附件：一次性使用血液透析管路注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第146號）.doc

一次性使用血液透析管路注冊
技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對一次性使用血液透析管路（以下簡稱血透管路）注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則系對血透管路的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的血透管路，是指血液透析、血液透析濾過等治療時，與血液透析器、血液透析濾過器、血液灌流器配套使用的體外循環(huán)管路。它可以由動脈管路、靜脈管路、置換液管和其他必要的配件組成，按照《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》用于血液透析患者。本指導(dǎo)原則的血透管路不包含任何血管通路器械（如透析導(dǎo)管、動靜脈內(nèi)瘺穿刺針等）、任何腹膜透析管路，以及進行連續(xù)性腎臟替代治療的管路。

血透管路應(yīng)保證體外循環(huán)的暢通及提供足夠的血液流率，根據(jù)需要可設(shè)有必要的分管。各端口和連接插口，應(yīng)能與各配用裝置的接口兼容，避免空氣進入。本指導(dǎo)原則適用于以無菌、無熱原狀態(tài)提供的一次性使用血液透析管路。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

血透管路為Ⅲ類醫(yī)療器械，分類編碼6845。產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的規(guī)定，解釋申報產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

說明血透管路工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時提供圖示。

3.型號規(guī)格

對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面加以描述，且應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。

4.包裝說明

有關(guān)血透管路的包裝信息，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝材料。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍；

（2）預(yù)期使用環(huán)境；

（3）適用人群；

（4）禁忌癥（如適用）。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）

申請者應(yīng)詳細(xì)說明同類或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點和不同點，比較的項目包括產(chǎn)品設(shè)計、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，建議以列表方式列出。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

7.原材料控制

提交血透管路所有組件使用的全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、粘結(jié)劑及其他成分、使用量等。建議提供原材料生物學(xué)性能符合GB/T 16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》（本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）。與循環(huán)血液持久接觸要求的評價報告。對于首次用于血透管路的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

原材料（含外購組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報告，以及符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)如：GB 15593—1995《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242—2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114—2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0031—2008《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》、YY/T 0806—2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等要求的檢測報告。

如果生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購粒料，則應(yīng)要求供方提交原材料標(biāo)準(zhǔn)和檢測文件，如符合上述原材料標(biāo)準(zhǔn)的檢測報告。同時提供生產(chǎn)企業(yè)原材料驗收標(biāo)準(zhǔn)和報告。

（二）研究資料

應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品性能、生物相容性評價、生物安全性研究、滅菌工藝、有效期和包裝等。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

（1）設(shè)計特征：列明血透管路各部件的名稱，結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣，內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。詳細(xì)描述各部件功能與實現(xiàn)功能的原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對性設(shè)計和驗證的內(nèi)容。

列出產(chǎn)品全部材料（包括添加劑、粘合劑等）信息，至少應(yīng)包括：化學(xué)名稱、商品名/材料代號、組成比例。有機高分子材料的分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料名稱、比例及牌號，無機材料結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等資料。

（2）物理特性

①血透管路各部件外觀、尺寸（外徑、內(nèi)徑、長度及精度等）、血液流量、最大使用正負(fù)壓力、結(jié)構(gòu)密合性能、接頭（尺寸、無泄漏等）、色標(biāo)、采樣口、血路容量、氣體捕獲器預(yù)充水平、傳感器保護器、泵管性能、血路順應(yīng)性、微粒污染、過濾器性能、保護套等指標(biāo)。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

②涂層特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補充涂層相應(yīng)要求，列明涂層化學(xué)成分和比例信息。提供涂層定性、定量分析（如適用）、使用性能評價、覆蓋度、涂層的穩(wěn)定性和安全性評價等文件。

（3）化學(xué)性能要求

還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、色澤等。如管路使用特殊原材料，建議補充該原材料中小分子物質(zhì)、化學(xué)添加物等殘留物的規(guī)定。采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需對環(huán)氧乙烷及二氯乙醇?xì)埩袅窟M行監(jiān)控。

