖部位有關(guān)。在進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)關(guān)注不同部位腫瘤的相關(guān)影響因素,關(guān)注重要危及器官的耐受性及毒副反應(yīng)情況,關(guān)注定位精度、固定裝置、運(yùn)動(dòng)管理系統(tǒng)等對(duì)治療的影響。
(2)將患者按年齡分組
例如:按兒童、成人等進(jìn)行分組討論。
國(guó)際腫瘤學(xué)界公認(rèn),對(duì)兒童進(jìn)行質(zhì)子放射治療,取得了較好的治療效果。但質(zhì)子治療用于兒科患者治療,因涉及麻醉等技術(shù),使用單位應(yīng)具備展開兒童治療的專業(yè)資質(zhì)。
由于目前碳離子治療設(shè)備較少、加之兒童病人較少等原因,碳離子治療用于兒科患者的文獻(xiàn)較少。碳離子治療用于兒科患者尚需進(jìn)一步研究。
臨床數(shù)據(jù)分析時(shí)需關(guān)注質(zhì)子/碳離子用于兒童治療的使用情況。
(3)按使用的不同治療方法、治療技術(shù)分類
例如:少分次大劑量、單次小野大劑量、調(diào)強(qiáng)技術(shù)、掃描束、散射束、運(yùn)動(dòng)追蹤管理方法等。
隨著精確放療技術(shù)的發(fā)展,圖像引導(dǎo)技術(shù)、調(diào)強(qiáng)技術(shù)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療起到了至關(guān)重要的作用??紤]到不同腫瘤的放射生物學(xué)特性,少分次大劑量治療的療效對(duì)某些腫瘤有一定優(yōu)勢(shì),但對(duì)治療系統(tǒng)的硬件要求較高,系統(tǒng)的綜合定位精度、圖像引導(dǎo)技術(shù)、患者固定方法等應(yīng)能達(dá)到相應(yīng)的要求才能實(shí)現(xiàn)少分次大劑量治療。某些腦部良性病變的治療需要單次小野大劑量治療技術(shù),對(duì)治療系統(tǒng)提出了更高的要求。臨床數(shù)據(jù)分析過程可結(jié)合產(chǎn)品特性按上述治療方法、治療技術(shù)分類分析討論。
(4)按腫瘤放射敏感性分類
例如:普通腫瘤、輻射抗拒腫瘤。
通常質(zhì)子/碳離子治療在不增加正常組織劑量的前提下,可以適當(dāng)提高治療的總劑量,對(duì)于輻射抗拒腫瘤來說,有一定優(yōu)勢(shì)。臨床數(shù)據(jù)分析過程中應(yīng)特別關(guān)注。
(5)按毒性種類分類
例如:急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性,不同部位的毒性反應(yīng)情況。
(6)其他合適的分類方法
(九)結(jié)論
臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)得出下述結(jié)論:待評(píng)價(jià)設(shè)備符合申請(qǐng)人的預(yù)期需求,其臨床獲益大于臨床安全性風(fēng)險(xiǎn),相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和副作用是可接受的。
如果申請(qǐng)人的臨床證據(jù)尚不充足,無法得出上述評(píng)價(jià)結(jié)論,則應(yīng)獲得更多的臨床數(shù)據(jù),例如進(jìn)行臨床試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)要求見附錄),或擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索范圍、繼續(xù)搜集臨床使用獲得的數(shù)據(jù)等。在這種情況下,臨床評(píng)價(jià)是一個(gè)不斷循環(huán)和迭代的過程。
三、名詞解釋
3個(gè)月內(nèi)死亡:患者質(zhì)子或碳離子放射治療結(jié)束后,3個(gè)月之內(nèi)死亡。
3個(gè)月內(nèi)死亡率:實(shí)施質(zhì)子或重離子放射治療的患者,3個(gè)月內(nèi)死亡的患者數(shù)占同期質(zhì)子或重離子放射治療患者總數(shù)的比例。
四、參考文獻(xiàn)
1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(國(guó)務(wù)院令第680號(hào))
2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào))
3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào))
4.《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào))
5.關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào))
6.關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查申請(qǐng)與審批表范本》等六個(gè)文件的通告(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號(hào))
7.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于印發(fā)造血干細(xì)胞移植技術(shù)管理規(guī)范(2017年版)等15個(gè)“限制臨床應(yīng)用”醫(yī)療技術(shù)管理規(guī)范和質(zhì)量控制指標(biāo)的通知(國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕7號(hào))
8.GHTF SG5 N2R8:2007 Clinical Evaluation
9.MEDDEV.2.7.1 Rev.4 Guidelines On Medical Devices Clinical Evaluation:A Guide For Manufacturers And Notified Bodies, June 2009
附錄
質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)要求
一、總則
質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)(以下簡(jiǎn)稱臨床試驗(yàn)),是指在具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中,對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過程。
臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵守依法原則、倫理原則和科學(xué)原則,盡可能保障受試者以及相關(guān)人員的安全,有充分的科學(xué)依據(jù)和明確的試驗(yàn)?zāi)康?。臨床試驗(yàn)全過程應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行,包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、核查、質(zhì)量控制以及數(shù)據(jù)的采集、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等。
