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雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測(cè)試劑盒技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2015年第11號(hào))

發(fā)布日期:2015-04-17 閱讀量:

附件:雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測(cè)試劑盒技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2015年第11號(hào)).doc

雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測(cè)試劑盒技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2015年第11號(hào))(圖1)

雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測(cè)試劑盒技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測(cè)試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測(cè)試劑盒的一般要求,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)性文件,不涉及注冊(cè)審批所等行政事項(xiàng),相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、范圍

雌激素受體(Estrogen Receptor, ER)和孕激素受體(Progesterone Receptor, PR)是調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)及乳腺等器官細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的重要分子,也是乳腺癌的重要生物標(biāo)記物。ER和PR的表達(dá)情況與患者的內(nèi)分泌治療效果相關(guān)。目前,ER、PR檢測(cè)廣泛應(yīng)用于乳腺癌患者的預(yù)后判斷與指導(dǎo)用藥。ER有兩種亞型, 分別是ERα和ERβ,兩者結(jié)構(gòu)相似,但在組織分布及生物學(xué)功能上不盡相同。其中ERβ于1996年首次發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)晚于ERα,目前對(duì)于ERβ在組織中表達(dá)情況及調(diào)控作用尚不清晰。本指南所提及ER為ERα。

對(duì)ER和PR的準(zhǔn)確檢測(cè),是乳腺癌患者接受恰當(dāng)治療的重要依據(jù)。我國(guó)相關(guān)乳腺癌診治指南已將ER、PR的免疫組織化學(xué)檢測(cè)列為乳腺癌患者的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目,并用于指導(dǎo)患者的內(nèi)分泌治療。但目前ER、PR檢測(cè)在不同臨床檢測(cè)機(jī)構(gòu)之間、不同檢測(cè)試劑之間存在測(cè)定結(jié)果差異。檢測(cè)結(jié)果中存在一定比例的假陽性和假陰性結(jié)果。相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)必須充分意識(shí)到該類產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn),根據(jù)本指導(dǎo)原則的要求,對(duì)該類試劑的安全性和有效性進(jìn)行科學(xué)合理的驗(yàn)證。

雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測(cè)試劑盒是指利用免疫組織化學(xué)法,對(duì)病理組織切片中雌激素受體或孕激素受體進(jìn)行檢測(cè)的試劑。此類試劑為特異性單克隆或多克隆抗體,或抗體與顯色系統(tǒng)、對(duì)照試劑、質(zhì)控片(如有)及其它輔助試劑一同包裝成試劑盒形式的檢測(cè)試劑,用于乳腺癌患者的預(yù)后判斷、指導(dǎo)用藥及對(duì)其它腫瘤的鑒別診斷。

本指導(dǎo)原則僅包括雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測(cè)試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料中部分項(xiàng)目的要求,適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。其他未盡事宜(包括產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料等),應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào))(以下簡(jiǎn)稱《辦法》)等相關(guān)法規(guī)要求。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

(一)綜述資料

內(nèi)容應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào))的相關(guān)要求,并建議申請(qǐng)人著重介紹以下幾方面內(nèi)容:

1.生物學(xué)特性,包括受體的基本結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;

2.組織分布與功能;

3.與疾病和治療的關(guān)系;

4.國(guó)際和國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品異同介紹,包括第一抗體克隆的選擇、顯色系統(tǒng)選擇、試驗(yàn)方法和樣本處理等。

(二)主要原材料研究資料

1.以文獻(xiàn)的形式闡述ER/PR檢測(cè)的臨床意義。

2.第一抗體的詳細(xì)研究資料。

2.1 詳細(xì)的抗體性質(zhì)鑒定資料,包括:抗體的特異性、親和常數(shù)及效價(jià)、抗體的類型及亞型、抗體蛋白純度的驗(yàn)證。對(duì)于企業(yè)自制抗體,還應(yīng)提供抗體識(shí)別位點(diǎn)的驗(yàn)證。申請(qǐng)人可通過放射性免疫分析法、雙向瓊脂擴(kuò)散法、酶聯(lián)免疫吸附法、免疫印跡法、凝膠電泳等方法進(jìn)行研究。

