附件：軟性接觸鏡臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第33號）.doc

軟性接觸鏡臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對軟性接觸鏡開展臨床評價，同時也為技術(shù)審評部門審評軟性接觸鏡臨床評價資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對軟性接觸鏡臨床評價的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。本指導(dǎo)原則發(fā)布實施之日起，原《軟性接觸鏡臨床試驗指導(dǎo)原則》廢止。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于采用光學(xué)矯正原理，以矯正近視、遠(yuǎn)視、散光為目的的單焦點(diǎn)日戴軟性接觸鏡（以下簡稱軟性接觸鏡），可著色或不著色，常見材料為水凝膠、硅水凝膠等材料。該產(chǎn)品分類編碼為16-06-01，管理類別為III類。不包括連續(xù)配戴、雙焦、多焦或漸變焦等軟性接觸鏡。

軟性接觸鏡屬于《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》提及的臨床使用具有高風(fēng)險的第三類醫(yī)療器械，除該指導(dǎo)原則第三部分第（一）款規(guī)定外，原則上需要開展臨床試驗。《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》中第三部分第（一）款第一、第二種情形，結(jié)合軟性接觸鏡自身特點(diǎn)，建議采用臨床試驗路徑進(jìn)行評價，第三種情形可以考慮采用同品種臨床評價路徑申報。

二、臨床試驗基本要求

當(dāng)注冊申請人通過臨床試驗開展軟性接觸鏡的臨床評價時，可參考本章要求開展臨床試驗，特殊功能設(shè)計的軟性接觸鏡產(chǎn)品（如連續(xù)配戴、雙焦、多焦或漸變焦等）須結(jié)合申報產(chǎn)品自身特點(diǎn)另行制定開展上市前臨床試驗。

如軟性接觸鏡具有前代產(chǎn)品，但前代產(chǎn)品未在中國獲準(zhǔn)上市，申報產(chǎn)品是對前代產(chǎn)品進(jìn)行的設(shè)計變更，此時建議按臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價。軟性接觸鏡的前代產(chǎn)品是指，與申報產(chǎn)品屬于同一注冊申請人，具有相同適用范圍、相同材料配方，且技術(shù)特征相同或相似的產(chǎn)品，申報產(chǎn)品與前代產(chǎn)品為迭代關(guān)系。與前代產(chǎn)品相比差異部分需要提供臨床數(shù)據(jù)時，可按本導(dǎo)則第三章內(nèi)容提供相應(yīng)資料。

軟性接觸鏡如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，其符合我國注冊相關(guān)要求，遵循倫理、依法、科學(xué)原則，且數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》作為臨床試驗資料提交，選擇臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價。

（一）臨床試驗?zāi)康?/p>

臨床試驗需設(shè)定明確、具體的試驗?zāi)康摹Ｉ暾埲丝删C合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市（下文簡稱已上市）同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗?zāi)康摹＼浶越佑|鏡產(chǎn)品的臨床試驗?zāi)康囊话銥樵u價申報產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性，更關(guān)注試驗器械的療效是否可滿足臨床使用的需要。

（二）臨床試驗設(shè)計類型

以申請軟性接觸鏡上市為目的的臨床試驗應(yīng)是前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗，臨床試驗建議在兩個及以上醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。對照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇境內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，應(yīng)考慮其主要功能原理與受試產(chǎn)品一致，配戴方式一致，配戴周期相同，鏡片材料相似，不建議采用歷史對照或非平行對照。

（三）入排標(biāo)準(zhǔn)

試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，受試者應(yīng)分別檢查兩眼，框架鏡最佳矯正視力均能達(dá)到5.0。其他入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的具體內(nèi)容由臨床試驗負(fù)責(zé)單位具體討論決定。

（四）評價指標(biāo)

1.主要終點(diǎn)

戴鏡有效率。其中有效定義為戴鏡一周時分別檢查兩眼矯正視力均大于等于5.0（標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表）為“有效”。

2.次要終點(diǎn)

2.1有效性終點(diǎn)

框架鏡最佳矯正視力、接觸鏡矯正視力、軸位穩(wěn)定性（適用時）。可使用我國標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表檢查受試者的框架鏡最佳矯正視力和接觸鏡矯正視力（遠(yuǎn)用）并記錄。

2.2安全性終點(diǎn)

包括但不限于如下內(nèi)容：

2.2.1眼部情況：在臨床試驗期間要求定期隨訪觀察眼部的變化，包括：裸眼視力（遠(yuǎn)用）、眼瞼、瞼緣、淚膜、結(jié)膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶狀體、眼底、眼壓等，在臨床觀察期間需嚴(yán)密監(jiān)控并記錄臨床并發(fā)癥的發(fā)生，隨訪次數(shù)由申辦者與研究者在研究方案中確定，原則上不能少于3次。

