附件：腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第44號(hào)）.doc

腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人進(jìn)行腔鏡用吻合器產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則的適用范圍為腔鏡下使用的吻合器。該類(lèi)吻合器可帶或不帶切割功能，主要用于腔鏡下組織/臟器的切除、閉合及消化道重建。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

產(chǎn)品名稱(chēng)依據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》確定。根據(jù)吻合后釘?shù)呐帕行螤睿擅麨榍荤R用直線(xiàn)型吻合器、腔鏡用管型吻合器、腔鏡用弧線(xiàn)型吻合器等，若同時(shí)有切割功能，名稱(chēng)中可帶有“切割”字樣，根據(jù)吻合器器身是一次性使用或可重復(fù)使用，產(chǎn)品名稱(chēng)中可帶有“一次性”或“可重復(fù)使用”字樣。如：產(chǎn)品名稱(chēng)可為一次性腔鏡用直線(xiàn)型吻合器、一次性腔鏡用直線(xiàn)型切割吻合器。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)組成（含配合使用的附件）、工作原理、主要原材料、性能、預(yù)期用途、適用的解剖部位，以及區(qū)別于其他同類(lèi)產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時(shí)提供圖示說(shuō)明。

（1）結(jié)構(gòu)組成

通常情況下一套完整的腔鏡用吻合器（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“吻合器”）最基本組成是器身和組件；器身由手柄、保險(xiǎn)裝置、旋轉(zhuǎn)環(huán)、關(guān)節(jié)旋鈕、釘砧（又名抵釘座）和釘砧釋放鈕等組成。吻合器中可更換部分通常稱(chēng)為組件，組件一般包括釘倉(cāng)（釘匣）、吻合釘和推釘片。根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)不同，切割刀可裝配于器身或組件。

典型產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)示意圖如下：

（2）工作原理

吻合器通過(guò)機(jī)械傳動(dòng)裝置，將預(yù)先放置在組件中呈兩排或數(shù)排互相平行錯(cuò)位排列的吻合釘，擊入已經(jīng)對(duì)合好需要吻合在一起的組織內(nèi)，吻合釘在穿過(guò)組織后受到前方釘砧阻擋，向內(nèi)彎曲，形成類(lèi)“B”形互相錯(cuò)位排列，將組織吻合在一起。由于小血管可以從“B”形吻合釘空隙中通過(guò)，故不影響吻合部位及其遠(yuǎn)端的血液供應(yīng)。

3.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，說(shuō)明型號(hào)規(guī)格的劃分依據(jù)、明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別?？刹捎脤?duì)比表或帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)不同型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)加以描述。

4.包裝說(shuō)明

有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷(xiāo)售的配件包裝情況。說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.產(chǎn)品適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的適用范圍，包括預(yù)期應(yīng)用的解剖部位、配合使用的器械（如適用）。

（2）適用人群：目標(biāo)患者人群的信息（如成人、兒童），患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息。

（3）禁忌癥：如適用，應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明該產(chǎn)品禁忌應(yīng)用的特定人群、疾病種類(lèi)等。

6.參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品情況

應(yīng)當(dāng)提供同類(lèi)產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請(qǐng)人應(yīng)綜述該類(lèi)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀。列表比較說(shuō)明本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)及前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目應(yīng)包括工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、性能指標(biāo)、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國(guó)家等。

吻合器及吻合釘?shù)牟牧蠎?yīng)符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY0875-2013《直線(xiàn)型吻合器及組件》（本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）、YY 0876-2013《直線(xiàn)型切割吻合器及組件》中對(duì)原材料的規(guī)定。

明確產(chǎn)品全部原材料、供應(yīng)商、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)及來(lái)源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠(chǎng)家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過(guò)程中的檢驗(yàn)步驟，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能驗(yàn)證報(bào)告。

對(duì)于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

7.其他需要說(shuō)明的內(nèi)容。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)等。

應(yīng)研究的產(chǎn)品基本性能包括外觀(guān)、尺寸、表面粗糙度、吻合釘材料（牌號(hào)及化學(xué)成分）、硬度（關(guān)鍵部件、切割刀）、吻合釘材料拉伸強(qiáng)度、靈活性（開(kāi)閉靈活性、復(fù)位彈簧彈性、有效擊發(fā)指示區(qū)）、裝配性、閉合力、夾持力及其均勻性、吻合性能（成型吻合釘高度、吻合釘成型質(zhì)量、縫釘線(xiàn)完整性）、切割性能、切割刀鋒利度、吻合口耐壓性能、保險(xiǎn)及安全裝置、耐腐蝕性（切割刀、抵釘座）、氣密性（若適用）、抵釘座與釘倉(cāng)的安全間隙、包裝密封性及包裝封口剝離強(qiáng)度、無(wú)菌、熱原、環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）及其他對(duì)人體有潛在危害物質(zhì)的殘留量等。

