附件：高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第213號(hào)）.doc

高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑
注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑用于體外定量測(cè)定人血清或血漿中高密度脂蛋白膽固醇的含量。

本指導(dǎo)原則適用于采用分光光度法原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，進(jìn)行高密度脂蛋白膽固醇定量檢驗(yàn)所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑（盒）管理類別為二類，分類代碼為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途：描述產(chǎn)品的預(yù)期用途，與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，如臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

與高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況介紹如下：

高密度脂蛋白膽固醇是高密度脂蛋白分子所攜的膽固醇，高密度脂蛋白從細(xì)胞膜上攝取膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶催化而成膽固醇酯，然后再將攜帶的膽固醇酯轉(zhuǎn)移到極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白上。高密度脂蛋白膽固醇占人膽固醇總量的20%~30%，它主要是由肝臟合成，由載脂蛋白、磷脂、膽固醇和少量脂肪酸組成。

高密度脂蛋白膽固醇傳統(tǒng)意義上被認(rèn)為是抗動(dòng)脈硬化的脂蛋白，冠狀動(dòng)脈的保護(hù)因子。其水平與動(dòng)脈管腔狹窄程度，冠心病發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。其升高能降低冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)，在總膽固醇中高密度脂蛋白膽固醇占的比例越大，患冠心病危險(xiǎn)性越??；而降低則是冠心病的先兆。在估計(jì)心血管病的危險(xiǎn)因素中，高密度脂蛋白膽固醇降低比總膽固醇和甘油三酯升高更有意義。高密度脂蛋白膽固醇增高可見(jiàn)于原發(fā)性高脂蛋白血癥。高密度脂蛋白膽固醇降低常見(jiàn)于冠心病、高甘油三酯血癥、急慢性肝炎、肝硬化等。其降低可作為冠心病的危險(xiǎn)指標(biāo)之一。

2.產(chǎn)品描述：包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過(guò)程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的制備方法以及校準(zhǔn)品溯源和質(zhì)控品定值情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明：由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動(dòng)物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法予以說(shuō)明，并提供相關(guān)的證明文件。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。

5.其他：包括同類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝中每個(gè)生產(chǎn)步驟需滿足的條件及關(guān)鍵質(zhì)控環(huán)節(jié)。

2.反應(yīng)原理介紹。

3.確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量（校準(zhǔn)品、樣本等）的研究資料。

4.確定反應(yīng)最適條件研究。

5.其他：如基質(zhì)效應(yīng)、樣本稀釋倍數(shù)等。

（四）分析性能評(píng)估資料

分析性能評(píng)估資料是對(duì)產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)過(guò)程的總結(jié)，應(yīng)提交對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、分析特異性（抗干擾能力）、其他影響檢測(cè)的因素等。

1.準(zhǔn)確度

企業(yè)可按照實(shí)際情況采用下列方法對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（1）相對(duì)偏差

可用評(píng)價(jià)常規(guī)方法的參考物質(zhì)或有證參考物質(zhì)對(duì)試劑進(jìn)行測(cè)試，計(jì)算相對(duì)偏差。

若有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布，優(yōu)先采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品。

（2）方法學(xué)比對(duì)

可采用普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比試劑，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批樣本，從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比試劑間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)該標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，擬申報(bào)試劑與參比試劑對(duì)同一份樣本的醫(yī)學(xué)解釋不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

（3）回收試驗(yàn)

在人源樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積和人源樣品體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑檢測(cè)線性范圍內(nèi)）或純品，進(jìn)行檢測(cè)并計(jì)算回收率。

2.空白吸光度

用空白樣品（純水、生理鹽水或零校準(zhǔn)液）在37℃、測(cè)試主波長(zhǎng)、1cm光徑條件下，測(cè)試試劑，測(cè)試所得吸光度即為試劑空白吸光度測(cè)定值。

3.批內(nèi)重復(fù)性

測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)包括至少兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，建議采用濃度為（0.80±0.20）mmol/L和（1.50±0.50）mmol/L的樣本，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑的測(cè)量范圍內(nèi)，且有一定的臨床意義，通常選用該檢測(cè)指標(biāo)的正常參考值附近樣本和病理高值樣本。