2.2.2鏡片配適狀態(tài)：初次配戴及定期隨訪中需觀察鏡片在眼表的位置（中心定位）、覆蓋度、松緊度、活動度，并評價和記錄其等級。

2.2.3鏡片狀態(tài)：在定期隨訪中觀察鏡片的污損情況如：沉淀、變形、變色、銹斑、劃痕、破損等。

2.2.4屈光狀態(tài)：屈光度和角膜曲率，應(yīng)提供受試者戴鏡前、后的屈光度變化（球鏡度及柱鏡度）和角膜曲率變化。

目前軟性接觸鏡的臨床常規(guī)療效評價指標(biāo)可參考附件1和附件2。

（五）臨床試驗樣本量

根據(jù)對照用軟性接觸鏡的相應(yīng)指標(biāo)的循證醫(yī)學(xué)相關(guān)資料做出檢驗假設(shè)并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時還應(yīng)考慮預(yù)計排除及臨床失訪的病例數(shù)。

臨床試驗樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于本指導(dǎo)原則中規(guī)定的最低樣本量。目前，軟性接觸鏡產(chǎn)品的有效性、安全性的評估均應(yīng)采用臨床上通用的評價標(biāo)準(zhǔn)，每個評價病例應(yīng)該是完整的雙眼數(shù)據(jù)，臨床試驗最終完成總樣本量不少于120例，非劣效界值不大于10%，試驗組不少于60例。

（六）臨床試驗隨訪時間

不同產(chǎn)品的臨床試驗隨訪時間不完全一致，隨訪時間的確定應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識。

目前，軟性接觸鏡的臨床試驗至少應(yīng)分別于戴鏡當(dāng)天和戴鏡1周、1個月、3個月進(jìn)行隨訪觀察。（可結(jié)合試驗產(chǎn)品的臨床觀察具體情況設(shè)定更為頻繁的觀察時間）。

（七）確定護(hù)理系統(tǒng)

根據(jù)受試產(chǎn)品的 特性選擇適合的并已經(jīng)在我國批準(zhǔn)上市的護(hù)理產(chǎn)品，要求試驗組與對照組使用相同的護(hù)理用品。

在定期隨訪中同時觀察鏡盒中護(hù)理液和瓶中護(hù)理液有無混濁、雜質(zhì)、沉淀及對眼睛的刺激癥狀等。

（八）臨床隨訪觀察內(nèi)容

在隨訪中對軟性接觸鏡產(chǎn)品的有效性、安全性、舒適性等方面進(jìn)行評估。（隨訪評估內(nèi)容可參考附件3）

（九）統(tǒng)計分析方法

1.統(tǒng)計描述

人口學(xué)指標(biāo)、基線數(shù)據(jù)一般需選擇合適的統(tǒng)計指標(biāo)（如均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)等）進(jìn)行描述以比較組間的均衡性。

主要評價指標(biāo)在進(jìn)行統(tǒng)計推斷時，需同時進(jìn)行統(tǒng)計描述。值得注意的是，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義不能得出兩組等效或非劣效的結(jié)論。

次要評價指標(biāo)通常采用統(tǒng)計描述和差異檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2.假設(shè)檢驗和區(qū)間估計

在確定的檢驗水平（通常為雙側(cè)0.05）下，按照方案計算假設(shè)檢驗的檢驗統(tǒng)計量及其相應(yīng)的P值，做出統(tǒng)計推斷，完成假設(shè)檢驗。對于非劣效性試驗，若P≤α，則無效假設(shè)被拒絕，可推斷試驗組非劣效于對照組。對于優(yōu)效性試驗，若P≤α，則無效假設(shè)被拒絕，可推斷試驗組臨床優(yōu)效于對照組。對于等效性試驗，若P1≤α和P2≤α同時成立，則兩個無效假設(shè)同時被拒絕，推斷試驗組與對照組等效。

亦可通過構(gòu)建主要評價指標(biāo)組間差異置信區(qū)間的方法達(dá)到假設(shè)檢驗的目的，將置信區(qū)間的上限和/或下限與事先制定的界值進(jìn)行比較，以做出臨床試驗結(jié)論。按照方案中確定的方法計算主要評價指標(biāo)組間差異的（1-α）置信區(qū)間，α通常選取雙側(cè)0.05。對于高優(yōu)指標(biāo)的非劣效性試驗，若置信區(qū)間下限大于-?（非劣效界值），可做出臨床非劣效結(jié)論。對于優(yōu)效性試驗，若置信區(qū)間下限大于?（優(yōu)效界值），可做出臨床優(yōu)效結(jié)論。對于等效性試驗，若置信區(qū)間的下限和上限在（-?，?）（等效界值的劣側(cè)和優(yōu)側(cè)）范圍內(nèi)，可做出臨床等效結(jié)論。