二、臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備
臨床試驗(yàn)前應(yīng)按照《關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案有關(guān)事宜的公告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第87號(hào))要求備案。
質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)和治療計(jì)劃系統(tǒng)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前應(yīng)通過驗(yàn)收,滿足臨床治療使用要求。
治療室內(nèi)所有與質(zhì)子/碳離子治療相關(guān)的醫(yī)療設(shè)備,如影像定位系統(tǒng)等,均應(yīng)通過驗(yàn)收測(cè)試,符合臨床治療使用要求。
碳離子治療系統(tǒng)應(yīng)提供生物劑量模型、RBE值確定的依據(jù),例如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料等。
三、臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求
臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求》。
參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和相關(guān)人員的要求應(yīng)符合國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕7號(hào)附件13的要求。
臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在制定臨床試驗(yàn)方案時(shí),參與人應(yīng)包含放療臨床專家、醫(yī)學(xué)物理專家、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家等。
四、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)
(一)臨床試驗(yàn)的目的
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確臨床試驗(yàn)的目的,明確安全性評(píng)價(jià)和有效性評(píng)價(jià)預(yù)期要達(dá)到的目標(biāo)。
(二)臨床試驗(yàn)設(shè)備及相關(guān)治療技術(shù)要求
不同束流配送方式、不同機(jī)架旋轉(zhuǎn)/固定方式、不同治療室、不同治療角度、不同粒子種類的束流以及相關(guān)的治療技術(shù)(如適形、調(diào)強(qiáng)、運(yùn)動(dòng)管理等技術(shù))均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中得到使用和驗(yàn)證。
(三)臨床試驗(yàn)方法選擇
推薦采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),也可根據(jù)具體情況采用單組目標(biāo)值法。
如采用單組目標(biāo)值法,應(yīng)提供目標(biāo)值確定的依據(jù)。同時(shí)要注意單組目標(biāo)值法有著很大的局限性,其主要缺陷是難以從設(shè)計(jì)上控制偏倚。另外,單組目標(biāo)值法采用的是歷史信息對(duì)照,受時(shí)間、空間等的限制,產(chǎn)生目標(biāo)值的對(duì)照人群與參加本次試驗(yàn)的受試者人群可能來自不同的總體;因此,除試驗(yàn)因素外,可能影響試驗(yàn)結(jié)果的因素眾多,如:人口學(xué)特征、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、治療技術(shù)、疾病分期或亞型、疾病嚴(yán)重程度、伴隨用藥和觀察條件等,致使試驗(yàn)組和歷史信息對(duì)照組可比性差;還有一些潛在的、非常重要但未被認(rèn)知的、或無法測(cè)量的預(yù)后因子也可能影響試驗(yàn)結(jié)果。另一方面,由于缺乏同期平行對(duì)照,難以對(duì)不良事件與產(chǎn)品的相關(guān)性以及不良事件發(fā)生率等進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)。正是由于上述單組目標(biāo)值法的局限性,選擇單組目標(biāo)值法時(shí)應(yīng)極為審慎。在方案設(shè)計(jì)階段應(yīng)與臨床專家和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家進(jìn)行充分溝通,達(dá)成共識(shí)后方能進(jìn)行單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)。
(四)臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
臨床試驗(yàn)應(yīng)明確觀察終點(diǎn),質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)分為安全性和有效性兩類。
臨床試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)觀察安全性和有效性,觀察時(shí)間至少為放療結(jié)束后3個(gè)月。
建議采用最新版放射腫瘤學(xué)常用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。如常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)、美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可以作為安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST、PERCIST)等可以作為有效性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
(五)病種覆蓋范圍
臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥范圍應(yīng)涵蓋擬裝機(jī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)上市后計(jì)劃開展治療的相關(guān)病種(或部位)。建議關(guān)注質(zhì)子/碳離子治療有優(yōu)勢(shì)的病種。