（4）物質(zhì)溶出檢測

血透管路會包含各種助劑如DEHP增塑劑、非DEHP增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等物質(zhì)。這些物質(zhì)具有一定潛在毒性或限量使用。為保證產(chǎn)品使用安全性，建議選擇相應(yīng)物質(zhì)用量最大的成套使用型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等），以及經(jīng)過方法學(xué)驗證的檢測方法，檢測其溶出總量，并進行人體使用安全性評估。

①管路以DEHP增塑的聚氯乙烯作為原材料的，采用適宜浸提溶液（如乙醇水）和檢測方法，模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（如參考YY 0267—2008《心血管植入物和人工器官血液凈化裝置的體外循環(huán)血路》化學(xué)性能檢驗液制備規(guī)定方法，200ml/min流速和產(chǎn)品宣稱臨床使用最大血液流速下，37℃循環(huán)5.5小時），檢測DEHP溶出總量。

②管路以非DEHP增塑的聚氯乙烯，或非聚氯乙烯的特殊材料作為原材料的，應(yīng)采用適宜浸提溶液和檢測方法，檢測在上述模擬臨床最嚴(yán)格使用條件下非DEHP增塑劑、非聚氯乙烯材料化學(xué)添加物的溶出總量。

③產(chǎn)品中具有潛在毒性或限量使用的助劑、粘合劑等物質(zhì)，應(yīng)檢測在上述模擬臨床最嚴(yán)格使用條件下這些物質(zhì)的溶出總量。

提供人體血液接觸上述增塑劑、化學(xué)添加物、助劑和粘合劑的毒性分析、安全限值和來源文件，并對不同體重適用人群的生理特點分別進行安全性評價。

2.生物相容性評價研究

提供血透管路根據(jù)臨床預(yù)期用途，符合GB/T 16886.1—2011要求的生物學(xué)評價報告。應(yīng)注意，血透管路為與循環(huán)血液直接接觸產(chǎn)品，且累計接觸時間大于30天。

3.生物安全性研究

如血透管路含有動物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層。應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料等文件。包括說明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源并描述生產(chǎn)過程中對病毒、其他病原體及免疫源性物質(zhì)去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證的簡要總結(jié)。

如血透管路包含藥物成分物質(zhì)，應(yīng)提供藥物在生產(chǎn)國或我國藥品注冊證明文件，明確藥物來源和質(zhì)量要求，以保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。提供藥物藥理學(xué)、藥學(xué)、毒理、臨床不良反應(yīng)、與高分子材料結(jié)合后對材料和藥物雙向影響等藥械結(jié)合產(chǎn)品的研究資料，以證明產(chǎn)品安全性。

4.滅菌工藝研究

明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。

5.有效期和包裝研究

有效期驗證項目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r老化的研究。實時老化的研究，應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進行。加速老化研究的具體要求可參考ASTM F1980—2007 《醫(yī)療裝置用無菌阻隔系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》和YY/T 0681.1—2009《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》。提交包裝驗證報告，如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性等。

6.臨床前動物試驗

如需要，建議提供所有動物試驗的完整資料。這應(yīng)當(dāng)包括：

（1）動物試驗?zāi)康?、模型選擇的依據(jù)；

（2）研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較；

（3）試驗方案、檢驗方法和設(shè)備；

（4）記錄及結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）；

（5）結(jié)論。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計過程和生產(chǎn)工藝過程資料，特別是上述血透管路性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗證資料。可采用流程圖的形式概述設(shè)計過程和生產(chǎn)過程。

詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對生產(chǎn)加工過程使用的添加劑、粘合劑等具有潛在毒性或限量使用的物質(zhì)，應(yīng)提供使用量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)。有多個研制、生產(chǎn)場地的，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）臨床試驗資料

如開展臨床試驗，應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局相關(guān)規(guī)定，按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）的要求實施。申報資料中應(yīng)提交倫理委員會批件、試驗方案和臨床試驗報告等文件，建議提交統(tǒng)計分析報告。

臨床試驗根據(jù)產(chǎn)品申報用途、試驗?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度，在試驗方案中應(yīng)詳細(xì)說明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗標(biāo)準(zhǔn)。