對試驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計推斷時，建議同時采用假設(shè)檢驗和區(qū)間估計方法。

3.基線分析

除試驗器械及相應(yīng)治療方式外，主要評價指標(biāo)常常受到受試者基線變量的影響，如疾病的分型和程度、主要評價指標(biāo)的基線數(shù)據(jù)等。因此，在試驗方案中應(yīng)識別可能對主要評價指標(biāo)有重要影響的基線變量，在統(tǒng)計分析中將其作為協(xié)變量，采用恰當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ鐓f(xié)方差分析方法等），對試驗結(jié)果進(jìn)行校正，以修正試驗組和對照組間由于協(xié)變量不均衡而對試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響。協(xié)變量的確定依據(jù)以及相應(yīng)的校正方法的選擇理由應(yīng)在臨床試驗方案中予以說明。對于沒有在臨床試驗方案中規(guī)定的協(xié)變量，通常不進(jìn)行校正，或僅將校正后的結(jié)果作為參考。

4.中心效應(yīng)

在多個中心開展臨床試驗，可在較短時間內(nèi)入選所需的病例數(shù)，且樣本更具有代表性，結(jié)果更具有推廣性，但對試驗結(jié)果的影響因素更為復(fù)雜。

在多個中心開展臨床試驗，需要組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，組織對參與臨床試驗的所有研究者進(jìn)行臨床試驗方案和試驗用醫(yī)療器械使用和維護(hù)的培訓(xùn)，以確保在臨床試驗方案執(zhí)行、試驗器械使用方面的一致性。當(dāng)主要評價指標(biāo)易受主觀影響時，建議采取相關(guān)措施（如對研究者開展培訓(xùn)后進(jìn)行一致性評估，采用獨(dú)立評價中心，選擇背對背評價方式等）以保障評價標(biāo)準(zhǔn)的一致性。盡管采取了相關(guān)質(zhì)量控制措施，在多中心臨床試驗中，仍可能出現(xiàn)因不同中心在受試者基線特征、臨床實踐（如手術(shù)技術(shù)、評價經(jīng)驗）等方面存在差異，導(dǎo)致不同中心間的效應(yīng)不盡相同。當(dāng)中心與處理組間可能存在交互作用時，需在臨床試驗方案中預(yù)先規(guī)定中心效應(yīng)的分析策略。當(dāng)中心數(shù)量較多且各中心病例數(shù)較少時，一般無需考慮中心效應(yīng)。

在多個中心開展臨床試驗，各中心試驗組和對照組病例數(shù)的比例需與總樣本的比例基本相同。當(dāng)中心數(shù)量較少時，建議按中心進(jìn)行分層設(shè)計，使各中心試驗組與對照組病例數(shù)的比例基本相同。

（八）其他注意事項

軟性接觸鏡的臨床試驗應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的方法檢查視力，在臨床試驗中推薦使用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表。如在多家臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗，不同的臨床試驗機(jī)構(gòu)間使用的視力表須一致。同時涉及屈光度檢查時，均應(yīng)以受試者主覺驗光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準(zhǔn)，客觀驗光數(shù)值（包括球鏡度及柱鏡度）應(yīng)記錄并作為參考。

三、同品種臨床評價的基本要求

當(dāng)軟性接觸鏡的前代產(chǎn)品已在中國獲準(zhǔn)上市，申報產(chǎn)品是對前代產(chǎn)品進(jìn)行的設(shè)計變更，且注冊申請人擬通過已有數(shù)據(jù)（如非臨床研究數(shù)據(jù)、前代產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)、申報產(chǎn)品境外臨床數(shù)據(jù)）證明申報產(chǎn)品符合醫(yī)療器械安全和性能基本原則，可考慮進(jìn)行同品種臨床評價。若軟性接觸鏡與前代產(chǎn)品相比，具有全新的技術(shù)特性（如采用了全新材料配方、結(jié)構(gòu)設(shè)計、技術(shù)特性等），或者若申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品相比，差異部分與已有產(chǎn)品無法證明產(chǎn)品安全有效的，已有數(shù)據(jù)無法證明申報產(chǎn)品安全有效的，原則上仍需通過臨床試驗完成臨床評價。

