胱抑素C測定試劑(膠乳透射免疫比濁法)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2017年第213號)
發(fā)布日期:2017-12-22 閱讀量:次
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胱抑素C測定試劑(膠乳透射免疫比濁法)
注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)技術(shù)審評部門對胱抑素C測定試劑(膠乳透射免疫比濁法)的技術(shù)審評工作,同時也為注冊申請人注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫提供參考。
本指導(dǎo)原則是對胱抑素C測定試劑(膠乳透射免疫比濁法)的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊審批等行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
胱抑素C測定試劑(膠乳透射免疫比濁法)是指基于透射免疫比濁法原理,利用半自動生化分析儀、全自動生化分析儀對人血清、血漿中的胱抑素C進(jìn)行體外定量分析的試劑。
目前胱抑素C含量的測定方法主要是基于抗原抗體反應(yīng)的免疫方法,如膠乳免疫比濁法、膠體金免疫比色法、單向免疫擴(kuò)散法、酶聯(lián)免疫吸附法、放射免疫測定法、熒光免疫測定法等,免疫比濁法可分為透射免疫比濁法和散射免疫比濁法。其中透射免疫比濁法可適用于半自動生化分析儀、全自動生化分析儀,散射免疫比濁法需特定蛋白分析儀。
從方法學(xué)上講,本指導(dǎo)原則僅適用于膠乳透射免疫比濁法,不適用于散射免疫比濁法。
依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監(jiān)械管〔2013〕242號),胱抑素C測定試劑(免疫比濁法)管理類別為二類,分類代號為6840。
二、注冊申報資料要求
(一)綜述資料
綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評價、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容,應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容:
1.產(chǎn)品預(yù)期用途及輔助診斷的臨床適應(yīng)證背景情況
(1)胱抑素C的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能、在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。
胱抑素C(Cystatin C, CysC)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,也被稱為γ—微量蛋白及γ—后球蛋白,廣泛存在于各種組織的有核細(xì)胞和體液中,是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì),分子量為13.3KD,由122個氨基酸殘基組成,可由機(jī)體所有有核細(xì)胞產(chǎn)生,產(chǎn)生率恒定。循環(huán)血液中的Cys C能自由透過腎小球,在近曲小管幾乎全部被上皮細(xì)胞攝取并分解,尿中僅微量排出。Cys C水平不受性別、年齡、飲食等因素的影響,是一種反映腎小球?yàn)V過率(GFR)變化的理想內(nèi)源性標(biāo)志物。
當(dāng)腎功能受損時,Cys C在血液中的濃度隨腎小球?yàn)V過率變化而變化。腎衰時,腎小球?yàn)V過率下降,Cys C在血液中濃度可增加數(shù)倍甚至十?dāng)?shù)倍。
(2)與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況,如臨床相關(guān)疾病的發(fā)生、實(shí)驗(yàn)室診斷方法等。
腎小球?yàn)V過率(GFR)的評估在腎功能的監(jiān)測方面具有重要意義。
注:若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍,應(yīng)提供相關(guān)文獻(xiàn)或臨床研究依據(jù)。
CysC分子量較小,其測定方法主要基于免疫反應(yīng)原理。隨著CysC在臨床上的應(yīng)用,檢測它的方法也越來越多,按照原理大體上可分為二類:一類是非均相法如單向免疫擴(kuò)散法(RID)、放射免疫測定法(RIA)、熒光免疫測定法(FIA)、酶聯(lián)免疫測定法(ELISA);另一類是均相法如顆粒計(jì)數(shù)免疫測定法,顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法(PETIA),顆粒增強(qiáng)散射免疫比濁法(PENIT)。非均相法難于自動化,限制了CysC的臨床推廣應(yīng)用,膠乳免疫測定是一種均相測定方法,在膠乳顆粒上包被抗體,與抗原結(jié)合時顆粒發(fā)生凝集,此方法易于自動化,已被廣泛應(yīng)用于臨床。
2.產(chǎn)品描述
包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理、主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點(diǎn),質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。
3.有關(guān)生物安全性方面的說明
如果體外診斷試劑中的主要原材料采用各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成,為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全,研究者應(yīng)提供上述原材料有關(guān)生物安全性的說明。
4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價
5.參考文獻(xiàn)
6.其他
包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況,相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況,申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。
(二)主要原材料的研究資料(如需提供)
主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料;質(zhì)控品(如產(chǎn)品包含)、校準(zhǔn)品(如產(chǎn)品包含)的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料;校準(zhǔn)品的溯源性文件,包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。
(三)主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)
產(chǎn)品的主要生產(chǎn)工藝可以用流程圖表示,明確關(guān)鍵工序和特殊工序,并簡單說明控制方法。確定反應(yīng)溫度、時間、緩沖體系等的研究資料、確定樣本和試劑(盒)組分加樣量的研究資料。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。
(四)分析性能評估資料
申請人應(yīng)提交產(chǎn)品研制階段對三批試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料,對于每項(xiàng)分析性能的評價都應(yīng)包括具體研究目的、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進(jìn)行評價,評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn),包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。
性能評估應(yīng)至少包括空白吸光度、分析靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、線性、分析特異性(抗干擾能力)等。