2.2 第一抗體的克隆選擇、制備、純化等詳細(xì)試驗(yàn)資料,包括以下兩種情況:

2.2.1 企業(yè)自制抗體

2.2.1.1 詳述抗體克隆的選擇依據(jù),可提交文獻(xiàn)資料或克隆選擇的試驗(yàn)研究資料;

2.2.1.2 明確免疫源和抗原的性質(zhì)。

2.2.2 企業(yè)外購抗體

2.2.2.1 詳述抗體克隆的選擇依據(jù),可提交文獻(xiàn)資料或克隆選擇的試驗(yàn)研究資料(建議企業(yè)選擇已經(jīng)臨床充分驗(yàn)證的克隆作為第一抗體);

2.2.2.2 明確免疫源、抗原的性質(zhì)及外購方名稱;

2.2.2.3 提交外購方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書,詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求和申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。

3.酶標(biāo)第二抗體系統(tǒng)(如適用)的選擇及驗(yàn)證資料。

檢測(cè)試劑盒中的第二抗體系統(tǒng)一般均為外購,應(yīng)詳述酶標(biāo)第二抗體系統(tǒng)的確定依據(jù),明確外購方名稱,提交外購方出具的檢驗(yàn)證書,詳述申請(qǐng)人對(duì)酶標(biāo)第二抗體系統(tǒng)相關(guān)主要原材料的技術(shù)指標(biāo)。

4.企業(yè)內(nèi)部質(zhì)控片及試劑盒配套質(zhì)控片(如適用)的研究資料。

詳述內(nèi)部質(zhì)控片的組成,包括組織類型、例數(shù)和強(qiáng)度。應(yīng)提供對(duì)內(nèi)部質(zhì)控片組織類型和強(qiáng)度的確定依據(jù),建議采用臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類試劑進(jìn)行確認(rèn)。建議在試劑盒中設(shè)置弱陽性質(zhì)控品(如適用),以便更加靈敏的監(jiān)控試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)的錯(cuò)誤結(jié)果。

5.封閉液的研究資料。

封閉液應(yīng)能夠封閉非特異結(jié)合、內(nèi)源性酶活性或內(nèi)源性生物素等。

6.其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料,如牛血清白蛋白、抗原修復(fù)液、抗菌劑等。

該類主要原輔料一般均為外購,應(yīng)說明有生物活性的原輔料的外購方名稱,提交外購方出具的檢驗(yàn)證書,詳述申請(qǐng)人對(duì)每一原輔料的質(zhì)量要求。

(三)主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1.主要生產(chǎn)工藝介紹,可用流程圖方式表示,并簡(jiǎn)要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.第一抗體制備的詳細(xì)研究資料(如適用)。

3.產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

4.詳述抗原修復(fù)方法的確定依據(jù)。

5.最適抗體滴度和抗體孵育時(shí)間確定的研究。

6.檢測(cè)體系反應(yīng)條件確定的研究:申請(qǐng)人應(yīng)考慮脫蠟水化、酶阻斷、抗體孵育、顯色、復(fù)染等各個(gè)步驟對(duì)產(chǎn)品性能的影響,通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。常規(guī)免疫組織化學(xué)檢測(cè)步驟的確定,可引用行業(yè)和企業(yè)內(nèi)部規(guī)范性操作手冊(cè)或文獻(xiàn),但應(yīng)對(duì)確定后的檢測(cè)步驟進(jìn)行性能驗(yàn)證。

(四)分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料,包括具體研究方法、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。對(duì)于本類產(chǎn)品建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究:

1.免疫反應(yīng)性

1.1 正常組織:對(duì)30種正常人體組織(見表1),每種組織類型不少于3例,進(jìn)行特異性評(píng)價(jià),同時(shí)對(duì)著色位置及染色特點(diǎn)進(jìn)行描述。