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

當(dāng)注冊申請人通過同品種比對方式開展軟性接觸鏡的臨床評價時，宜選擇前代產(chǎn)品，即與申報產(chǎn)品適用范圍相同、材料配方相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的前代產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。

由于軟性接觸鏡產(chǎn)品適用范圍的屈光類型與產(chǎn)品光學(xué)性能直接對應(yīng)，對于申報產(chǎn)品后頂焦度擴(kuò)大的情形，例如同品種產(chǎn)品只包含負(fù)光焦度，申報產(chǎn)品同時含有正、負(fù)光焦度時，適用范圍對比時雖存在差異，但考慮到軟性接觸鏡采用光學(xué)矯正原理矯正近視、遠(yuǎn)視的方法，已臨床應(yīng)用多年，且光學(xué)設(shè)計相對成熟，有較強(qiáng)通用性，此種情形申請人可在對比適用范圍時視為基本相同。

技術(shù)特征方面應(yīng)著重關(guān)注申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品在材料配方（包括鏡片保存液）、鏡片光學(xué)設(shè)計、材料光學(xué)性能、理化性能、表面處理方式等方面的差異，盡可能選擇與申報產(chǎn)品在上述方面最為相似的軟性接觸鏡進(jìn)行對比。申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械技術(shù)特征差異越大，論證差異對安全有效性的影響難度越大。

在某些情況下，申請人可選擇一個以上同品種產(chǎn)品，例如選擇與申報產(chǎn)品具有相同材料配方的接觸鏡作為同品種產(chǎn)品A，選擇與申報產(chǎn)品具有相同光學(xué)設(shè)計的接觸鏡作為同品種B，同品種B的引入可為論述申報產(chǎn)品光學(xué)設(shè)計的提供依據(jù)及臨床數(shù)據(jù)，但同時應(yīng)考慮增加同品種產(chǎn)品而引入新的差異性，并應(yīng)對申報產(chǎn)品與全部同品種產(chǎn)品的差異部分進(jìn)行對比分析。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

對比申報產(chǎn)品和對比器械在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性。建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：

1.適應(yīng)證：可矯正的具體屈光不正種類，如近視、遠(yuǎn)視、散光。

2.適用人群：如成人；

3.適用部位：如角膜；

4.與人體接觸方式和時間：如日戴；

5.重復(fù)使用：如推薦更換周期為日拋、月拋、季拋。

（三）技術(shù)特征的對比

申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征的具體對比項目，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：

1.設(shè)計信息

應(yīng)詳細(xì)對比申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、工作原理等，特別是光學(xué)設(shè)計信息。

軟性接觸鏡產(chǎn)品的基本原理大致相同。在屈光不正情況下，光線不能恰當(dāng)?shù)木劢乖谝暰W(wǎng)膜上，導(dǎo)致視力模糊。軟性接觸鏡采用光學(xué)矯正原理，使光線能夠恰好聚焦在視網(wǎng)膜上，從而達(dá)到矯正視力的作用。注冊申請人應(yīng)結(jié)合鏡片可矯正的具體屈光類型，描述相應(yīng)的光學(xué)設(shè)計矯正原理（例如凸透鏡、凹透鏡等），如鏡片具有特殊結(jié)構(gòu)設(shè)計、光學(xué)設(shè)計等應(yīng)在對比表中詳細(xì)對比二者在工作原理上的差異。

建議對比表中應(yīng)列出申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成完整設(shè)計的敘述性描述，對物理形狀、光學(xué)設(shè)計（如單焦、球面/非球面，前后表面應(yīng)分開描述，后頂焦度，柱鏡度，透光性能等）、散光鏡片的旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定性設(shè)計等進(jìn)行詳細(xì)對比，并提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示。

2.材料

應(yīng)明示鏡片材料及配方的組成，包括聚合前各組成成分詳細(xì)、完整的化學(xué)組成及含量，包括添加劑、著色劑、涂層或其它表面改性成分等。建議以列表的方式對鏡片的材料配方及保存液成分含量進(jìn)行對比，明確各成分的化學(xué)名稱、CAS號、作用及比例含量，如有USAN命名也應(yīng)一并列出。如為增強(qiáng)著色型鏡片，應(yīng)對比各顏色鏡片著色劑配比含量、各顏色占鏡片的比例含量，著色劑總含量占鏡片比例上限等差異。