按部位分:應(yīng)包含頭、頸、胸、腹、脊柱、盆腔的腫瘤。
病種選擇:應(yīng)盡可能均勻分配各部位、各病種的腫瘤。
(六)受試者入組標(biāo)準(zhǔn)
臨床試驗(yàn)必須有明確的入組標(biāo)準(zhǔn),設(shè)定入組標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮以下各方面:
1.適應(yīng)癥:應(yīng)選擇有質(zhì)子/碳離子放療適應(yīng)癥的受試者參與。
2.同期治療:不推薦同期其他治療,如有其他治療應(yīng)間隔至少1個(gè)月。
3.受試者年齡:18歲~80歲。
4.受試者狀況評(píng)價(jià):體力狀況、臟器功能經(jīng)醫(yī)生評(píng)價(jià)后,判斷可以耐受質(zhì)子/碳離子放療者。
(七)受試者排除標(biāo)準(zhǔn)
臨床試驗(yàn)方案必須有明確的排除標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)剔除質(zhì)子/碳離子放療風(fēng)險(xiǎn)大的受試者(考慮可能影響臨床試驗(yàn)療效和安全性評(píng)價(jià)的因素)以及不能配合臨床試驗(yàn)的受試者。
在入組臨床試驗(yàn)前30天內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)的患者應(yīng)排除。
(八)受試者入組前的基線評(píng)價(jià)
受試者入組前應(yīng)接受基線評(píng)價(jià),以確定是否適合質(zhì)子/碳離子放療,并作為治療中、治療后療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)?;€評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括對(duì)腫瘤的評(píng)價(jià)和患者器官功能的評(píng)價(jià),前者目的在于明確腫瘤的性質(zhì)和分期以確定合適的治療方案,后者目的在于明確患者身體的基本狀況以評(píng)價(jià)是否能夠耐受質(zhì)子/碳離子放療。
(九)受試者的治療方案
治療方案的制定應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)疾病的治療原則,符合放射治療規(guī)范,符合臨床試驗(yàn)的倫理要求。質(zhì)子/碳離子治療方案可以參考其他同類設(shè)備已獲得的經(jīng)驗(yàn)來制定科學(xué)的劑量分割方案。
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)制定典型病種的治療方案,包括粒子類型、靶區(qū)總劑量、劑量分割方案和危及器官的劑量限值等。病例報(bào)告表中應(yīng)體現(xiàn)每一位受試者治療的粒子類型、靶區(qū)總劑量、分次劑量、照射次數(shù)、劑量分割方案、危及器官劑量限值等。
五、臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)
應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確安全性的具體評(píng)價(jià)指標(biāo)及采用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
安全性評(píng)價(jià)包括急性和晚期毒性反應(yīng)及不良事件兩方面。應(yīng)記錄放療期間和放療后產(chǎn)生的任何不良事件,采用常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)、美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析、總結(jié)和報(bào)告。
臨床試驗(yàn)期間和放療結(jié)束后3個(gè)月隨訪期間內(nèi)發(fā)生的不良事件用于安全性評(píng)價(jià)分析。
六、臨床試驗(yàn)有效性評(píng)價(jià)
應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)方案中明確有效性的具體評(píng)價(jià)指標(biāo)及采用的標(biāo)準(zhǔn)。
鑒于放療的局部性特性,建議療效評(píng)價(jià)以局部控制情況為主,根據(jù)疾病的不同,合理采用臨床研究中通用的標(biāo)準(zhǔn),如實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST、PERCIST。
有效定義為:CR+PR+SD。
完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進(jìn)展PD。
腫瘤標(biāo)志物變化、功能性成像參數(shù)變化應(yīng)作為參考因素進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。
七、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮
(一)總體要求
臨床試驗(yàn)方案中的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮應(yīng)包含臨床方案的設(shè)計(jì)、設(shè)計(jì)類型、樣本量的計(jì)算參數(shù)、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)水準(zhǔn)等內(nèi)容。
為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性,建議采用中央登記系統(tǒng)入選受試者。
(二)樣本量的要求
為確保臨床試驗(yàn)的可靠性,應(yīng)規(guī)定接受臨床試驗(yàn)的最小入組樣本量,最小樣本量的計(jì)算應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。
考慮到在臨床試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)受試者脫落,在最小樣本量基礎(chǔ)上,需按照可能的預(yù)期脫落率增加受試者入組樣本量。
應(yīng)規(guī)定不同解剖區(qū)域受試者的最小入組樣本量,并說明理由。由于放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生與解剖區(qū)域關(guān)系密切,在患者入組時(shí),各部位的受試者應(yīng)盡可能均衡分布。
應(yīng)規(guī)定不同粒子種類、不同掃描方式(掃描束、散射束)、不同機(jī)架旋轉(zhuǎn)/固定角度的最小入組樣本量,并說明理由。
(三)有效性評(píng)價(jià)樣本量計(jì)算
如果選擇單組目標(biāo)值試驗(yàn),要求雙側(cè)顯著性水平為0.05,把握度應(yīng)為80%或以上。