1.試劑空白吸光度
用生理鹽水作為樣本重復(fù)測定2次,記錄試劑參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)主波長下的吸光度值(A),結(jié)果均值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。
2.分析靈敏度
測定已知濃度在(1.00±0.10)mg/L的樣本,記錄試劑規(guī)定參數(shù)的吸光度差值。換算為1.00mg/L的胱抑素C的吸光度差值,結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。
3.準(zhǔn)確度
建議按如下優(yōu)先順序,同時結(jié)合申請人實(shí)際情況,采用如下方法之一對試劑準(zhǔn)確度進(jìn)行評價。
(1)相對偏差
根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供的試劑線性區(qū)間,將可用于評價常規(guī)方法的參考物質(zhì)作為樣本,按照待測試劑說明書的步驟進(jìn)行檢測,每個樣品重復(fù)測定3次,測試結(jié)果記為(Mi),按公式(1)分別計(jì)算相對偏差(Bi),如果3次結(jié)果都符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求,即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合,即判為不合格。如果有2次結(jié)果符合,1次結(jié)果不符合要求,則應(yīng)重新連續(xù)測試20次,并分別按照公式(1)計(jì)算相對偏差,如果大于等于19次測試的結(jié)果符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求,即判為合格,準(zhǔn)確度符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。
Bi=(Mi-T)/T×100% (1)
式中:
Bi—相對偏差;
Mi—測量濃度;
T—參考物質(zhì)標(biāo)示值。
(2)回收試驗(yàn)
在人源樣品中加入一定體積由具有溯源性的參考物質(zhì)配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液(標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源性樣品體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化,加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑檢測線性區(qū)間內(nèi))或純品,每個濃度重復(fù)檢測3次,按公式(2)計(jì)算回收率,結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。
R=[C×(V0+V)-C0×V0)] / (V×CS)×100% (2)
式中:
R —回收率;
V —加入標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積;
V0 —人源樣品的體積;
C —人源樣品加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后的檢測濃度;
C0 —人源樣品的檢測濃度;
Cs —標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。
(3)方法學(xué)比對
參照EP9—A2的方法,用不少于40個在檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品,以生產(chǎn)企業(yè)指定的已上市分析系統(tǒng)作為比對方法,每份樣品按待測試劑操作方法及比對方法分別檢測。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)(r)及醫(yī)學(xué)參考水平的相對偏差,結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。
在實(shí)施方法學(xué)比對前,確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)要求后方可進(jìn)行比對試驗(yàn)。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
4.精密度
測量精密度的評估方法包括重復(fù)性和批間差試驗(yàn),應(yīng)至少包括兩個濃度水平的樣本,其中一個樣本濃度應(yīng)在(1.00±0.10)mg/L樣本范圍內(nèi),另一個樣本應(yīng)為異常高值樣本。
(1)重復(fù)性
在重復(fù)性條件下,對不同濃度的樣品分別重復(fù)測定10次,計(jì)算10次測定結(jié)果的平均值()和標(biāo)準(zhǔn)差(SD),根據(jù)公式(3)得出變異系數(shù)(CV),結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。
式中:
CV—變異系數(shù);
SD—10次測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差;
x—10次測量結(jié)果的平均值。
(2)批間差
分別用三個不同批號試劑,對不同濃度的樣品,分別重復(fù)測定3次,計(jì)算每個濃度樣本每批號3次測量結(jié)果的平均值(i,i=1、2、3),根據(jù)公式(4)、公式(5)計(jì)算批間相對極差(R),結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求相應(yīng)性能指標(biāo)的要求。
式中:
5.線性
取接近測定范圍上限的高值(H)和接近下限的低值(L)樣本各一份,混合成至少6個稀釋濃度的樣本(xi),充分混勻,防止蒸發(fā)或其他改變。用試劑(盒)分別測試各稀釋濃度3次,然后分別計(jì)算每個稀釋濃度檢測結(jié)果的均值(yi),以xi為自變量,以yi為因變量求出線性回歸方程,按公式(6)計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)(r);同時將xi代入線性回歸方程,計(jì)算yi的估計(jì)值(yie),根據(jù)公式(7)和(8)計(jì)算線性絕對偏差或相對偏差(Ri),結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。
建立試劑線性所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似,且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。
6.分析特異性
(1)交叉反應(yīng):易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體及嗜異性抗體等的驗(yàn)證情況。
(2)干擾物質(zhì):可采用回收試驗(yàn)對樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響,如溶血、高脂、黃疸、類風(fēng)濕因子、抗凝劑等干擾因子的研究,干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度,結(jié)果應(yīng)量化表示,禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述。
(3)藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。
7.其他需注意問題
(1)申請人可建立自己的企業(yè)參考品,參考品來源應(yīng)穩(wěn)定,并明確建立過程。
(2)如注冊申請中包括不同適用機(jī)型,需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行上述項(xiàng)目評估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。