軟性接觸鏡的材料配方通常包括單體、交聯(lián)劑、引發(fā)劑、UV吸收劑（如適用）等，鏡片中各成分種類及配比發(fā)生變化可能會對接觸鏡技術(shù)特征以及臨床使用產(chǎn)生顯著影響，并且該差異通常較難通過申報產(chǎn)品的非臨床證據(jù)來支持其臨床使用的安全有效性，故申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的鏡片材料配方存在差異時，通常不宜作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比。但對于增強(qiáng)著色鏡片，如鏡片著色劑種類及含量存在差異，并且著色劑已有明確接觸鏡或眼科領(lǐng)域的臨床安全應(yīng)用史，可通過毒理學(xué)評價、生物相容性評價等非臨床證據(jù)證明著色劑臨床使用的安全有效性，故材料配方中僅著色劑存在差異時，可考慮作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比。

3.產(chǎn)品性能、功能及其他關(guān)鍵技術(shù)特征

可參照GB 11417系列眼科光學(xué)接觸鏡強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合申報產(chǎn)品實際特性，性能要求的對比至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：

3.1光學(xué)性能：后頂焦度、柱鏡焦度、柱鏡軸位、棱鏡度、透光性能（可見光區(qū)透過率、色覺和紫外光區(qū)要求）；

3.2幾何尺寸及邊緣輪廓：基弧半徑或給定底直徑的矢高、總直徑、接觸鏡的光學(xué)區(qū)、邊緣輪廓；

3.3材料物理性能：折射率、含水量、透氧、褪色試驗（增強(qiáng)著色類接觸鏡適用）、鏡片與預(yù)期可配套適用的護(hù)理方法的兼容性、邊緣輪廓；

3.4材料化學(xué)性能：萃取試驗、防腐劑的攝入和釋放（如適用）；

3.5滅菌：明確滅菌方法。

在性能要求的對比中，注冊申請人應(yīng)重點(diǎn)對比在相同測試條件下申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品在光學(xué)參數(shù)、幾何尺寸（總直徑、基弧半徑、中心厚度等）、透氧系數(shù)、含水量、折射率等方面的差異，將上述性能參數(shù)的標(biāo)稱值在相應(yīng)性能參數(shù)項下予以明確。

注冊申請人還應(yīng)對比鏡片的加工方法如離心澆鑄、模壓成型、車削成形等，以及染色、表面修飾處理等生產(chǎn)工藝的差別和內(nèi)包裝容器及材料的差別。

（四）差異性部分的安全有效性證據(jù)

注冊申請人可將申報產(chǎn)品與一個或多個同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比，詳述二者的相同性和差異性。針對差異性，提交差異不對申報產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響的支持資料，從而論證申報產(chǎn)品的安全有效性。

經(jīng)與同品種產(chǎn)品詳細(xì)對比后，所有的差異均應(yīng)逐一分析，并提供申報產(chǎn)品的非臨床或臨床證據(jù)證明差異性不影響申報產(chǎn)品臨床使用的安全有效性。

例1，當(dāng)申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的著色劑種類、含量存在差別時，與申報產(chǎn)品著色劑成分含量相同的接觸鏡產(chǎn)品在境內(nèi)已上市，或者著色劑成分及含量在眼科相似或更高風(fēng)險領(lǐng)域有相應(yīng)臨床安全應(yīng)用史，或者提供著色劑的安全性證明資料、生物學(xué)評價資料、毒理學(xué)數(shù)據(jù)等以證明差異性不會對申報產(chǎn)品臨床使用產(chǎn)生不利影響。

例2，在光學(xué)設(shè)計方面，申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的后頂焦度、幾何尺寸等可能存在差異，例如申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品相比后頂焦度范圍擴(kuò)大或由負(fù)光焦度擴(kuò)展至正光焦度、鏡片幾何尺寸范圍擴(kuò)大等。在未改變鏡片生產(chǎn)工藝等前提下，如果申報產(chǎn)品的后頂焦度極值、幾何尺寸極值已通過相關(guān)性能驗證并且已證明具有廣泛的臨床應(yīng)用時，可視為差異不影響產(chǎn)品安全有效性。如申報產(chǎn)品在光學(xué)設(shè)計上與對比產(chǎn)品存在較大差異，例如球面增加柱鏡設(shè)計，應(yīng)考慮選擇具有相同柱鏡設(shè)計且有成熟臨床應(yīng)用歷史的前代產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