表1:正常組織列表

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦、大腦(灰質(zhì)與白質(zhì)神經(jīng)元、膠質(zhì)等)

腦、小腦
內(nèi)分泌系統(tǒng)腎上腺(皮質(zhì)與髓質(zhì))

卵巢

胰腺(胰島與外分泌胰腺)

甲狀旁腺

垂體(腺垂體與神經(jīng)垂體)

睪丸

甲狀腺(濾泡上皮、濾泡旁細(xì)胞、膠體等)
乳    腺乳腺(乳腺小葉、乳腺管、肌上皮細(xì)胞等)
造血組織

扁桃體

胸腺(幼兒)

骨髓(淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、紅系祖細(xì)胞、巨核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞)
呼吸系統(tǒng)肺(支氣管、細(xì)支氣管、肺泡等)
心 血 管心臟
消化系統(tǒng)食管


小腸(回腸、空腸或十二指腸)

結(jié)直腸

肝臟(門靜脈、肝細(xì)胞等)

唾液腺
泌尿生殖系統(tǒng)

前列腺

子宮(宮體、宮頸)

膀胱
骨骼肌肉骨骼肌
皮    膚皮膚 (表皮、 附件、真皮)
外周神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)
間皮細(xì)胞胸壁、腹壁、心包膜或胃腸、心臟與/或肺樣本表面內(nèi)層細(xì)胞

1.2 非正常組織:對(duì)相關(guān)良性、惡性病變組織(見表2)進(jìn)行特異性評(píng)價(jià),每種組織類型不少于3例。如有采用申報(bào)產(chǎn)品為試驗(yàn)材料進(jìn)行研究的相關(guān)文獻(xiàn)資料,也可提交文獻(xiàn)資料驗(yàn)證抗體試劑或檢測(cè)試劑盒與非正常組織的免疫反應(yīng)性。

表2:非正常組織列表

乳腺導(dǎo)管癌
黑色素瘤
淋巴瘤
胰島素瘤
卵巢癌
子宮頸鱗狀細(xì)胞癌
胃腺癌
肺鱗癌
肺腺癌
結(jié)直腸腺癌
食管鱗癌
肝細(xì)胞肝癌
胰腺導(dǎo)管癌
腎透明細(xì)胞
子宮內(nèi)膜癌
前列腺癌
乳腺纖維腺瘤
前列腺增生癥
膀胱癌

1.3 ER抗體試劑或ER檢測(cè)試劑應(yīng)對(duì)ERβ的交叉反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)??衫肊Rα和ERβ的分子量差異,采用免疫印記法或利用免疫組織化學(xué)方法對(duì)ERβ高表達(dá)、ERα不表達(dá)的組織樣本進(jìn)行免疫反應(yīng)性研究,驗(yàn)證抗體的特異性。也可利用其它合理的方法進(jìn)行交叉反應(yīng)研究。

1.4 可選擇經(jīng)充分驗(yàn)證的組織芯片或經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋的組織切片進(jìn)行免疫反應(yīng)性研究。應(yīng)明確樣本組織類型的確定方法,應(yīng)提供商業(yè)化組織芯片相關(guān)信息。

2.精密度

2.1 檢測(cè)內(nèi)精密度:對(duì)連續(xù)切片的乳腺癌樣本,進(jìn)行檢測(cè)重復(fù)性研究。包括染色強(qiáng)度、陽性細(xì)胞百分比及著色位置。

2.2 檢測(cè)間精密度:對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證,包括批次(不少于3批次)、適用機(jī)型、操作方法(手工/自動(dòng))、檢測(cè)時(shí)間和操作人員。

2.3 建議對(duì)不同染色強(qiáng)度、不同陽性細(xì)胞百分比及ER/PR陰性的乳腺癌樣本進(jìn)行包含染色位置,染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分比數(shù)的精密度研究。

