附件：治療呼吸機(jī)臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第212號(hào)）.doc

治療呼吸機(jī)臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)治療呼吸機(jī)臨床評(píng)價(jià)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)治療呼吸機(jī)臨床評(píng)價(jià)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)治療呼吸機(jī)臨床評(píng)價(jià)的一般性要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、范圍

本指導(dǎo)原則適用于治療呼吸機(jī)，管理類別為三類。

治療呼吸機(jī)的使用目的是：生命的支持或者維持。治療呼吸機(jī)是一種為增加或供給患者的通氣而設(shè)計(jì)的自動(dòng)裝置。治療呼吸機(jī)預(yù)期由專業(yè)操作者操作，應(yīng)用于依賴機(jī)械通氣的患者；治療呼吸機(jī)預(yù)期在專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)的重癥治療環(huán)境中使用或在專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行患者轉(zhuǎn)運(yùn)。治療呼吸的適用人群可以是：成人、兒童、嬰幼兒或新生兒。

本指導(dǎo)原則主要包括兩個(gè)部分的內(nèi)容：治療呼吸機(jī)臨床試驗(yàn)的基本要求，臨床評(píng)價(jià)過(guò)程中同品種治療呼吸機(jī)的判定。

其他呼吸治療設(shè)備可參照本指導(dǎo)原則中的要求準(zhǔn)備相應(yīng)資料。

二、臨床試驗(yàn)的基本要求

治療呼吸機(jī)作為生命支持設(shè)備，應(yīng)被視為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，在某些情況下，開(kāi)展符合要求的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，應(yīng)考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)：一是注冊(cè)申請(qǐng)人的治療呼吸機(jī)產(chǎn)品從未在中國(guó)境內(nèi)上市。二是擬注冊(cè)的產(chǎn)品屬于申請(qǐng)人的全新產(chǎn)品，或產(chǎn)品包含全新的臨床應(yīng)用功能。例如，申請(qǐng)人原來(lái)只持有氣動(dòng)電控治療呼吸機(jī)注冊(cè)證，此次擬申請(qǐng)注冊(cè)電動(dòng)電控的治療呼吸機(jī)；再如，產(chǎn)品增加了可自動(dòng)調(diào)節(jié)臨床治療參數(shù)的功能，從而達(dá)到治療目的的。

治療呼吸機(jī)的通氣模式多種多樣。臨床試驗(yàn)時(shí)，針對(duì)不同病情的患者需要選取相應(yīng)的通氣模式，申請(qǐng)人應(yīng)記錄所有使用到的通氣模式，盡可能地選取適合患者病情的多種通氣模式，同時(shí)觀察軟件的各種臨床功能模塊。

（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康暮涂傮w設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證治療呼吸機(jī)在臨床使用中的安全性和有效性。

臨床試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)顯著性檢驗(yàn)的研究方式，臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)以科學(xué)性為基礎(chǔ)，客觀、真實(shí)地評(píng)價(jià)受試器械的安全性和有效性。為了避免研究偏性、并能夠與同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，不建議采用歷史對(duì)照等試驗(yàn)設(shè)計(jì)方式，可以采用隨機(jī)、非劣效、陽(yáng)性平行對(duì)照或交叉設(shè)計(jì)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方式。

（二）臨床試驗(yàn)

1.納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)明確受試者的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，如應(yīng)排除心跳驟停且未作復(fù)蘇處理的受試者、休克或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而又未作處理的受試者、肺大皰的受試者、未經(jīng)胸腔閉式引流的氣胸受試者、張力性氣胸的受試者、大咯血及由大咯血或者嚴(yán)重誤吸導(dǎo)致的呼吸衰竭的受試者、妊娠及哺乳期婦女等。

呼吸機(jī)用于臨床需要機(jī)械通氣治療的患者，研究者應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況制定具體的納入標(biāo)準(zhǔn)。建議受試者群體包括臨床常見(jiàn)的急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者、慢性阻塞性肺?。–OPD）患者、術(shù)后恢復(fù)患者等。對(duì)于具備有創(chuàng)、無(wú)創(chuàng)通氣功能的產(chǎn)品，研究者應(yīng)入組有創(chuàng)通氣患者和無(wú)創(chuàng)通氣患者。

