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一次性使用膽紅素血漿吸附器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2018年第126號）

本指導(dǎo)原則旨在給出一次性使用膽紅素血漿吸附器（以下簡稱膽紅素血漿吸附器）注冊具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門對膽紅素血漿吸附器上市前的安全性和有效性進(jìn)行準(zhǔn)確、高效的評價，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。

本指導(dǎo)原則系對膽紅素血漿吸附器的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的膽紅素血漿吸附器，是指血漿吸附治療時，與血漿分離器及配套治療管路使用的膽紅素血漿吸附器，吸附劑為樹脂型，僅用于高膽紅素血癥患者的血漿吸附治療。本指導(dǎo)原則僅適用于膽紅素血漿吸附器，不包含該吸附器以外的其他血液凈化設(shè)備和用具（如血管通路、血漿分離器及管路）等。

膽紅素血漿吸附器應(yīng)保證體外循環(huán)的暢通，各端口應(yīng)能與各配用裝置的接口兼容，避免空氣進(jìn)入。本指導(dǎo)原則適用于以無菌、無熱原狀態(tài)提供的樹脂型一次性使用膽紅素血漿吸附器，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中10輸血、透析和體外循環(huán)器械項下04-02血液灌流器具。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）及有關(guān)規(guī)定。按照第三類醫(yī)療器械管理。

2.產(chǎn)品描述

描述膽紅素血漿吸附器工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容；必要時提供圖示說明。

3.型號規(guī)格

應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別，對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面內(nèi)容應(yīng)加以具體描述。

4.包裝說明

提供有關(guān)膽紅素血漿吸附器包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當(dāng)仔細(xì)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息與資料。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍；

（2）預(yù)期使用環(huán)境；

（3）適用人群：如對適用患者有特殊要求，應(yīng)注明；

（4）禁忌癥（如適用）。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）

應(yīng)詳細(xì)說明同類或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點和不同點，比較的項目宜包括產(chǎn)品設(shè)計、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、吸附樹脂、填充液等原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等內(nèi)容，建議以列表方式列出。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

7.原材料控制

膽紅素血漿吸附器原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)，常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。

提交膽紅素血漿吸附器所有組件使用的全部組成材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括吸附樹脂制備原材料、致孔劑、嫁接用化學(xué)試劑、溶劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等物質(zhì)。建議提供原材料生物學(xué)性能符合GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用于最新版本，下同）和YY 1290-2016《一次性使用膽紅素血漿吸附器》等文件要求的評價報告。對于首次用于膽紅素血漿吸附器的新材料，應(yīng)提供其適用人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

原材料（含外購組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報告，以及符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。原材料常見標(biāo)準(zhǔn)如YY/T 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等。如果生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購材料，則應(yīng)要求供方提交原材料標(biāo)準(zhǔn)和檢測文件，如符合上述原材料標(biāo)準(zhǔn)的檢測報告。同時提供生產(chǎn)企業(yè)原材料驗收標(biāo)準(zhǔn)和報告。

（二）研究資料

從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品設(shè)計驗證、工藝驗證，以及技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等內(nèi)容。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

（1）設(shè)計特征

應(yīng)列明膽紅素血漿吸附器各部件的名稱，結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗證的詳細(xì)描述。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對性設(shè)計和驗證的內(nèi)容。

膽紅素血漿吸附器設(shè)計驗證建議包括對適用人群生理特點的分析與驗證，以及針對性設(shè)計輸出的內(nèi)容。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括助劑、粘合劑、催化劑、溶劑等）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、分子量及其分布、選用材料商品名/材料代號、使用時材料組成比例。有機高分子材料應(yīng)列出其分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號。無機材料列明結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等信息。

（2）物理特性

①膽紅素血漿吸附器各組件外觀、尺寸、血室容量、血漿進(jìn)出端與管路的連接、微粒脫落、密封性能、耐溫性能等指標(biāo)。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

②使用特性

對膽紅素的吸附性能、總蛋白吸附率等指標(biāo)。如包含特殊功能，應(yīng)規(guī)定相應(yīng)功能要求。

③涂層特性

如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、性能特性、穩(wěn)定性和安全性評價等要求和支持性文件。