3.靈敏度

建議申請(qǐng)人對(duì)不少于5例ER/PR弱陽性樣本(1%-%—10%)進(jìn)行靈敏度評(píng)價(jià)。

4.參加國(guó)內(nèi)外質(zhì)控機(jī)構(gòu)的質(zhì)控活動(dòng)情況

建議企業(yè)積極參加國(guó)內(nèi)(衛(wèi)生計(jì)生委病理質(zhì)控評(píng)價(jià)中心)、國(guó)際質(zhì)控機(jī)構(gòu)(NordiQC、UK NEQUAS、CAP等)的質(zhì)控活動(dòng),并提交質(zhì)控結(jié)果報(bào)告。

(五)陽性判斷值資料

提交最新的國(guó)際、國(guó)內(nèi)診療指南等相關(guān)文獻(xiàn)資料。提交染色特點(diǎn)的研究資料,包括陽性樣本著色顏色、染色部位、背景信息及不同強(qiáng)度陽性組織的染色特點(diǎn)。

(六)穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容,申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者應(yīng)至少包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性(如適用)和稀釋穩(wěn)定性(如適用)研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究,應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。樣本穩(wěn)定性研究至少包括切片在不同儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性研究。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)分別在說明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

(七)臨床試驗(yàn)

1.試驗(yàn)方法

選擇已批準(zhǔn)上市,臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好,如該抗體克隆經(jīng)過國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)(如NordiQC等)年度評(píng)分成績(jī)較好的同品種產(chǎn)品,作為對(duì)比試劑。采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與之進(jìn)行比較研究,證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

計(jì)算所有檢測(cè)乳腺癌樣本中ER或PR陽性比例,間接驗(yàn)證ER及PR的檢測(cè)有效性。對(duì)于第一抗體選擇未經(jīng)充分臨床驗(yàn)證克隆的PR檢測(cè)試劑,還應(yīng)對(duì)不少于200例乳腺癌樣本同時(shí)進(jìn)行ER、PR檢測(cè),分別計(jì)算陽性比例并對(duì)出現(xiàn)的ER(-)/PR(+)樣本,用其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核并分析原因。

對(duì)于預(yù)期用途中已明確配合具體治療藥物名稱的ER、PR檢測(cè)試劑,應(yīng)采用聯(lián)合藥物評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的形式,同時(shí)評(píng)價(jià)檢測(cè)結(jié)果與接受治療后臨床預(yù)后的相關(guān)性和試驗(yàn)用體外診斷試劑與對(duì)比試劑檢測(cè)的一致性。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

申請(qǐng)人應(yīng)選定不少于3家(含3家) 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可。盡量使各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床樣本有一定的區(qū)域代表性。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具有嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系,執(zhí)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部日常質(zhì)量控制,參加國(guó)家病理以及國(guó)際病理質(zhì)控機(jī)構(gòu)的質(zhì)控活動(dòng)。

3.臨床試驗(yàn)方案

3.1 各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致,且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施,不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成,申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程,尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

3.2 以圖表的形式對(duì)試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及工作流程進(jìn)行描述。圖表中應(yīng)包括連續(xù)切片的數(shù)量及用途分配等。

3.3 試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除選擇標(biāo)準(zhǔn),任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案,并明確說明原因。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比試劑應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3.4 試驗(yàn)方案中應(yīng)明確閱片者、操作者的選擇標(biāo)準(zhǔn)。閱片者應(yīng)選擇在免疫組織化學(xué)和乳腺癌病理診斷中有豐富經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生。

3.5 在試驗(yàn)操作過程中和判定檢測(cè)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。臨床試驗(yàn)研究方案中應(yīng)詳述盲法的具體操作流程。

3.6 臨床試驗(yàn)前申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與人員進(jìn)行相關(guān)技術(shù)培訓(xùn),并采用統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)等手段,保持各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的判讀一致性。