1.臨床試驗基本要求

試驗方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、對照選擇及研究設(shè)計類型等。多中心臨床試驗由多位研究者按照同一試驗方案在不同的臨床試驗機構(gòu)中同期進行。

試驗品和對照品選擇原則：

申報產(chǎn)品選擇試驗品時，建議選擇原材料和組件最全，經(jīng)過全項目注冊檢測的型號進行臨床試驗。

如進行隨機對照試驗，應(yīng)詳細(xì)描述對照品的規(guī)格型號、生產(chǎn)廠家和批號、對照品選擇依據(jù)等。對照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得有效醫(yī)療器械注冊證、有確切療效和安全性的產(chǎn)品。對照品的原材料、性能結(jié)構(gòu)、適用范圍和使用方式等應(yīng)盡量與試驗品一致。試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據(jù)等應(yīng)相同。

2.受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）入選標(biāo)準(zhǔn)

①接受血液透析治療3個月以上的維持性血液透析，或者血液透析和血液透析濾過治療患者（適用于含置換液管產(chǎn)品）、或者血液透析和血液透析聯(lián)合血液灌流患者（適用于含灌流器連接管產(chǎn)品），治療方式為每周2—3次，每次不小于4小時。

②年齡18—75歲，性別不限。

③血液透析或血液透析濾過時血液流速不小于200ml/min。

④自愿參加并簽署書面知情同意書。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)

①同時使用其他血液凈化療法，并對本試驗評價有影響的患者；

②妊娠及哺乳期婦女，以及近期準(zhǔn)備懷孕者；

③患有嚴(yán)重貧血、感染、腫瘤、活動出血，以及嚴(yán)重的心、肝、肺臟疾病者；

④顱內(nèi)出血或顱內(nèi)壓增高患者，以及難以控制的高血壓/低血壓患者；

⑤有精神性疾病或病史者、吸毒者、艾滋病、梅毒、乙肝、丙肝病毒陽性患者；

⑥體重小于35kg患者；

⑦1個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者；

⑧既往對體外循環(huán)管路、血液凈化器械有過敏史者；

⑨研究者認(rèn)為不適合入組者。

3.臨床觀察指標(biāo)

（1）主要有效性評價指標(biāo)：

血液透析成功率（為成功完成血液透析的患者數(shù)占全部透析患者的比例）。成功完成血液透析定義為：產(chǎn)品評價結(jié)果達到有效要求。具體評價標(biāo)準(zhǔn)見下表。

（2）次要有效性評價指標(biāo)：

①管路外觀（柔軟度、透明度和光潔度，是否容易觀察氣泡）；

②泵管彈性，碾壓后復(fù)原程度，有無明顯變形；

③其他組件性能是否滿足使用要求。

如產(chǎn)品宣稱具有特殊功能，或者包含特殊組件，建議將該功能或組件列入有效性評價中。

（3）安全性評價指標(biāo)：

①透析前、透析開始后15分鐘和透析完成后血常規(guī)（WBC、RBC、Hb、PLT）變化；

②透析前、后血液C反應(yīng)蛋白濃度的變化；

③透析前、后外周血白蛋白、球蛋白、ALT、AST的變化；

④透析前、透析開始后15分鐘血氣（PO2、PCO2）的變化；

⑤透析前、透析開始后15分鐘和透析后體溫、心率、呼吸和血壓等生命體征變化；

⑥透析過程中、透析后不良反應(yīng)（如心悸、畏寒、發(fā)熱、皮疹、皮膚潮紅、皮膚瘙癢等）的發(fā)生情況。

透析采血點為透析前、透析開始后15分鐘和透析結(jié)束時，按照《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（2010版）》對血液透析充分性評價血標(biāo)本留取的抽取方法采集血樣。透析前及透析開始后15分鐘測血氣時，于血透管路動脈端采樣口處采集血標(biāo)本。所有臨床試驗機構(gòu)的采血方式應(yīng)相同。