如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格,需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異,需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異,需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明,具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。
分析性能評估報告應(yīng)明確所用儀器設(shè)備型號、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)批號等信息。
(3)校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品定值
校準(zhǔn)品、質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求,提供企業(yè)(工作)校準(zhǔn)品及試劑配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄。提供質(zhì)控品在所有適用機(jī)型上進(jìn)行的定值資料。
(4)不同樣本類型研究
如產(chǎn)品聲稱的樣本類型包括血清和血漿樣本,則應(yīng)對二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性(如系數(shù)關(guān)系)。對于血漿樣本,申請人應(yīng)對不同的抗凝劑進(jìn)行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。
(五)參考區(qū)間確定資料
應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等,參考值范圍可參考文獻(xiàn)資料,但應(yīng)當(dāng)明確說明出處,并進(jìn)行轉(zhuǎn)移驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本數(shù)量應(yīng)不低于120例。建議參考CLSI/NCCLS C28-A2。
(六)穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者通常包括實(shí)時穩(wěn)定性(有效期)、開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性(如有)、運(yùn)輸穩(wěn)定性等。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論,對于實(shí)時穩(wěn)定性研究,應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的性能檢測研究資料。
試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。
(七)臨床評價資料
臨床評價資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)要求,同時資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)臨床評價資料有關(guān)的規(guī)定。
根據(jù)《關(guān)于發(fā)布第三批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第170號),胱抑素C測定試劑可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn),申請人可依照《總局關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求(試行)的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號)開展評價。申請人如無法按要求對“目錄”中產(chǎn)品進(jìn)行臨床評價,應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
下面僅對臨床試驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。
1.研究方法
選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能相近的同類產(chǎn)品作為對比試劑,采用擬申報產(chǎn)品與之進(jìn)行對比試驗(yàn)研究,證明本品與已上市產(chǎn)品等效。
2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇
至少應(yīng)當(dāng)選定不少于2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)(試劑、質(zhì)控及操作程序等),熟悉評價方案。在整個實(shí)驗(yàn)中,評價試劑和對比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
3.臨床試驗(yàn)方案
臨床試驗(yàn)實(shí)施前,研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮,設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致,且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施,不可隨意改動。整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成,申報單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程,尤其是數(shù)據(jù)收集過程。
試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn),任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時,應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的對比試劑及所用機(jī)型應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
試驗(yàn)方案中還應(yīng)明確兩種試劑檢測結(jié)果不一致的判定依據(jù),以及結(jié)果不一致樣本復(fù)核的方法。
4.研究對象選擇
申請人或臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途以及與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗(yàn)的樣本量和樣本分布,在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下,還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對均衡??傮w樣本數(shù)不少于200例,建議異常值樣本數(shù)不少于總體樣本數(shù)的30%。
應(yīng)明確樣本類型、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本,血漿樣本應(yīng)明確抗凝劑的要求。
樣本中待測物濃度應(yīng)能覆蓋評價試劑聲稱的線性范圍,且盡可能均勻分布。
如果評價試劑同時適用于血清或血漿樣本類型,可完成一個樣本類型(血清或血漿)不少于200例的臨床研究,同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進(jìn)行比對研究。