2.臨床試驗(yàn)過(guò)程

（1）臨床試驗(yàn)資料要求

申請(qǐng)人的臨床試驗(yàn)資料應(yīng)包含下述內(nèi)容：

對(duì)照產(chǎn)品的選擇理由。

通氣控制的準(zhǔn)確性驗(yàn)證參數(shù)與監(jiān)測(cè)參數(shù)的準(zhǔn)確性驗(yàn)證參數(shù)。

有效性評(píng)價(jià)方法和安全性評(píng)價(jià)方法。

記錄評(píng)價(jià)指標(biāo)的方法。

試驗(yàn)的詳細(xì)情況，包括試驗(yàn)條件等。

記錄數(shù)據(jù)的時(shí)間和頻率。

（2）隨機(jī)分組

采用分層區(qū)段隨機(jī)化方法。按中心分層，用統(tǒng)計(jì)軟件編程，給定種子數(shù)和區(qū)段長(zhǎng)度，按照試驗(yàn)組和對(duì)照組1:1比例、各中心平均分配，產(chǎn)生受試者隨機(jī)分組安排，即列出流水號(hào)所對(duì)應(yīng)的檢查機(jī)器分配表（隨機(jī)編碼表），且流水號(hào)與受試者編號(hào)對(duì)應(yīng)，同時(shí)產(chǎn)生隨機(jī)分配卡，卡片顯示受試者編號(hào)和試驗(yàn)相關(guān)信息，但分組信息遮蓋。當(dāng)受試者確認(rèn)后（簽署知情同意書，并入組），研究者可以刮擦遮蓋處，顯露分組信息，并進(jìn)行相關(guān)干預(yù)。

（3）試驗(yàn)步驟

試驗(yàn)前準(zhǔn)備：

按照臨床常規(guī)使用呼吸機(jī)前的準(zhǔn)備工作操作，包括但不限于：檢查呼吸機(jī)主要部件；連接呼吸機(jī)管路。

啟動(dòng)呼吸機(jī)系統(tǒng)，系統(tǒng)將進(jìn)行自檢。

應(yīng)制定應(yīng)急措施，以應(yīng)對(duì)呼吸機(jī)故障或停電時(shí)急救等突發(fā)情況。

試驗(yàn)過(guò)程：

按照入選標(biāo)準(zhǔn)篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者，并由受試者簽署知情同意書（或由其法定代理人簽署）。

將受試者信息、試驗(yàn)時(shí)間等信息清楚、詳細(xì)地記錄在病例報(bào)告表中（CRF）。

根據(jù)受試者狀態(tài)，使用監(jiān)護(hù)設(shè)備對(duì)受試者進(jìn)行生命體征的監(jiān)測(cè)，包括常規(guī)心電圖、血流動(dòng)力學(xué)（IBP或NIBP）、呼吸功能（SpO2等）和體溫；記錄在CRF中。

設(shè)置病人類型，輸入受試者體重值。

根據(jù)醫(yī)囑設(shè)置呼吸機(jī)參數(shù)，依次為：選擇通氣模式；調(diào)節(jié)相應(yīng)的通氣控制參數(shù)、氧濃度；設(shè)置各參數(shù)的報(bào)警限值，記錄在CRF表中。

對(duì)血?dú)饨Y(jié)果、基本生理指標(biāo)、呼吸力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。

試驗(yàn)過(guò)程中，研究者如果調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)，則應(yīng)在受試者相應(yīng)指征穩(wěn)定后再進(jìn)行測(cè)量和記錄。

試驗(yàn)過(guò)程中一旦出現(xiàn)機(jī)械通氣異常，研究者應(yīng)采取措施保障患者安全，必要時(shí)使用備用呼吸機(jī)。研究者應(yīng)保障患者權(quán)益。將發(fā)生的異常情況如實(shí)記錄，并在臨床報(bào)告中指出。