例3，在分析申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品理化性能差異時，申報產(chǎn)品首先應(yīng)滿足強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的允差要求，對于與材料配方直接相關(guān)的物理性能如折射率、含水量、透氧系數(shù)應(yīng)相同，其余理化性能如存在差異，應(yīng)分析導(dǎo)致該差異性的原因，如鏡片材料配方、加工工藝等因素，并提供相應(yīng)支持性資料。申請人應(yīng)通過合法途徑獲得同品種產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、材料配方等非公開信息。如無法獲知同品種產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝信息，可通過鏡片成品的物理形狀、光學(xué)設(shè)計等公開可獲內(nèi)容，參考已知公認(rèn)信息，反推其生產(chǎn)工藝，如能夠充分論述申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品具有相同的生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)工藝的差別不會對申報產(chǎn)品的臨床使用產(chǎn)生不利影響，應(yīng)提供相應(yīng)支持性資料。值得注意的是，如果申報產(chǎn)品聚合后的鏡片材料為外部采購，申請人通常較難獲得鏡片的具體材料配方信息，并且僅通過供應(yīng)商提供的材料成分信息、質(zhì)量控制證明文件等也較難證明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品鏡片材料配方具體差異。

例4，當(dāng)申報產(chǎn)品僅因更換引發(fā)劑申請變更時，此時如選擇變更前產(chǎn)品為同品種產(chǎn)品進(jìn)行同品種臨床評價，需要提供支持資料證明申報產(chǎn)品沒有發(fā)生實質(zhì)變化。應(yīng)詳細(xì)分析光引發(fā)劑變化對于產(chǎn)品材料配方的影響，及變更后的光引發(fā)劑在境內(nèi)外的臨床使用史，應(yīng)提供變更前后材料配方各成分含量詳細(xì)計算過程，光引發(fā)劑變更前后最終聚合物未發(fā)生實質(zhì)變化且未對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生影響的證明資料；結(jié)合模量、硬度（壓力－張力曲線下的區(qū)域）等研究資料說明引發(fā)劑變化對終產(chǎn)品聚合物產(chǎn)生的影響，證明差異可接受。同時考慮到此種變化可能帶來的眼部健康危害是，眼部可能暴露于鏡片沒有充分聚合反應(yīng)的可提取化學(xué)成分中，應(yīng)分別比對兩種引發(fā)劑的單體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，比對兩種引發(fā)劑生產(chǎn)的最終聚合產(chǎn)物的可提取工藝助劑質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，證明目前更換光引發(fā)劑不會改變可提取物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。同時提供毒理學(xué)及生物學(xué)評價資料以證明差異性不會對申報產(chǎn)品臨床使用產(chǎn)生不利影響。

對于境外已上市產(chǎn)品，如果申請人認(rèn)為已有臨床數(shù)據(jù)（如臨床試驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等）能夠說明其臨床使用安全有效性的，可作為針對差異性的支持性資料一并提交。

（五）同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)

建議參考《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，提交同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)；臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)（以下簡稱臨床數(shù)據(jù)）可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床試驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等。臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)保證查準(zhǔn)、查全文獻(xiàn)，具有可重復(fù)性；臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)收集應(yīng)包括對已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施等數(shù)據(jù)的收集。注冊申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。

臨床數(shù)據(jù)中如有產(chǎn)品的規(guī)格型號、配戴方式、隨訪觀察時間、不良事件及并發(fā)癥等相關(guān)內(nèi)容，建議列表分析。

四、參考文獻(xiàn)

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].

[2]國家藥品監(jiān)督管理局.決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則: 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則: 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].

[5]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則：總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則的通告2018年第6號[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局.軟性接觸鏡注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布軟性接觸鏡和人類體外輔助生殖技術(shù)用液等2項注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告2018年17號[Z].

[7]國家藥品監(jiān)督管理局.軟性接觸鏡臨床試驗指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布角膜塑形用硬性透氣接觸鏡及軟性接觸鏡2項臨床試驗指導(dǎo)原則的通告2018年第51號[Z].

[8]GB 11417，眼科光學(xué) 接觸鏡 系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[9]Premarket Notification（510（k））Guidance Document for daily wear contact lenses （JUN 28，1994）[Z].

[10]Amendment 1 to May 12, 1994, Premarket notification (510(k)) guidance document for daily wear contact lenses[Z].

[11]Draft Guidance Soft (Hydrophilic) Daily Wear Contact  Lenses – Performance Criteria for Safety and Performance Based  Pathway[Z].