4.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達(dá)到預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，制備低濃度樣本時(shí)應(yīng)充分考慮稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。超出線性范圍的樣本如需稀釋后測(cè)定，應(yīng)作相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過(guò)程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

5.分析靈敏度

用已知濃度在1.00mmol/L~2.00mmol/L的樣本測(cè)試試劑，記錄在試劑規(guī)定參數(shù)下的吸光度差值，換算為1.00mmol/L的吸光度差值。

6.批間差

用（1.50±0.50）mmol/L的樣本測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑，每個(gè)批號(hào)測(cè)試3次，分別計(jì)算每批3次測(cè)定的均值，計(jì)算相對(duì)極差。

7.干擾試驗(yàn)

對(duì)樣本中常見(jiàn)的干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對(duì)模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明樣本的制備方法及干擾試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度，被測(cè)物濃度至少應(yīng)包括其醫(yī)學(xué)決定水平的濃度。

8.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如適用）

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求溯源至國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說(shuō)明及質(zhì)控品賦值說(shuō)明。提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

9.其他需注意問(wèn)題

對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

如有多個(gè)包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評(píng)估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑的測(cè)試樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測(cè)結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對(duì)于血漿樣本，企業(yè)應(yīng)對(duì)不同的抗凝劑進(jìn)行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會(huì)干擾檢測(cè)結(jié)果。

性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來(lái)源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

若引用針對(duì)中國(guó)人群參考值范圍研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說(shuō)明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。參考值研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。試劑穩(wěn)定性研究主要包括效期穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（凍干粉）、運(yùn)輸穩(wěn)定性等，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過(guò)程。穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）執(zhí)行。同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布第三批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第170號(hào)），高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人可依照《總局關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）開(kāi)展評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人如無(wú)法按要求對(duì)“目錄”中產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能普遍認(rèn)為較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用待考核的體外診斷試劑（以下稱為考核試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床研究單位的選擇

至少應(yīng)當(dāng)選定不少于2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床研究單位試驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)試驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.倫理要求

臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意，如該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

4.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的試驗(yàn)機(jī)型應(yīng)在試劑適用機(jī)型范圍內(nèi)，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一致，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他方法對(duì)額外的樣本類型另行驗(yàn)證。

5.研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。申請(qǐng)人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群（包括年齡、性別、地域等）是否存在差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

研究總體樣本數(shù)不少于200例，應(yīng)充分考慮對(duì)病理值樣本的驗(yàn)證。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)盡可能覆蓋考核試劑線性范圍或臨床意義范圍，且樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。

樣本應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融、干擾物質(zhì)的影響等要求及避免使用的樣本。試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無(wú)法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱同時(shí)適用于血清和血漿樣本，那么血清（或血漿）的試驗(yàn)例數(shù)參照上述要求，還應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測(cè)結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系），其例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。建議參考《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）中所述增加樣本類型的變更要求。

涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，第三類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為200例，第二類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；變更抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)證等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)?！?

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等。對(duì)于對(duì)比試驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)，并對(duì)其進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

（1）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

①臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

（2）具體的臨床試驗(yàn)情況

①考核試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。

②對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估。

④具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存等。

（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行初步的統(tǒng)計(jì)描述，將計(jì)算出的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖相結(jié)合，全面描述資料的數(shù)量特征及分布規(guī)律（反映分布特征，以便進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析）。

②定量值相關(guān)性

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（4）討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，明確本次臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)是否有需特別說(shuō)明的事項(xiàng)，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。該產(chǎn)品已有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

明確產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明。

對(duì)同一注冊(cè)單元中存在多種型號(hào)和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號(hào)及各規(guī)格之間的所有區(qū)別。

2.性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)至少包括外觀、裝量、空白吸光度、分析靈敏度、線性、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等，以上指標(biāo)應(yīng)至少符合YY/T 1254—2015《高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑（盒）》的要求。另外需特別關(guān)注以下內(nèi)容：