5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法,如相關(guān)分析、線性回歸、等效性檢驗(yàn)、Bland-Altman法、偏差分析等。對于對比實(shí)驗(yàn)的等效性研究,建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況,選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析,統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法檢測結(jié)果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床研究方案中應(yīng)明確評價試劑與對比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)及線性回歸分析,應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)(r值)或決定系數(shù)(R2)、回歸擬合方程(斜率和y軸截距)等指標(biāo)。
6.臨床試驗(yàn)總結(jié)報告撰寫
根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)的要求,臨床試驗(yàn)報告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。
6.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述
6.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。
6.1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。
6.1.3樣本類型,樣本的收集、處理及保存等。
6.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評價統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。
6.2具體的臨床試驗(yàn)情況
6.2.1評價試劑和對比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息。
6.2.2質(zhì)量控制,試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況,對檢測精密度、準(zhǔn)確度抽查結(jié)果評估。
6.2.3具體試驗(yàn)過程,樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。
6.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
6.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。
6.3.2定量值相關(guān)性和一致性分析
用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性,以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程,其中:y是評價試劑結(jié)果,x是對比試劑結(jié)果,b是方程斜率,a是y軸截距,R2是決定系數(shù)(通常免疫項(xiàng)目要求R2≥0.95),同時應(yīng)給出b的95%置信區(qū)間。
建議給出評價試劑與對比試劑之間的差值(絕對偏倚/偏差)及比值(相對偏倚/偏差)散點(diǎn)圖并作出95%置信區(qū)間分析。
6.4討論和結(jié)論
對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果,對本次臨床研究有無特別說明,最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。
(八)生產(chǎn)及自檢記錄
提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。
(九)產(chǎn)品風(fēng)險分析資料
對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上,形成風(fēng)險管理報告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。
(十)產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)以及《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號)的相關(guān)規(guī)定。該產(chǎn)品目前已有相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布,企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)至少不低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。如產(chǎn)品含有配套校準(zhǔn)品或質(zhì)控品,還應(yīng)包含對校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的相關(guān)要求。
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包含產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明、性能指標(biāo)、檢驗(yàn)方法和產(chǎn)品技術(shù)要求編號。產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明和性能指標(biāo)的內(nèi)容應(yīng)與其他注冊資料中的相應(yīng)內(nèi)容保持一致。檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法,對于尚無公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法,需與產(chǎn)品性能研究資料的內(nèi)容一致,并保證該方法具有可重現(xiàn)性和可操作性。
性能研究及產(chǎn)品技術(shù)要求研究適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)清單見表1。
注:上述標(biāo)準(zhǔn)未標(biāo)注年代號,申請人應(yīng)參照最新版本;如有其他新的適用國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)參照。
(十一)產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報告
首次申請注冊的胱抑素C測定試劑應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行產(chǎn)品的注冊檢驗(yàn)。
(十二)產(chǎn)品說明書
說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息,是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號)的要求。下面對胱抑素C測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。
1.【產(chǎn)品名稱】
(1)試劑名稱
試劑名稱由三部分組成:被測物名稱、用途、方法或原理。例如:胱抑素C測定試劑(免疫比濁法)。
(2)英文名稱(如有)應(yīng)當(dāng)正確、完整,不宜只寫縮寫。
2.【包裝規(guī)格】
(1)包裝規(guī)格應(yīng)明確裝量(如××mL;××人份)。
(2)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。
3.【預(yù)期用途】
應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容:
(1)說明試劑用于檢測人體血清或/和血漿樣本中胱抑素C的含量。
(2)胱抑素C含量異常情況常見于哪些疾病,其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。
作為支持性資料,申請人應(yīng)提供由臨床循證研究、教科書、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)證背景的資料。
4.【檢驗(yàn)原理】