若產(chǎn)品帶有配合使用的附件，應(yīng)分別列出附件的材料、尺寸、性能要求。

對(duì)于采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計(jì)驗(yàn)證該項(xiàng)特殊性能的試驗(yàn)方法，闡明試驗(yàn)方法的來(lái)源或提供方法學(xué)確認(rèn)資料。

可參照的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)舉例如下（未標(biāo)明年代號(hào)表示應(yīng)參照最新版本）：

GB 1220不銹鋼棒

GB/T 3280不銹鋼冷軋鋼板和鋼帶

GB/T 228.1金屬材料拉伸試驗(yàn)第1部分：室溫試驗(yàn)方法

GB/T 230.1金屬材料洛氏硬度試驗(yàn)第1部分：試驗(yàn)方法（A、B、C、D、E、F、G、H、K、N、T標(biāo)尺）

GB/T 4340.1金屬材料維氏硬度試驗(yàn)第1部分：試驗(yàn)方法

GB/T13810外科植入物用鈦及鈦合金加工材

GB/T 14233.1醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第1部分：化學(xué)分析方法

GB/T 14233.2醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法

YY 0875直線(xiàn)型吻合器及組件

YY 0876直線(xiàn)型切割吻合器及組件

YY/T 0149不銹鋼醫(yī)用器械耐腐蝕性能試驗(yàn)方法

YY/T 0294.1 外科器械金屬材料第1部分：不銹鋼

中華人民共和國(guó)藥典

ISO 13782外科植入物金屬材料外科植入用純鉭材料

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

對(duì)吻合器中與人體接觸的部件，如抵釘座、釘倉(cāng)等應(yīng)按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)吻合器進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。一般應(yīng)評(píng)價(jià)的項(xiàng)目包括細(xì)胞毒性、致敏和皮內(nèi)反應(yīng)等。

吻合釘目前多采用鈦、鈦合金或純鉭材料。制成吻合釘?shù)募冣仭⑩伜辖鸩牧蠎?yīng)符合GB/T13810中鈦或鈦合金材料（TA1、TA2、TA3、TC4）的化學(xué)成分要求；制成吻合釘?shù)募冦g材料應(yīng)符合ISO13782中純鉭材料（Tal）的化學(xué)成分要求。選用表面改性處理的純鈦、鈦合金、純鉭或其他材料，應(yīng)按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)吻合釘進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)研究，一般包括但不限于細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性和植入后局部反應(yīng)。

以下參考標(biāo)準(zhǔn)未標(biāo)明年代號(hào)表示應(yīng)參照最新版本：

GB/T 16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)

GB/T 16886.3醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)

GB/T 16886.5醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)

GB/T 16886.6醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)

GB/T 16886.10醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)

GB/T 16886.11醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第11部分：全身毒性試驗(yàn)

3.滅菌工藝研究

（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。腔鏡用吻合器的無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10-6。

（2）對(duì)于可重復(fù)使用的吻合器，應(yīng)當(dāng)明確推薦的滅菌工藝（方法和參數(shù)）及推薦滅菌方法的確定依據(jù)，提供器械對(duì)所推薦滅菌方法耐受性的研究資料。

（3）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

4.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）產(chǎn)品貨架有效期

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用實(shí)時(shí)老化或加速老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化試驗(yàn)選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱(chēng)的真實(shí)運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。加速老化研究報(bào)告中應(yīng)明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)。

（2）產(chǎn)品包裝研究

可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）包裝研究，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適應(yīng)性。

吻合器與組件分開(kāi)包裝的，應(yīng)分別對(duì)其有效期和包裝進(jìn)行研究。

5.臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

吻合器在進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的目的主要是通過(guò)相關(guān)動(dòng)物來(lái)考察產(chǎn)品的安全性和有效性，以及臨床相關(guān)參數(shù)（如組織厚度）的確定，預(yù)測(cè)其在人群中使用時(shí)可能出現(xiàn)的不良事件，降低臨床試驗(yàn)受試者和臨床使用者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，并為臨床試驗(yàn)方案的制定提供依據(jù)。建議在具有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