（1）穩(wěn)定性

到期樣品進(jìn)行檢測(cè)，方法同各項(xiàng)目要求。

效期穩(wěn)定性：申請(qǐng)人應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期。試劑在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、重復(fù)性和準(zhǔn)確度的要求（即除外觀、裝量、批間差外的所有要求）。

熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期。

凍干品應(yīng)同時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn)，復(fù)溶后放置到企業(yè)聲稱的復(fù)溶有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)符合除外觀、裝量、批間差外的所有要求。

（2）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

至少應(yīng)包括外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準(zhǔn)確性、均一性、穩(wěn)定性。干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)。對(duì)于已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的檢測(cè)項(xiàng)目，在注冊(cè)檢測(cè)時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。注冊(cè)申報(bào)資料中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。注冊(cè)審查時(shí)提出補(bǔ)充檢驗(yàn)要求的，應(yīng)在原檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)。

（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，下面對(duì)高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述；如含有國(guó)際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫(xiě)，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明；對(duì)于確實(shí)無(wú)適當(dāng)中文表述的詞語(yǔ)，可使用相應(yīng)英文或其縮寫(xiě)。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）通用名稱：試劑名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。參考YY/T 1227—2014《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》的要求命名。例如：高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑盒（直接法-選擇抑制法）。名稱不能出現(xiàn)樣本類型及定量等內(nèi)容。

（2）英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整，不宜只寫(xiě)縮寫(xiě)。

2．【包裝規(guī)格】

（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。

（2）注明裝量或可測(cè)試的樣本數(shù)，如××測(cè)試/盒、××mL。

（3）注明各包裝規(guī)格的數(shù)量，如20mL×2。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說(shuō)明試劑用于體外定量測(cè)定人血清和/或血漿中高密度脂蛋白膽固醇的含量。

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，如臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示或反應(yīng)方程式的方法描述。應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明參與反應(yīng)的底物、酶、產(chǎn)物及反應(yīng)條件，明確該方法直接測(cè)量物質(zhì)，若該物質(zhì)不是高密度脂蛋白膽固醇則還需說(shuō)明其與高密度脂蛋白膽固醇之間的反應(yīng)關(guān)系。

5.【主要組成成分】

（1）說(shuō)明試劑包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對(duì)于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性；明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

（2）試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性（具有批特異性的校準(zhǔn)品還應(yīng)注明濃度范圍區(qū)間），溯源性至少應(yīng)寫(xiě)明溯源到的最高級(jí)別，包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號(hào)，注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。

（3）對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

（1）對(duì)試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃~8℃，有效期12個(gè)月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

7.【適用儀器】

（1）說(shuō)明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

（2）應(yīng)寫(xiě)明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

（1）樣本采集：說(shuō)明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。

（2）樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對(duì)儲(chǔ)存樣本的添加劑要求等。

（3）應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究一致。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

（1）試驗(yàn)具體操作步驟及結(jié)果計(jì)算方式。

（2）試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

（3）試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

（4）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

（5）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

10.【參考區(qū)間】

（1）應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間確定的方法。

（2）建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

若超過(guò)線性范圍上限的高濃度樣本可稀釋后測(cè)定，則應(yīng)說(shuō)明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

（1）說(shuō)明檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。

（2）說(shuō)明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會(huì)使測(cè)量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測(cè)量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等）等。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說(shuō)明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度等。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)可能會(huì)存在差異。

（3）如無(wú)確切的證據(jù)證明其安全性，對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。

（4）試劑中含有的化學(xué)成分如接觸人體后會(huì)產(chǎn)生不良的影響，應(yīng)明確給予提示。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書(shū)寫(xiě)應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

（1）注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號(hào)

（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱

住所

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號(hào)

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

注明該產(chǎn)品的注冊(cè)證書(shū)編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；產(chǎn)品技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

（二）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的編寫(xiě)內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）中對(duì)說(shuō)明書(shū)的要求。

（三）分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱一致。

（五）試劑的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱一致。

（六）臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫(xiě)的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫(xiě)是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、編寫(xiě)單位

山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心。