3.7 在整個(gè)試驗(yàn)中,試驗(yàn)用體外診斷試劑和對(duì)比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。臨床試驗(yàn)研究方案中應(yīng)明確內(nèi)部質(zhì)控的方法及配合用陰性質(zhì)控試劑的詳細(xì)信息。

4.病例選擇及樣本類型

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋乳腺癌組織樣本或乳腺癌組織芯片。樣本例數(shù)不低于1000例,陽性樣本例數(shù)不應(yīng)少于300例,其中陽性樣本應(yīng)包含不同陽性細(xì)胞百分比,弱陽性樣本不少于10例。如適用冰凍樣本,也需在不少于2家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn),且至少滿足冰凍樣本總例數(shù)不少于200例,陽性樣本例數(shù)不應(yīng)少于60例,弱陽性樣本不少于5例。

如試劑可用于鑒別診斷,臨床試驗(yàn)還應(yīng)選擇乳腺癌、消化道腫瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等組織樣本??倶颖纠龜?shù)不少于500例,其中陽性樣本例數(shù)不應(yīng)少于150例。

若抗體試劑適用于不同檢測(cè)體系,如配合使用的第二抗體、顯色劑等,則不同檢測(cè)體系(包括不同組合)均需在一種檢測(cè)體系滿足臨床試驗(yàn)最低例數(shù)要求的前提下,增加的另外檢測(cè)體系應(yīng)在不少于2家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成至少200例臨床樣本的試驗(yàn),且選擇的臨床樣本應(yīng)包含一定比例的陽性樣本。

如抗體試劑包含濃縮型與即用型兩種劑型,在一種劑型滿足臨床試驗(yàn)最低例數(shù)要求的前提下,另一種劑型,應(yīng)在不少于2家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成至少200例臨床樣本的試驗(yàn),且選擇的臨床樣本應(yīng)包含一定比例的陽性樣本。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法,對(duì)于本類檢測(cè)試劑比較研究試驗(yàn)的一致性研究,常選擇配對(duì)2×2表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測(cè)結(jié)果,計(jì)算陽性符合率、陰性符合率和總符合率,選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算95%置信區(qū)間,同時(shí)對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或kappa檢驗(yàn),以檢驗(yàn)兩種檢測(cè)試劑檢測(cè)結(jié)果的一致性。

鑒于檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性對(duì)患者的診治影響巨大,假陰性結(jié)果將直接導(dǎo)致患者失去接受相關(guān)激素藥物治療的機(jī)會(huì),而假陽性結(jié)果則使得患者接受不必要的治療,在造成巨大的醫(yī)療資源浪費(fèi)的同時(shí),患者還需承受藥物帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此建議與比對(duì)試劑的陽性符合率和陰性符合率應(yīng)分別不低于90%和95%。

用試驗(yàn)用體外診斷試劑及對(duì)比試劑陽性細(xì)胞百分比做散點(diǎn)圖的方法,配合適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法,如Pearson相關(guān)分析等,計(jì)算相關(guān)系數(shù),評(píng)價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對(duì)比試劑在陽性細(xì)胞百分比上的檢測(cè)一致性。

對(duì)于本類檢測(cè)試劑與對(duì)比試劑染色強(qiáng)度的一致性研究,結(jié)果應(yīng)采用R×C列聯(lián)表的形式給出,并計(jì)算不同染色強(qiáng)度的符合率及總符合率,給出總符合率的95%可信區(qū)間,采用Kappa檢驗(yàn)以檢驗(yàn)兩種檢測(cè)試劑染色強(qiáng)度的一致性,并給出Kappa統(tǒng)計(jì)量值及P值。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

在數(shù)據(jù)收集過程中,對(duì)兩種試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本,應(yīng)采用其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核,同時(shí)對(duì)切片的染色特點(diǎn)及差異產(chǎn)生原因進(jìn)行分析。