建議申請(qǐng)人建立與擬申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途相對(duì)應(yīng)的各個(gè)解剖部位應(yīng)用的動(dòng)物模型。

建議動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案嚴(yán)格按照產(chǎn)品適用范圍和使用方法制定。應(yīng)至少評(píng)價(jià)以下指標(biāo)：

（1）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括即刻吻合成功率、吻合口愈合率、吻合口耐壓性能等。

（2）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)主要為吻合口并發(fā)癥（主要為吻合口出血、吻合口瘺及吻合口狹窄）、吻合口周?chē)：劢M織增生情況、肺實(shí)質(zhì)滲漏及肺不張（若適用）。還應(yīng)包括動(dòng)物的生理狀態(tài)及不良事件，如動(dòng)物外觀(guān)體征、行為活動(dòng)、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)（如肝功能、腎功能等）、大體解剖和組織病理學(xué)檢查等指標(biāo)。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有關(guān)安全事件進(jìn)行完整的記錄，分析原因并判定與器械的關(guān)聯(lián)性，為產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析和下一步的臨床試驗(yàn)奠定理論基礎(chǔ)。

為保證人類(lèi)受試者的合法權(quán)益，只有在獲得充分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且能證明產(chǎn)品對(duì)受試者無(wú)潛在安全性擔(dān)憂(yōu)時(shí)才可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，建議申請(qǐng)人根據(jù)擬申報(bào)器械的性能結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床使用情況，選取合適的對(duì)照產(chǎn)品。實(shí)驗(yàn)例數(shù)的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。

申請(qǐng)人應(yīng)提交詳細(xì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方案和研究報(bào)告。應(yīng)至少包括但不局限于以下內(nèi)容：

①實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

②實(shí)驗(yàn)器材和試劑

③動(dòng)物的種類(lèi)、數(shù)量、動(dòng)物微生物級(jí)別和飼養(yǎng)環(huán)境以及該種類(lèi)作為受試動(dòng)物的合理性解釋及選擇依據(jù)

④實(shí)驗(yàn)方法（樣品準(zhǔn)備、動(dòng)物準(zhǔn)備、手術(shù)方法）、術(shù)前準(zhǔn)備等

⑤對(duì)照組類(lèi)型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類(lèi)型和選取依據(jù)

⑥動(dòng)物模型的種類(lèi)及建立方法

⑦產(chǎn)品的使用方法

⑧觀(guān)察方法與觀(guān)察指標(biāo)

⑨數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

⑩結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)驗(yàn)結(jié)論

應(yīng)提交原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

6.其他資料

結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過(guò)程控制點(diǎn)及控制參數(shù)。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。

吻合釘若選用表面改性處理（涂層、酸蝕等）的金屬材料（如純鈦、鈦合金材料、純鉭等），需要給出改性層或涂層的元素成分、組織結(jié)構(gòu)、理化性能、結(jié)合強(qiáng)度等信息及其相關(guān)的制備工藝。

明確生產(chǎn)工藝的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)以及加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

對(duì)于按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，通過(guò)對(duì)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)提交臨床評(píng)價(jià)資料的，臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定。

對(duì)于按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》規(guī)定需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的吻合器產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)要求。

1.臨床適應(yīng)癥的選擇

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)對(duì)象的選擇范圍、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組的設(shè)置情況。

臨床試驗(yàn)選擇的手術(shù)部位和/或組織類(lèi)型及厚度應(yīng)能覆蓋產(chǎn)品擬申報(bào)的臨床適用范圍。

2.評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)及術(shù)中操作性能評(píng)估指標(biāo)。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)明確主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀(guān)察，應(yīng)包括術(shù)中直接觀(guān)察到的及術(shù)后通過(guò)輔助檢查或患者癥狀及隨訪(fǎng)可以獲得的信息。

以用于消化道（切割）吻合的腔鏡下使用吻合器為例：

（1）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

①主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：在手術(shù)中進(jìn)行消化道的橫斷和吻合，擊發(fā)成功后退出器械，仔細(xì)檢查切割吻合環(huán)/吻合線(xiàn)是否完整，有無(wú)滲漏、出血。若吻合環(huán)完整，無(wú)滲漏、出血?jiǎng)t視為吻合成功，否則視為吻合失敗。必要時(shí)采用注氣法進(jìn)行檢驗(yàn)，觀(guān)察吻合口是否有氣泡溢出，無(wú)氣泡溢出記錄為吻合成功，有明顯氣泡溢出記錄為吻合失敗。