記錄臨床試驗中不良事件，并分析其原因、后果，以及與試驗產(chǎn)品的關(guān)系。

4.樣本量

樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計類型、主要評價指標(biāo)等因素來確定。需詳細(xì)寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及公式中的所有參數(shù)及其估計值，還應(yīng)結(jié)合臨床實際情況考慮試驗對象的可能脫落率等因素。對于非劣效試驗設(shè)計，應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計學(xué)家事先給出具有臨床意義的非劣效界值。對于單組目標(biāo)值設(shè)計，亦需明確給出目標(biāo)值確定的合理依據(jù)。

以下舉例內(nèi)容僅供參考：

如果某產(chǎn)品采用非劣效試驗設(shè)計，預(yù)計主要有效性評價指標(biāo)“血液透析成功率”為98%，假定被試產(chǎn)品療效與對照產(chǎn)品療效相當(dāng)，當(dāng)非劣效界值取5%，等比例入組分配，統(tǒng)計學(xué)檢驗水準(zhǔn)取α=0.025（單側(cè)），β=0.20（把握度取80%）。計算每組所需樣本量為124例，兩組共計248例。如果考慮到試驗過程中約5%的病例脫落（含因嚴(yán)重違背方案而剔除的情況），試驗納入病例數(shù)應(yīng)不低于260例。

如果采用單組目標(biāo)值設(shè)計，假定受試產(chǎn)品主要有效性評價指標(biāo)“血液透析成功率”為98%，目標(biāo)值為95%，統(tǒng)計學(xué)檢驗水準(zhǔn)取α=0.025（單側(cè)），β=0.20（把握度取80%）。計算所需樣本量為331例。在此基礎(chǔ)上考慮一定比例的脫落率，最終的入組規(guī)模確定為335例。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議有條件的采用基于互聯(lián)網(wǎng)的中央隨機系統(tǒng)或中央注冊登記系統(tǒng)（單組目標(biāo)值設(shè)計），以備監(jiān)管部門跟蹤稽查全部參與試驗病例。

5.臨床試驗統(tǒng)計分析方法

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗對象必須納入最終的統(tǒng)計分析。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明，并應(yīng)進行靈敏度分析，以評價其對研究結(jié)果的影響。

數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法。試驗方案應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

推斷試驗產(chǎn)品有效性是否滿足臨床應(yīng)用需要時，不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。對于隨機對照試驗設(shè)計，應(yīng)計算組間達標(biāo)率差的雙側(cè)95%置信區(qū)間；對于單組目標(biāo)值試驗設(shè)計，應(yīng)給出達標(biāo)率及其單側(cè)97.5%置信區(qū)間的估計，并明確置信區(qū)間的計算方法。

應(yīng)對所有試驗過程中發(fā)生的不良事件進行評價，并描述其種類、發(fā)生頻率以及與被驗證器械的關(guān)系。

6.統(tǒng)計分析結(jié)果

統(tǒng)計分析應(yīng)基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)分析得出，并用于撰寫臨床試驗報告。統(tǒng)計分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗完成情況、人群基線描述、療效/效果評價及安全性評價等。對所有試驗對象進行安全性評價分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的實驗室指標(biāo)等）。脫落病例應(yīng)列表逐例陳述脫落原因。單組目標(biāo)值設(shè)計的試驗，建議以意向性治療原則進行主要分析，對于脫落病例主要療效指標(biāo)應(yīng)按無效處理。

7.臨床報告

提交各分中心臨床試驗小結(jié)。建議根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果撰寫并出具臨床試驗報告。其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、年齡、體重等）。臨床報告內(nèi)容包括：試驗對象資料、試驗方法、試驗和主要指標(biāo)檢測設(shè)備、評價方法和標(biāo)準(zhǔn)、試驗結(jié)果和結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。

臨床試驗報告應(yīng)與研究方案保持一致。報告所有不良事件發(fā)生時間、原因、具體表現(xiàn)、后果及與試驗用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實記錄和報告。對因不良事件而中止研究以及出現(xiàn)重度或嚴(yán)重不良事件的病例，加以特別的注明。臨床報告中的統(tǒng)計分析結(jié)果應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)專家審核。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