如果采用交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)，應(yīng)考慮洗脫期的要求，建議洗脫期不低于30分鐘。

3.評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要有效指標(biāo)是能夠?yàn)榕R床試驗(yàn)?zāi)康奶峁┛煽孔C據(jù)的指標(biāo)，是估計(jì)樣本量及得到最終臨床結(jié)論的依據(jù)，故應(yīng)為呼吸機(jī)研究領(lǐng)域中已得到公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)，也可采用研究領(lǐng)域中已通過(guò)實(shí)踐驗(yàn)證過(guò)的指標(biāo)（如動(dòng)脈血氧分壓PaO2、動(dòng)脈血二氧化碳分壓PaCO2、酸堿度pH等）。應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。在試驗(yàn)方案中需要有明確的定義，并說(shuō)明選擇的理由。

（2）次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

次要有效性指標(biāo)是為試驗(yàn)?zāi)康奶峁┲С值母郊又笜?biāo)（如通氣控制參數(shù)、監(jiān)測(cè)參數(shù)等），在試驗(yàn)方案中也需明確說(shuō)明與定義。

（3）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

安全性指標(biāo)是臨床試驗(yàn)中的強(qiáng)制性觀察項(xiàng)目。可用整機(jī)安全不良事件發(fā)生率來(lái)評(píng)價(jià)整機(jī)安全性。不良事件包括但不限于以下內(nèi)容：氣壓傷、通氣不足、漏電、報(bào)警系統(tǒng)失靈、電源切換無(wú)效等。

研究者應(yīng)對(duì)不良事件和對(duì)照設(shè)備以及合并用藥（器械）之間可能存在的關(guān)聯(lián)做出評(píng)估。（例如：將因果關(guān)系分為無(wú)關(guān)、可能無(wú)關(guān)、可能相關(guān)、肯定相關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法判定6個(gè)等級(jí)，將其中除被評(píng)估為“無(wú)關(guān)”以外的不良事件定義為本試驗(yàn)“整機(jī)安全不良事件”。）

4.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法。對(duì)于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

（三）對(duì)照產(chǎn)品選擇

應(yīng)選擇在中國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，一般考慮采用主要功能和工作原理與受試產(chǎn)品相近的同類產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品，對(duì)以下幾個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比說(shuō)明：工作原理、通氣模式、通氣控制及監(jiān)測(cè)參數(shù)、適用的患者類型等。

（四）受試者樣本量確定的依據(jù)

樣本量的確定必須符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則并提供相應(yīng)證據(jù)。注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)各自申報(bào)的產(chǎn)品特點(diǎn)，提供樣本量確定依據(jù)。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，為了規(guī)避試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免通過(guò)高估被試產(chǎn)品預(yù)期有效率水平從而減小試驗(yàn)規(guī)模的方法。

此外，還需考慮受試者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。

應(yīng)在臨床方案中明確樣本量統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式，及公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計(jì)算過(guò)程。計(jì)算樣本量時(shí)的參數(shù)選擇建議：

1.Ⅰ類錯(cuò)誤概率α值不超過(guò)雙側(cè)0.05（即單側(cè)0.025）。

2.Ⅱ類錯(cuò)誤概率β值不超過(guò)0.2（即把握度至少達(dá)到80%）。

3.若采用有效率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)試驗(yàn)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品的設(shè)計(jì)相似，預(yù)期具有相似的有效性時(shí)，非劣效界值建議不低于-10%。

受試者應(yīng)包含受試產(chǎn)品宣稱的病人類型，不同年齡段的受試者比例分布應(yīng)合理。

（五）臨床試驗(yàn)的實(shí)施和管理

該臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何不良事件，無(wú)論是預(yù)期的還是非預(yù)期的，均應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告，并由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關(guān)系。對(duì)于嚴(yán)重不良事件，按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析。