②次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：為術(shù)后吻合口愈合情況，主要通過(guò)腸鳴音恢復(fù)情況、進(jìn)食和排便情況進(jìn)行判斷。腸鳴音恢復(fù)，能順利進(jìn)食和排便視為吻合口愈合。

③其他觀(guān)察指標(biāo)：包括術(shù)中情況（如：手術(shù)時(shí)間、吻合時(shí)間、因吻合器原因?qū)е碌闹修D(zhuǎn)率、吻合后需要手工間斷縫合加固的針數(shù)等），術(shù)前及術(shù)后的生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查情況（血常規(guī)、生化指標(biāo)等）。

（2）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：術(shù)中因爆釘致吻合口裂開(kāi)情況；術(shù)后并發(fā)癥情況，包括吻合口出血、吻合口漏、感染等。

①吻合口出血：術(shù)后出現(xiàn)消化道出血并通過(guò)觀(guān)察消化腔減壓管及腹腔內(nèi)引流管、內(nèi)鏡、血管造影等明確為吻合口來(lái)源者，若未能明確來(lái)源則稱(chēng)為消化道出血。

②根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)下述至少一項(xiàng)者為吻合口漏：A.影像學(xué)檢查如消化道造影證實(shí)吻合口漏；B.腹腔引流管或切口內(nèi)出現(xiàn)糞性物質(zhì)，并可排除腸道其他部位來(lái)源；C.再次手術(shù)探查證實(shí)為吻合口漏；D.吻合口旁的腹盆腔膿腫。吻合口漏根據(jù)嚴(yán)重程度分為3級(jí)：A級(jí)：不需要特別處理；B級(jí)：需要積極處理，但是不需要再次手術(shù)；C級(jí)：需要再次手術(shù)。

（3）吻合器操作性能評(píng)估

①吻合器單手操作是否順暢；

②吻合器能否正常擊發(fā)；

③吻合完畢后回退是否順暢、有無(wú)卡壓組織、有無(wú)阻力；

④吻合器多次連續(xù)擊發(fā)是否可靠；

⑤吻合器是否能完全切斷組織。

3.研究設(shè)計(jì)和研究假設(shè)

建議申請(qǐng)人采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，將擬申報(bào)器械與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對(duì)比。對(duì)照器械應(yīng)與擬申報(bào)器械采用類(lèi)似的材料制成且具有相同/相似的預(yù)期用途。

對(duì)各臨床試驗(yàn)中心的入選受試者進(jìn)行分組時(shí)，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗(yàn)因素進(jìn)行分層隨機(jī)化。

4.比較的類(lèi)型

如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明選擇的依據(jù)。

若選用非劣效檢驗(yàn)，應(yīng)選擇已上市的行業(yè)內(nèi)及臨床公認(rèn)的性能優(yōu)異的同類(lèi)吻合器作為對(duì)照器械。

5.樣本量確定依據(jù)

試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)足以確保所申報(bào)器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)如下要素確定：

（1）受試產(chǎn)品的具體特性、主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值。

（2）比較的類(lèi)型（優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)、非劣效檢驗(yàn)）。

對(duì)于非劣效和等效性試驗(yàn)，應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優(yōu)效性試驗(yàn)，需要給出優(yōu)效性界值。

（3）顯著性水平、Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率α值為雙側(cè)0.05（即單側(cè)0.025），Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率β通常不超過(guò)0.2（即單側(cè)0.1）。

應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的樣本量計(jì)算公式及其來(lái)源出處，說(shuō)明計(jì)算過(guò)程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。如果對(duì)多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算，得出不同估計(jì)值，則取最大者。使例數(shù)滿(mǎn)足所有指標(biāo)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（4）應(yīng)考慮20%以?xún)?nèi)的脫落率。故根據(jù)樣本例數(shù)計(jì)算公式計(jì)算的樣本數(shù)，加20%的樣本數(shù)。

6.統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)在方案中明確寫(xiě)出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。所有統(tǒng)計(jì)分析均應(yīng)在全分析集、符合方案集進(jìn)行，對(duì)于未能觀(guān)察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，必須進(jìn)行靈敏度分析，并按照失敗或者無(wú)效計(jì)算。