例如:
假設(shè)試驗(yàn)組預(yù)期有效率為95%,目標(biāo)值設(shè)為80%,雙側(cè)顯著性水平為0.05,把握度80%,根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算,需要入組42例受試者??紤]10%脫落,共需要47例受試者。
若CTCAE 3級(jí)急性毒性反應(yīng)的比例超過5%、或出現(xiàn)4級(jí)、5級(jí)急性毒性反應(yīng),臨床試驗(yàn)失敗。
八、不良事件報(bào)告及應(yīng)采取的措施
在臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件以及非預(yù)期的癥狀,包括異常的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),均被定義為不良事件。
臨床試驗(yàn)中的任何不良事件(包括3個(gè)月內(nèi)死亡率),無論是否與質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)相關(guān),均需進(jìn)行詳細(xì)記錄。記錄內(nèi)容包括受試者信息、不良事件類型、發(fā)生的時(shí)間、頻率、嚴(yán)重程度、所處的治療階段(例如:治療中第幾天或治療后第幾天)、和質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的關(guān)系等,并對(duì)不良事件的原因進(jìn)行綜合分析,說明采取的處理措施、處理結(jié)果。
不良事件和質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的關(guān)系,可分為以下五類:肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)。
九、臨床試驗(yàn)受試者隨訪
所有受試者應(yīng)在開展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨訪,臨床試驗(yàn)結(jié)束后仍需進(jìn)行定期隨訪。
不同疾病在臨床試驗(yàn)方案中明確隨訪的頻率及隨訪要求,以下作為參考:
(一)隨訪的時(shí)間和頻率
放射治療期間,至少每周觀察并記錄受試者情況;
放射治療結(jié)束后至6個(gè)月,至少每個(gè)月隨訪1次;
放療結(jié)束后6個(gè)月至1年,至少每3個(gè)月隨訪1次;
放療結(jié)束后的第2、3年,至少每6個(gè)月隨訪1次;
放療結(jié)束后的第4、5年,至少每1年隨訪1次。
(二)隨訪要求
受試者的隨訪應(yīng)當(dāng)包括安全性及有效性評(píng)價(jià)。
受試者的一般情況,建議使用國(guó)際通用的評(píng)分方法評(píng)價(jià)。
臨床癥狀和體征的變化,應(yīng)記錄臨床表現(xiàn)、腫瘤改善情況(影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù))等,并進(jìn)行綜合分析。
十、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制
臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。
應(yīng)制定規(guī)范的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,治療流程中病人擺位和體位配對(duì)要有標(biāo)準(zhǔn)操作流程和質(zhì)量控制,并嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程執(zhí)行。
為保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量,可以組織獨(dú)立于臨床試驗(yàn)、并具有相應(yīng)培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)的核查員對(duì)臨床試驗(yàn)開展情況進(jìn)行核查,評(píng)估臨床試驗(yàn)是否符合試驗(yàn)方案的要求。
十一、臨床試驗(yàn)方案的調(diào)整
臨床實(shí)驗(yàn)方案一旦審查獲批,一般不可調(diào)整。確需進(jìn)行方案調(diào)整時(shí),應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。
十二、臨床試驗(yàn)方案的偏離
臨床試驗(yàn)方案在執(zhí)行過程中,通常不應(yīng)該出現(xiàn)與臨床試驗(yàn)方案的偏離。
放療中出現(xiàn)每次中斷1天,出現(xiàn)5次以上,或每次中斷2天,出現(xiàn)2次以上的療程中斷視為方案偏離。
出現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案偏離時(shí),須結(jié)合試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)及受試者中斷放療的實(shí)際情況,請(qǐng)相關(guān)專家就符合方案的數(shù)據(jù)集、安全數(shù)據(jù)集等進(jìn)行評(píng)估。
發(fā)生因技術(shù)原因?qū)е碌念A(yù)期治療不能完成的情況,或因受試者拒絕繼續(xù)治療,無法獲得所需要的數(shù)據(jù)等情況,所涉及的受試者的數(shù)據(jù)均應(yīng)保留。
發(fā)生嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致的受試者治療必須停止的情況時(shí),須重新評(píng)估臨床試驗(yàn)是否能夠按照計(jì)劃繼續(xù)執(zhí)行。
十三、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告
參照《關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查申請(qǐng)與審批表范本》等六個(gè)文件的通告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號(hào))中附件5《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)報(bào)告范本》的要求編寫臨床試驗(yàn)報(bào)告。
臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告提交之后仍需對(duì)治療后6個(gè)月、1年、2年、5年的情況進(jìn)行總結(jié),包括受試者詳細(xì)信息、病種、粒子類型、治療劑量、副作用情況、腫瘤局控率、復(fù)發(fā)率、生存期和不良事件等,并和光子治療效果進(jìn)行對(duì)比,關(guān)注碳離子治療的情況。
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