7.質(zhì)量控制

由于免疫組化實(shí)驗(yàn)前處理步驟較多,導(dǎo)致判讀結(jié)果可能會(huì)在實(shí)驗(yàn)人員間、實(shí)驗(yàn)室間產(chǎn)生差異。為了客觀單一評(píng)價(jià)試劑性能,盡量減少這種人為差異對(duì)最終結(jié)果造成的影響,臨床試驗(yàn)開始前,各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)進(jìn)行判讀一致性試驗(yàn)及統(tǒng)一的質(zhì)量控制,統(tǒng)一操作步驟,確保同樣的染色片在不同醫(yī)院的判讀結(jié)果保持一致。該預(yù)評(píng)估內(nèi)容、實(shí)現(xiàn)方法、結(jié)果等應(yīng)在臨床試驗(yàn)報(bào)告中體現(xiàn)。

8.原始數(shù)據(jù)

8.1 提交病例報(bào)告表(Case Report Form, CRF),內(nèi)容應(yīng)至少包括:性別、年齡、病理診斷結(jié)果、試驗(yàn)用體外診斷試劑檢測(cè)陽性細(xì)胞百分比和染色強(qiáng)度、對(duì)比試劑檢測(cè)陽性細(xì)胞百分比和染色強(qiáng)度。陽性細(xì)胞百分比可取整到每10%為一個(gè)等級(jí),<10%的應(yīng)盡量細(xì)化。

8.2 提交入選樣本染色代表性彩色圖片,并對(duì)染色特點(diǎn)包括組織形態(tài)、染色強(qiáng)度和背景染色特點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要評(píng)述。

9.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述,應(yīng)對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述:

9.1 臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

9.1.1 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要試驗(yàn)人員的選擇、人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹;

9.1.2 病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)本的選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn);

9.1.3 樣本類型,樣本的收集、處理及保存等;

9.1.4 陰、陽性判讀標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

9.2 臨床試驗(yàn)具體情況

9.2.1 試驗(yàn)用體外診斷試劑和對(duì)比試劑的名稱、批號(hào)、有效期等信息;

9.2.2 對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合,建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比;

9.2.3 質(zhì)量控制,試驗(yàn)人員培訓(xùn)、質(zhì)控品檢測(cè)情況,對(duì)檢測(cè)結(jié)果判讀的抽查結(jié)果評(píng)估;

9.2.4 具體試驗(yàn)過程,樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的驗(yàn)證等。

9.3 臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析

9.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或采用其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核及無法評(píng)估樣本的描述處理、試驗(yàn)過程中是否涉及對(duì)方案的修改。

9.3.2 結(jié)果的一致性分析

計(jì)算陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%)的置信區(qū)間。采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法,對(duì)定性檢測(cè)試劑進(jìn)行一致性評(píng)價(jià),對(duì)半定量檢測(cè)試劑進(jìn)行線性相關(guān)性分析。

9.4 討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)本次臨床試驗(yàn)的特別說明(如有),最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

(八)產(chǎn)品技術(shù)要求

擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》的相關(guān)規(guī)定,按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))要求編寫。

雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測(cè)試劑盒的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo):外觀、符合性、批內(nèi)重復(fù)性、批間重復(fù)性、穩(wěn)定性等。如擬申報(bào)試劑已有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。另外,產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)以附錄形式明確主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求。

(九)注冊(cè)檢驗(yàn)

根據(jù)《辦法》要求,首次申請(qǐng)注冊(cè)的第三類產(chǎn)品應(yīng)在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的注冊(cè)檢驗(yàn)。對(duì)于已經(jīng)有國(guó)家參考品的項(xiàng)目,在注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國(guó)家參考品進(jìn)行檢驗(yàn);對(duì)于目前尚無國(guó)家參考品的項(xiàng)目,生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)自行建立穩(wěn)定的質(zhì)控體系并提供相應(yīng)的內(nèi)部參考品。