（1）描述性分析

計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

（2）臨床觀(guān)察指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

基線(xiàn)統(tǒng)計(jì)除按上述描述性分析外，對(duì)觀(guān)察指標(biāo)（計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料）的組間比較應(yīng)根據(jù)觀(guān)察指標(biāo)的性質(zhì)選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析檢驗(yàn)。

（3）安全性評(píng)價(jià)

報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究器械的關(guān)系。

7.試驗(yàn)所用樣品的信息

應(yīng)具體說(shuō)明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、使用方法，對(duì)照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠(chǎng)家、產(chǎn)品材料、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào)等）。

8.患者隨訪(fǎng)

建議必要時(shí)對(duì)臨床試驗(yàn)中納入的患者進(jìn)行隨訪(fǎng)。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

可通過(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、生產(chǎn)工藝過(guò)程控制、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、說(shuō)明書(shū)、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)等多項(xiàng)措施對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制，以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)包括產(chǎn)品的一般信息（結(jié)構(gòu)組成、示意圖、原材料、滅菌方法、有效期、初包裝信息）、規(guī)格型號(hào)及其劃分的說(shuō)明、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)藥典或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)保證其有效性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)、年號(hào)及中國(guó)藥典的版本號(hào)。制定吻合器技術(shù)要求的常用參考標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)上述產(chǎn)品性能研究章節(jié)。吻合器性能要求一般應(yīng)包括如下項(xiàng)目：

1.外觀(guān)

參考YY 0875中相關(guān)要求制定。

2.尺寸（吻合長(zhǎng)度、吻合釘高度）

3.吻合釘材料

應(yīng)符合YY 0875中的相關(guān)規(guī)定。

4.靈活性、裝配性

參考YY 0875、YY 0876中相關(guān)要求制定。

5.吻合和/或切割性能、吻合口耐壓性能、切割刀鋒利度參考YY 0875、YY 0876中相關(guān)要求制定。

6.擊發(fā)后聽(tīng)覺(jué)/觸覺(jué)等反饋

7.硬度要求

重復(fù)使用吻合器的抵釘座硬度應(yīng)不低于35HRC。

申請(qǐng)人也可根據(jù)自己產(chǎn)品的性能制定關(guān)鍵部件的硬度要求，但需要提供完整的驗(yàn)證資料予以證明。

8.表面粗糙度

吻合器金屬外表面粗糙度Ra應(yīng)不大于0.8μm。

9.耐腐蝕性能

重復(fù)性使用吻合器切割刀、抵釘座的耐腐蝕性能應(yīng)符合YY/T 0149中5.4 b級(jí)的規(guī)定。

10.安全/保護(hù)裝置

吻合器應(yīng)具有安全保護(hù)裝置，如防止空釘倉(cāng)擊發(fā)的保護(hù)裝置。

11.吻合器器身與組件的連接牢固度

12.包裝密封

參考YY 0875制定。

13.滅菌

14.環(huán)氧乙烷殘留量

15.吻合器附件性能（若有）

16.化學(xué)性能（若適用）

產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)不應(yīng)低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如YY 0875、YY 0876）中的適用條款的相關(guān)要求，檢驗(yàn)方法應(yīng)采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法，若采用其他方法則應(yīng)選擇經(jīng)驗(yàn)證的方法并說(shuō)明原因。

對(duì)宣稱(chēng)的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說(shuō)明應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法制訂的依據(jù)。

（七）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

申請(qǐng)人應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。此外，還應(yīng)提供檢驗(yàn)樣品規(guī)格型號(hào)的選擇依據(jù)。

所檢驗(yàn)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，若一個(gè)型號(hào)不能覆蓋，除選擇典型型號(hào)進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其他型號(hào)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。

（八）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。

說(shuō)明書(shū)開(kāi)頭部分建議給予“使用前請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)全部?jī)?nèi)容，不仔細(xì)按說(shuō)明操作將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的手術(shù)后果，如吻合口裂開(kāi)或滲漏”的提示。

1.適應(yīng)癥

應(yīng)列出手術(shù)種類(lèi)、吻合的解剖部位，并且在某些情況下，應(yīng)說(shuō)明其適用的預(yù)期患者人群。

2.禁忌癥

說(shuō)明不能使用該器械的疾病或情況。

3.產(chǎn)品基本信息

規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成、主要原材料、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示、主要性能（如無(wú)菌、無(wú)熱原）等信息。