應(yīng)包含風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施的實施和驗證結(jié)果、剩余風(fēng)險可接受性評定文件。

可參考YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長。風(fēng)險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險管理活動計劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險分析與評價過程。對于上市前風(fēng)險管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時進行風(fēng)險評價，采取控制措施，更新風(fēng)險管理文件。

剩余風(fēng)險分析時，要注意風(fēng)險控制措施新引入的風(fēng)險能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險，方能認(rèn)為風(fēng)險受控。必須進行風(fēng)險與收益分析，收益大于風(fēng)險時方可接受。提供血透管路上市前風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾：

－風(fēng)險管理計劃已被正確地實施；

－綜合剩余風(fēng)險可接受；

－已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

應(yīng)隨風(fēng)險管理報告一并附上包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；

3.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

對于風(fēng)險分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險總結(jié)，以及如何將風(fēng)險控制在可接受程度的內(nèi)容。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在技術(shù)要求中予以規(guī)定。

血透管路產(chǎn)品的技術(shù)要求應(yīng)參照標(biāo)準(zhǔn)GB 19335—2003《一次性使用血路產(chǎn)品通用技術(shù)條件》、YY 0267—2008等國家標(biāo)準(zhǔn)與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),以及產(chǎn)品設(shè)計驗證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報告與文獻來制定。申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

明確規(guī)格型號及區(qū)別、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖、最大使用正負(fù)壓力、各組件原材料、性能指標(biāo)及試驗方法、滅菌方法、有效期、包裝材料等要求。

2.性能指標(biāo)

（1）物理性能要求：血透管路各部件外觀、尺寸（外徑、內(nèi)徑、長度及精度等）、血液流量、結(jié)構(gòu)密合性能、接頭（尺寸、無泄漏等）、色標(biāo)、采樣口、血路容量、氣體捕獲器預(yù)充水平、傳感器保護器、泵管性能、血路順應(yīng)性、微粒污染、血液過濾網(wǎng)、保護套等指標(biāo)。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

產(chǎn)品帶有涂層時應(yīng)列明化學(xué)成分和比例信息。建議規(guī)定涂層定性分析、使用性能評價、覆蓋度、涂層的穩(wěn)定性等要求。

（2）化學(xué)性能要求

還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、色澤、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。如管路使用特殊原材料，可以補充該原材料中小分子物質(zhì)、化學(xué)添加物等殘留物的規(guī)定。

（3）其他要求

提供符合GB/T 16886.1—2011規(guī)定與循環(huán)血液直接接觸時間大于30天的情況時，無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原等其他要求。

3.檢驗方法

有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，應(yīng)作為各性能指標(biāo)條款對應(yīng)的檢測方法。

4.術(shù)語（如適用）

三、注冊單元劃分原則和注冊檢測要求

產(chǎn)品原材料、使用性能、關(guān)鍵或特殊生產(chǎn)工藝（包括滅菌工藝）等方面有差異的產(chǎn)品，分為不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。

典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高、能夠覆蓋其他型號的產(chǎn)品，進行全項目注冊檢測。所有組件均應(yīng)進行注冊檢測，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進行差異性檢測。

四、產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿

血透管路產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、YY 0267—2008等適用標(biāo)準(zhǔn)的要求。說明書中信息應(yīng)包含適用范圍、最大使用正負(fù)壓力、禁忌癥、注意事項、滅菌方式、有效期等。并與臨床研究結(jié)論和國家出臺的規(guī)范性文件一致。

五、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

5.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

7.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）

8.YY 0267—2008 心血管植入物和人工器官血液凈化裝置的體外循環(huán)血路

9. GB 19335—2003 一次性使用血路產(chǎn)品通用技術(shù)條件

10.FDA. Hemodialysis Blood Tubing Sets-Premarket Notification [510(k)] Submissions.2008

11.日本規(guī)格協(xié)會.透析用血液回路.2011

12.《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》.陳香梅主編.人民軍醫(yī)出版社.2010