附件1

接觸鏡臨床試驗眼部觀察指標(biāo)

一、結(jié)膜觀察

（一）睫狀充血

可按下列分級

0級  正常   無充血

1級  輕度   輕度睫狀充血（角膜周邊輕度整體充血）

2級  中度   明顯睫狀充血（明顯的局限性充血）

3級  重度   嚴(yán)重的睫狀充血（角膜周邊嚴(yán)重充血）

（二）球結(jié)膜充血

可按下列分級

0級   正常   無充血

1級   輕度   輕度彌漫性充血

2級   中度   明顯的局限性或彌漫性充血

3級   重度   彌漫性的鞏膜淺層充血

（三）球結(jié)膜鏡片壓跡/凹陷：0為無，1為有。

（四）瞼結(jié)膜觀察

瞼結(jié)膜最大反應(yīng)位置可按下述分級記錄:

0級   正常  結(jié)膜面均勻光澤

1級   輕度  直徑小于1mm的輕微或散在的乳頭或濾泡

2級   中度  a）直徑小于1mm的明顯乳頭或濾泡

                 b）1個乳頭頂端染色

3級   重度  a）直徑1mm或以上局限性或彌漫性的乳頭或濾泡

                 b）1個以上乳頭頂端染色

另外，瞼結(jié)膜反應(yīng)按五個瞼結(jié)膜區(qū)域分別記錄（見下圖）:將瞼結(jié)膜縱向分為4份，內(nèi)1/4為5區(qū)，外1/4為4區(qū)，中間2/4為1，2，3區(qū)。將中間2/4區(qū)再橫向分為三等分，靠近穹隆側(cè)為1區(qū)，中間為2區(qū)，靠近瞼緣側(cè)為3區(qū)。

二、角膜觀察

（一）角膜水腫

1.上皮水腫

0級    正常   無水腫，角膜清晰透明

1級    輕度   上皮輕度霧狀混濁

2級    中度   明顯的局部或整體上皮霧狀混濁

3級    重度   廣泛的上皮云霧狀混濁，可能出現(xiàn)大泡

大泡的存在與否必須說明，同時說明它們的數(shù)量。出現(xiàn)大泡必須看作可報告的4級嚴(yán)重上皮水腫。

2.基質(zhì)水腫

基質(zhì)水腫可按下列分級：

0級    正常   無水腫

1級    輕度   輕度角膜中心混濁，瞳孔邊緣清晰可見

2級    中度   角膜混濁，瞳孔邊界模糊可見或有后彈力層皺折。

3級    重度   角膜中心混濁，瞳孔邊界不可見出現(xiàn)明顯后彈力層皺褶

（二）角膜上皮微囊

0級   無     裂隙燈后部反光照射下未發(fā)現(xiàn)微囊泡。

1級   輕度  中心或旁中心區(qū)角膜少量微囊，少于30個，表面無染色和其他異常。

2級   中度  多量微囊出現(xiàn)，多于30個，并有融合，可伴有明顯染色或干燥斑。

3級   重度  大量微囊出現(xiàn)，大于50個，并融合成片，伴有明顯染色或上皮糜爛。

（三）角膜內(nèi)皮多形性變化（圖1）

0 級  無    細(xì)胞密度高（通常高于2500/mm2），大小均勻，規(guī)則六角形內(nèi)皮鑲嵌，CV值（形態(tài)變異系數(shù)）＜25，六角形細(xì)胞比例＞65%。

1級  微度  偶有個別內(nèi)皮細(xì)胞增大，25≤CV值≤30，60%≤六角形細(xì)胞比例≤65%。

2級  輕度  個別內(nèi)皮細(xì)胞增大，形態(tài)仍較規(guī)則，30＜CV值≤35，55%≤六角形細(xì)胞比例＜60%。

3級  中度  內(nèi)皮細(xì)胞增大，密度有所降低，細(xì)胞大小分布不均勻，形態(tài)不規(guī)則，35＜CV值≤40，50%≤六角形細(xì)胞比例＜55%。

4級  重度  內(nèi)皮細(xì)胞明顯增大，密度明顯降低（低于2000/mm2），大小顯著不同，形態(tài)極不規(guī)則，CV值＞40，六角形細(xì)胞比例明顯降低，即六角形細(xì)胞比例＜50%。

注：當(dāng)所測得的CV值、六角形細(xì)胞比例未能分在同一級別時，應(yīng)取兩個數(shù)值對應(yīng)級別中高的級別。

（四）角膜新生血管形成

角膜新生血管按血管伸入角膜透明區(qū)的范圍分級：

0 = 無       無血管延伸

1 = 微度     <1mm血管延伸

2 = 輕度     ≥1mm至≤1.5mm血管延伸

3 = 中度     >1.5 mm至≤2mm血管延伸

4 = 重度     血管延伸>2mm

另外，血管延伸的深度和位置可做如下述報告

深度：a）表層

          b）基質(zhì)層

位置：N鼻側(cè)  T顳側(cè)