應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗(yàn)的原理、方法,必要時可采取圖示方法表示。
例如:利用抗原抗體反應(yīng),人血清或血漿中胱抑素C與其相應(yīng)抗體致敏的膠乳顆粒在液相中相遇發(fā)生免疫反應(yīng),產(chǎn)生凝集,引起濁度上升。通過測定特定波長吸光度變化值,與同樣處理的校準(zhǔn)品比較,即可計(jì)算出樣本中胱抑素C的濃度。
5.【主要組成成分】
(1)對于產(chǎn)品中不包含,但對該試驗(yàn)必需的試劑組分,說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、醫(yī)療器械注冊證號或備案證號、純度,提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。
(2)對于校準(zhǔn)品(若配有):注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性,溯源性資料應(yīng)寫明溯源的最高級別(應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物質(zhì)的發(fā)布單位及編號)。
6.【儲存條件及有效期】
(1)對試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性(如有)、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。
(2)不同組分保存條件及有效期不同時,應(yīng)分別說明,產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。
注:保存條件不應(yīng)有模糊表述,如“常溫”、“室溫”。
7.【適用儀器】
(1)說明可適用的儀器,應(yīng)寫明具體適用儀器的型號,不能泛指某一系列儀器,并且與分析性能評估資料一致。
(2)如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型,應(yīng)同時明確適用機(jī)型。
8.【樣本要求】
重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:
樣本類型、處理、保存期限及保存條件(短期、長期)和運(yùn)輸條件等??煞癫捎酶嗡乜鼓獫{、檸檬酸鈉抗凝血漿、EDTA抗凝血漿。以上描述皆應(yīng)與研究資料一致。
如樣本濃度超出線性范圍后,應(yīng)明確最大可稀釋倍數(shù),并提供相應(yīng)的支持性研究資料。
9.【檢驗(yàn)方法】
詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟,包括:
(1)試劑配制方法、注意事項(xiàng)。
(2)試驗(yàn)條件:溫度、時間、測定主/副波長、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。
(3)校準(zhǔn):校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。
(4)質(zhì)量控制:質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控頻率等。
(5)檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算:應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。
10.【參考區(qū)間】
應(yīng)注明常用樣本類型及反應(yīng)方式的正常參考區(qū)間,并說明參考區(qū)間確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異,建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。
11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
說明可能對檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素,明確有可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素,明確說明對何種條件下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn),以及在確認(rèn)試驗(yàn)時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。
12.【檢驗(yàn)方法的局限性】
說明試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考,不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù),為達(dá)到診斷目的,此檢測結(jié)果要與臨床檢測、病史和其他檢測結(jié)果結(jié)合使用。
13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo):
(1)試劑空白吸光度。
(2)分析靈敏度。
(3)準(zhǔn)確度。
(4)精密度(重復(fù)性和批間差)。
(5)線性(線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差)。
14.【注意事項(xiàng)】
應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:
(1)本試劑僅供體外檢測使用,試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說明接觸人體后產(chǎn)生的不良影響后果及應(yīng)急處理措施。
(2)采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較,以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋,建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告中注明所用試劑特征(如參考區(qū)間或方法學(xué))。
(3)有關(guān)人源組分(如有)的警告,如:試劑內(nèi)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分,雖已通過乙型肝炎表面抗原(HbsAg)、人類免疫缺陷病毒抗體(抗-HIV1/2)、丙型肝炎抗體(抗-HCV)等項(xiàng)目的檢測為陰性,但截至目前,沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全,故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。提示對于潛在傳染源的處理方式。
(4)對于動物源性組分,應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。
(5)樣本:對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。
(6)其他有關(guān)胱抑素C檢測的注意事項(xiàng)。
三、審查關(guān)注點(diǎn)
(一)關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用對比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報樣本類型應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。
(二)審查產(chǎn)品技術(shù)要求時應(yīng)注意產(chǎn)品應(yīng)符合YY/T 1255《免疫比濁法檢測試劑(盒)(透射法)》和YY/T 1230 《胱抑素C測定試劑(盒)》有關(guān)規(guī)定。
(三)說明書中預(yù)期用途、儲存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。
四、編寫單位
四川省食品藥品安全監(jiān)測及評審認(rèn)證中心。
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