4.使用說(shuō)明

包括器械操作方法及步驟（建議采用文字與圖示相結(jié)合

說(shuō)明使用步驟）及各步驟應(yīng)注意的情況。

應(yīng)提示使用者注意該器械與附件（釘倉(cāng)）的兼容性。

應(yīng)明確MRI磁共振兼容性及限定MRI使用條件。

5.警告及預(yù)防措施

舉例如下：

● 微創(chuàng)操作應(yīng)由受過(guò)足夠訓(xùn)練與熟悉微創(chuàng)技術(shù)的人實(shí)施。在實(shí)施任何微創(chuàng)術(shù)前應(yīng)查閱與有關(guān)該技術(shù)及其并發(fā)癥及危害的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。

● 不同廠(chǎng)家之間的微創(chuàng)設(shè)備的尺寸可能各不相同。一個(gè)手術(shù)中如果同時(shí)應(yīng)用不同廠(chǎng)家生產(chǎn)的微創(chuàng)手術(shù)器械及其附件，在手術(shù)前要核實(shí)其是否相兼容。

● 手術(shù)前放療可能導(dǎo)致組織改變。例如，這些改變可能引起組織增厚而超出所選吻合釘?shù)闹付ǚ秶Ｈ魏螌?duì)病人手術(shù)前的治療都應(yīng)經(jīng)過(guò)仔細(xì)考量，可能需要更改手術(shù)技術(shù)或手術(shù)方式。

● 直到器械準(zhǔn)備好要擊發(fā)，方可釋放保險(xiǎn)裝置。

● 擊發(fā)前一定要檢查釘砧的安全性。

● 擊發(fā)后一定要檢查吻合線(xiàn)處止血情況、檢查吻合是否完整及有無(wú)滲漏。

● 確保組織厚度在指定范圍內(nèi)、組織在吻合器內(nèi)均勻分布。一側(cè)組織過(guò)多可引起吻合不佳，可能會(huì)發(fā)生吻合口滲漏。

● 在組織過(guò)多或組織過(guò)厚的情況下，試圖用力擊發(fā)扳機(jī)可能導(dǎo)致縫合線(xiàn)不完整，有可能吻合口裂開(kāi)或滲漏。此外，可能發(fā)生器械損壞或擊發(fā)失敗。

● 一次擊發(fā)必須完成。切勿部分擊發(fā)器械。不完全擊發(fā)可能導(dǎo)致吻合釘成型不正常、切割線(xiàn)不完全、出血并從縫合線(xiàn)滲漏、和/或移除器械困難。

● 一定要擊發(fā)到底，以確?？p釘正確成型及組織切割正確。

● 擠壓擊發(fā)扳機(jī)會(huì)暴露出刀片。切勿反復(fù)按壓擊發(fā)桿，這樣會(huì)導(dǎo)致吻合部位損傷。

● 在插入裝置時(shí)，確保保險(xiǎn)處于關(guān)閉位置以避免擊發(fā)桿不慎啟動(dòng)，導(dǎo)致刀片意外暴露及吻合釘過(guò)早的部分或全部展開(kāi)。

● 接觸過(guò)體液的器械應(yīng)特別處置以防生物污染的發(fā)生。

● 器械或裝置一經(jīng)打開(kāi)，不論使用與否，不得再次滅菌使用。處理前要確保鎖上保險(xiǎn)。

● 本設(shè)備是滅菌包裝，僅限使用一次。多名患者使用可能危及設(shè)備的完整性，或存在受污染的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而可能會(huì)導(dǎo)致患者傷害。

● 說(shuō)明吻合器的最大擊發(fā)次數(shù)，給出“更換次數(shù)請(qǐng)勿超過(guò)最大擊發(fā)次數(shù)”，及“將本器械與吻合線(xiàn)加固材料一起使用可能會(huì)使擊發(fā)次數(shù)降低”的警示。

6.《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》中要求的其他內(nèi)容。

三、參考文獻(xiàn)

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）

2．《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3．《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

4．《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）

5．《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）

6．《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

7．《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第43號(hào)）

8．YY 0875-2013 直線(xiàn)型吻合器及組件

9．YY 0876-2013 直線(xiàn)型切割吻合器及組件

四、起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。