(十)產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢測(cè)方法及檢測(cè)結(jié)果解釋等重要信息,是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù),是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào))的要求。

結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求,明確雌激素受體、孕激素受體抗體試劑及檢測(cè)試劑盒(免疫組織化學(xué)法)說明書的重點(diǎn)內(nèi)容,以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。

1.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

1.1 試劑盒用于體外半定量和/或定性檢測(cè)經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋和/或冰凍組織切片中雌激素受體/孕激素受體。用于乳腺癌的預(yù)后判斷與指導(dǎo)用藥及對(duì)其它腫瘤的鑒別診斷。(注:與乳腺癌預(yù)后判斷及指導(dǎo)用藥相關(guān)的ER/PR檢測(cè)試劑,建議采用陽性細(xì)胞百分比數(shù)和染色強(qiáng)度的半定量形式出具報(bào)告。)

1.2 ER/PR陽性表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)。

1.3 介紹特異性結(jié)合位點(diǎn)。

1.4 簡(jiǎn)單介紹ER/PR的生物學(xué)特征,如基本結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

1.5 簡(jiǎn)單介紹ER/PR在乳腺癌預(yù)后判斷、用藥指導(dǎo)和鑒別診斷中的作用。

1.6 如未進(jìn)行與藥物聯(lián)合評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn),則不應(yīng)涉及具體藥物產(chǎn)品(商品)名稱、生產(chǎn)企業(yè)信息等,并注明該產(chǎn)品未與具體藥物聯(lián)合進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

1.7 明確說明對(duì)任何陽性或陰性結(jié)果的解讀,應(yīng)由病理科醫(yī)生結(jié)合病理形態(tài)學(xué)、臨床表現(xiàn)及其它檢測(cè)方法進(jìn)行,不作為單獨(dú)的診斷指標(biāo)。

2.【檢測(cè)原理】

簡(jiǎn)述免疫組織化學(xué)的基本原理,并對(duì)申報(bào)試劑的抗原修復(fù)方法、第一抗體、放大系統(tǒng)、顯色系統(tǒng)及結(jié)果觀察等進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

3.【主要組成成分】

3.1 說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息;質(zhì)控片(如有)的組織名稱。

3.2 對(duì)檢測(cè)中使用的抗體信息進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹,包括抗體的克隆性質(zhì)(單克隆或多克?。⒖贵w的類型(如IgG1)、抗體的種屬性、克隆號(hào)、抗體制備形式(如細(xì)胞培養(yǎng)上清液)、免疫源。

3.3 試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必需的組份,企業(yè)應(yīng)列出相關(guān)試劑的名稱、貨號(hào)及其他相關(guān)信息。

4.【儲(chǔ)存條件及有效期】

對(duì)試劑的儲(chǔ)存條件、有效期、開封穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性和凍融次數(shù)限制等信息做詳細(xì)介紹。

5.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:

5.1 應(yīng)明確對(duì)適用樣本的取材、固定、包埋的具體要求。此部分內(nèi)容可參考《美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)乳腺癌雌激素/ 孕激素受體免疫組化檢測(cè)指南》或國(guó)內(nèi)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作性文件內(nèi)容進(jìn)行編寫或引用。

5.2 明確樣本的穩(wěn)定性。

6.【檢測(cè)方法】

詳細(xì)說明操作的各個(gè)步驟:

6.1 明確檢測(cè)需要的儀器、設(shè)備。如預(yù)處理儀、染色儀等。注明貨號(hào)及生產(chǎn)商。

6.2 試劑配制方法、注意事項(xiàng),試劑開封、配制后使用方法及注意事項(xiàng)等。

6.3 手工操作應(yīng)詳述脫蠟和水化、組織抗原修復(fù)、第一抗體孵育、顯色等各操作步驟。描述應(yīng)盡量細(xì)化,需明確各步驟處理時(shí)間及pH值等內(nèi)容。如第一抗體為濃縮型抗體,還需明確抗體工作液的濃度及稀釋液的詳細(xì)信息。