三、臨床評(píng)價(jià)過(guò)程中同品種治療呼吸機(jī)的判定

注冊(cè)申請(qǐng)人通過(guò)同品種治療呼吸機(jī)臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，證明醫(yī)療器械安全、有效的，需首先將申報(bào)產(chǎn)品與一個(gè)或多個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比，證明二者之間基本等同。

與每一個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比的項(xiàng)目均應(yīng)包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）附2所列舉的項(xiàng)目。

（一）工作原理

申請(qǐng)人應(yīng)提供呼吸機(jī)的氣動(dòng)原理圖，說(shuō)明產(chǎn)品的具體氣路設(shè)計(jì)。

一般認(rèn)為，氣動(dòng)型呼吸機(jī)與電動(dòng)型呼吸不是同品種產(chǎn)品。例如，由高壓氣體驅(qū)動(dòng)的氣動(dòng)電控型呼吸機(jī)，與由內(nèi)部渦輪（Turbine）或者內(nèi)部風(fēng)扇（Blower）驅(qū)動(dòng)的電動(dòng)電控型治療呼吸機(jī)，不應(yīng)判定為同品種產(chǎn)品。再如，氣控型呼吸機(jī)和電控型呼吸機(jī)不應(yīng)判定為同品種產(chǎn)品。

（二）結(jié)構(gòu)組成

申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)對(duì)比呼吸機(jī)的結(jié)構(gòu)組成。結(jié)構(gòu)組成不同之處應(yīng)提供支持性資料證明不影響呼吸機(jī)的安全有效性。

（三）性能要求

申請(qǐng)人提供的定性和定量數(shù)據(jù)至少應(yīng)包含產(chǎn)品的性能、功能參數(shù)、通氣模式等。具體的定量分析數(shù)據(jù)對(duì)比項(xiàng)目包括但不限于以下內(nèi)容：

1.控制參數(shù)、監(jiān)測(cè)參數(shù)、報(bào)警參數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)或監(jiān)測(cè)（包括顯示）范圍及其誤差要求。

2.給出所有通氣模式的定義，提供相應(yīng)的呼吸波形，包括流速—時(shí)間波形、壓力—時(shí)間、容量—時(shí)間波形等。

3.對(duì)各種呼吸波形進(jìn)行實(shí)際測(cè)試對(duì)比，應(yīng)至少選擇三個(gè)周期以上的穩(wěn)定波形，選取波形上典型的點(diǎn)（至少包括波形拐點(diǎn)），對(duì)相應(yīng)的數(shù)值進(jìn)行對(duì)比，設(shè)定波形誤差的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并判定波形差異對(duì)安全有效性的影響。

（四）安全性評(píng)價(jià)

生物相容性方面，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品預(yù)期與氣體接觸的部位，對(duì)比與氣體接觸的材料。

（五）符合的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)對(duì)比產(chǎn)品滿足的主要國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（六）軟件核心功能

呼吸機(jī)軟件一般用來(lái)控制呼吸機(jī)的運(yùn)行，其核心功能包含對(duì)各項(xiàng)參數(shù)的控制、監(jiān)測(cè)和報(bào)警，還可以包含各種臨床功能模塊，例如測(cè)量淺快呼吸指數(shù)、最大吸氣負(fù)壓、口腔閉合壓、呼吸功、呼氣時(shí)間常數(shù)等。

應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的軟件核心功能進(jìn)行詳細(xì)地對(duì)比，并提供相應(yīng)的支持資料。

（七）適用范圍

呼吸機(jī)的適用人群可能包括成人、兒童、嬰幼兒和新生兒，申請(qǐng)人應(yīng)著重對(duì)產(chǎn)品適用人群進(jìn)行對(duì)比，提供相應(yīng)的支持性資料。

還應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的使用環(huán)境進(jìn)行對(duì)比，例如是否可用于院內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。

四、參考文獻(xiàn)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）。

（二）《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）。

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）。

（四）《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）。

（五）《治療呼吸機(jī)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第21號(hào)）。

五、編寫單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。