          I下方  S上方

          C全周  X其他的（需具體描述）

（五）角膜浸潤

角膜點(diǎn)狀浸潤可按下列分級：

0級    正常    無浸潤

1級    微度    少于5個點(diǎn)狀浸潤

2級    輕度    大于5個少于8個點(diǎn)狀浸潤

3級    中度    > 8個點(diǎn)狀浸潤

4級    重度    出現(xiàn)片狀浸潤或深基質(zhì)浸潤

（六）角膜的其他損害

1.角膜糜爛

局部全層角膜上皮細(xì)胞缺損。

2.周邊角膜潰瘍

呈圓形，在炎癥浸潤的基礎(chǔ)上全層上皮缺損，位于角膜周邊區(qū)。

3.感染性角膜潰瘍

明顯充血，全層角膜上皮缺失，基質(zhì)炎癥和壞死，位于角膜的中央?yún)^(qū)或旁中央?yún)^(qū)。

附件2

視覺、屈光和接觸鏡性能以及
主觀可接受程度的評價程序

一、概述

臨床方案如包括這些程序，應(yīng)考慮下述分類。

二、視覺性能

為評價視覺性能，應(yīng)測量視力。另外，在有眩光光源時，也應(yīng)測試低對比的視力、對比敏感度和視覺性能。

三、屈光性能

應(yīng)提供受試者戴鏡前、后的屈光度變化（球鏡度及柱鏡度）。

四、角膜散光測量

應(yīng)記錄受試者角膜強(qiáng)弱主徑線曲率及角膜散光度和散光軸位的結(jié)果。

五、接觸鏡的配戴特性

（一）概述

可使用下述分類評價接觸鏡眼內(nèi)配戴特性。

（二）鏡片中心定位

鏡片在角膜上的穩(wěn)定位置，應(yīng)按如下3分值記錄:

0 = 最佳鏡片中心定位

1 = 可接受的非中心定位

2 = 不可接受的非中心定位

（三）鏡片移動

應(yīng)記錄鏡片的移動。

眨眼后立即記錄相對于鏡片的基礎(chǔ)位置的鏡片移動。

下瞼上推，鏡片復(fù)位運(yùn)動的結(jié)果，用下列數(shù)字記錄：

-2 = 不可接受的移動過小

-1 = 可接受的移動過小

0 = 最佳移動

+1 = 可接受的過度移動

+2 = 不可接受的過度移動

六、鏡片表面特性

（一）前表面濕潤度

0 = 反射面光滑均勻

1 = 表面粗糙模糊，在每一眨眼瞬間看起來清晰，凝視時變得模糊。

2 = 表面有局限性干燥斑（不濕潤）

3 = 鏡片表面不濕潤

（二）前表面沉淀物

0 = 無     表面清潔

1 = 微度   僅在淚液干燥后可見

2 = 輕度   易去除的可見沉淀物

3 = 中度   不可去除的沉淀物

4 = 重度   不可去除的沉淀物，影響舒適度

（三）后表面沉淀物

0 = 無      表面清潔

1 = 微度    3點(diǎn)或更少的可去除微粒

2 = 輕度    最多至10點(diǎn)的可去除微粒

3 = 中度    3點(diǎn)或更少的不可去除沉積

4 = 重度    4點(diǎn)或更多的沉積物和（或）角膜壓跡

七、主觀可接受程度

（一）舒適度

0 = 疼痛，不能接受鏡片

1 = 非常不舒服，有強(qiáng)烈刺激或不耐受

2 = 輕微不舒服，有刺激性或不耐受

3 = 舒適，有鏡片存在感但無刺激感

4 = 非常舒服，偶有鏡片存在感

5 = 極佳，無鏡片存在感

（二）視覺

0 = 不可接受，鏡片不能配戴

1 = 很差，視力不良，不可接受

2 = 差，視力模糊，但可接受

3 = 好，偶爾視力模糊，但可接受

4 = 很好，輕微視物模糊，可接受

5 = 極佳，無視覺模糊

（三）可操作性

0 = 極差，不能對鏡片操作

1 = 很差，有困難和非常偶爾才能成功戴上和取出

2 = 差，有困難，偶然地戴上和取出成功

3 = 好，有一些問題，但通常能成功地戴上和取出

4 = 很好，偶爾有鏡片戴上和取出困難

5 = 極佳，鏡片的戴上和取出沒問題

（四）鏡片的清潔性

0 = 極差，不能清潔鏡片

1 = 很差，基本不能清洗干凈鏡片

2 = 差，有困難，偶然清潔困難

3 = 好，有一些問題，但通常能清理干凈鏡片

4 = 很好，偶爾有清潔困難

5 = 極佳，鏡片處理很干凈

附件3

隨訪和評估