6.4 質(zhì)量控制:明確每一批次檢測(cè)樣本均應(yīng)同時(shí)進(jìn)行內(nèi)、外陽性/陰性質(zhì)控染色及空白對(duì)照對(duì)比。質(zhì)控應(yīng)包含從強(qiáng)陽性到陰性不同ER/PR濃度水平的細(xì)胞系細(xì)胞或不同ER/PR表達(dá)水平(染色強(qiáng)度)的乳腺癌組織切片,其中應(yīng)包括至少一個(gè)中等陽性強(qiáng)度質(zhì)控或弱陽性乳腺癌組織切片。為用戶提供可作為陽性和陰性,內(nèi)、外對(duì)照的組織名稱。詳述質(zhì)控片制備的要求及質(zhì)控結(jié)果的要求(試驗(yàn)有效性的判斷),以及質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。

7.【陽性判斷值】(如適用)

根據(jù)相關(guān)指南及規(guī)范性文件,以陽性百分比的形式明確判讀參考值。

8.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

配合彩色圖片對(duì)結(jié)果判讀進(jìn)行說明,彩色圖片應(yīng)至少包含不同級(jí)別陽性及陰性質(zhì)控片(如適用)的結(jié)果圖例。

明確陽性為細(xì)胞核著色,其它部位著色為非特異染色。明確顯色劑名稱及顯示顏色。

對(duì)可能出現(xiàn)的假陰性、假陽性情況進(jìn)行說明,并明確提出出現(xiàn)該情況后的處理方法。

9.【檢驗(yàn)方法的局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息,對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說明,主要包括以下描述,請(qǐng)申請(qǐng)人選擇適用的條款在產(chǎn)品說明書中予以闡述。

9.1 免疫組織化學(xué)檢測(cè)是一種需通過多個(gè)檢測(cè)步驟完成的診斷過程。在試劑的選擇、取材、固定、處理、切片的制備和染色結(jié)果的解釋上需要進(jìn)行專門的培訓(xùn)。

9.2 任何陽性或陰性結(jié)果的解讀,應(yīng)由病理科醫(yī)生結(jié)合病理形態(tài)學(xué)、臨床表現(xiàn)及其它檢測(cè)方法進(jìn)行,不作為單獨(dú)的診斷指標(biāo)。

9.3 復(fù)染過度或不足都可能影響結(jié)果的判讀。

9.4 不恰當(dāng)?shù)娜旧敖M織的處理過程直接影響染色效果,造成假陽性、抗體定位不準(zhǔn)確或假陰性結(jié)果。結(jié)果不一致可能是由樣本固定和包埋方法不同或組織樣本內(nèi)固有差異造成的。

9.5 陰性結(jié)果表示未檢出抗原,不一定表示樣本中無該抗原存在。待測(cè)抗原編碼基因變異、抗原低表達(dá)或抗原修復(fù)不當(dāng)?shù)?,都?huì)造成抗原無法檢出。

9.6 本試劑僅對(duì)經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定石蠟包埋的組織進(jìn)行了驗(yàn)證(如適用),不得用于其它樣本類型或流式細(xì)胞檢測(cè)等其它用途。

10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

詳述以下性能指標(biāo):

10.1 免疫反應(yīng)性:詳述正常組織,相關(guān)良、惡性病變組織中的免疫反應(yīng)性。包括染色位置及染色特點(diǎn)。

10.2 精密度:詳述檢測(cè)內(nèi)精密度及不同適用機(jī)型(如適用)、檢測(cè)時(shí)間、檢測(cè)人員及批次的檢測(cè)間精密度。

10.3 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)。

11.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

11.1 有關(guān)試劑盒內(nèi)人源組份(如有)生物安全性的警告。

11.2 有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作中涉及試劑的安全性提示,包括對(duì)有毒有害物質(zhì)的防護(hù)及危險(xiǎn)物品的處理方法等。

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