（3）化學(xué)性能要求

還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、吸光度、化學(xué)物殘留（如適用）等。

（4）其他性能

無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原等。

（5）物質(zhì)溶出檢測

膽紅素血漿吸附器可能會包含吸附樹脂制備原材料、致孔劑、嫁接用化學(xué)試劑、溶劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等物質(zhì)。這些物質(zhì)具有一定潛在毒性或限量使用。為保證產(chǎn)品使用的安全性，建議選擇相應(yīng)物質(zhì)用量最大的型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等），模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（如參考YY 1290-2016《一次性使用膽紅素血漿吸附器》化學(xué)性能檢驗液制備規(guī)定方法，1L/h流速和產(chǎn)品宣稱臨床使用最大血漿流速下，37℃循環(huán)2小時或臨床宣稱最長使用時間，取時間長者），檢測上述物質(zhì)溶出總量。提供人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限值和來源文件，并針對不同人群生理特點分別進(jìn)行安全性評價。

2.生物相容性評價研究

應(yīng)對膽紅素血漿吸附器與人體直接或間接接觸材料的生物相容性進(jìn)行評價?？蓞⒖糋B/T 16886.1-2011和YY 1290-2016等文件要求提供生物學(xué)評價報告。

3.生物安全性研究

如膽紅素血漿吸附器含有動物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層。參考動物源性醫(yī)療器械申報指導(dǎo)原則，提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料等文件。包括說明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源并描述生產(chǎn)過程中對病毒、其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證等。

如膽紅素血漿吸附器包含藥物成分物質(zhì)，應(yīng)提供藥物在生產(chǎn)國或我國藥品注冊證明文件，明確藥物來源和質(zhì)量要求。提供藥物藥理學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、臨床不良反應(yīng)、與高分子材料結(jié)合后對材料和藥物雙向影響等藥械組合產(chǎn)品的研究資料，以證明產(chǎn)品安全性。

4.滅菌工藝研究

明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。

5.有效期和包裝研究

有效期驗證項目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r老化的研究。實時老化的研究，應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考ASTM F1980-16 《Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices》和YY/T 0681.1-2009《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》。

提交包裝驗證報告，如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性等。

6.臨床前動物試驗

如需要，建議提供動物試驗的完整資料，應(yīng)包括：

（1）動物試驗?zāi)康摹⒛Ｐ瓦x擇的依據(jù)；

（2）研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較；

（3）試驗方案、檢驗方法和設(shè)備；

（4）記錄及結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）；

（5）結(jié)論。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計過程和生產(chǎn)工藝過程資料，特別是上述膽紅素血漿吸附器的性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗證資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設(shè)計過程和生產(chǎn)過程。

詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對生產(chǎn)加工過程使用的所有溶劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗報告和安全性評價報告。有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）臨床試驗資料

如開展臨床試驗，應(yīng)按照國家相關(guān)規(guī)定，如《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）等文件的要求實施。申報資料中應(yīng)提交倫理委員會批件、試驗方案和臨床試驗總結(jié)報告等文件，建議提交統(tǒng)計分析報告。

臨床試驗根據(jù)產(chǎn)品申報用途、試驗?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度，在試驗方案中應(yīng)詳細(xì)說明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗標(biāo)準(zhǔn)。

1.臨床試驗基本要求

試驗方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、對照選擇及研究設(shè)計類型等。多中心臨床試驗由多位研究者按照同一試驗方案在不同的臨床試驗機構(gòu)中同期進(jìn)行。

試驗品和對照品選擇原則：申報產(chǎn)品選擇試驗型號時，建議選擇原材料和組件最全，使用性能可以覆蓋本注冊單元其他產(chǎn)品，且經(jīng)過生物學(xué)評價、全項目注冊檢測的型號進(jìn)行臨床試驗。

建議優(yōu)先選擇隨機對照臨床試驗設(shè)計，應(yīng)詳細(xì)描述對照品的規(guī)格型號、生產(chǎn)廠家和批號、對照品選擇依據(jù)等。對照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得有效醫(yī)療器械注冊證、有確切療效和安全性的產(chǎn)品。對照品的原材料和填充液、性能結(jié)構(gòu)、吸附性能參數(shù)、適用范圍和使用方式等應(yīng)盡量與試驗品一致。試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據(jù)等應(yīng)相同。兩組試驗對象按隨機原則分配。

2.受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）入選標(biāo)準(zhǔn)

①各種原因引起的高膽紅素血癥患者，血清總膽紅素（TBiL）≥171μmol/L。

②年齡18—75歲，性別不限。

③自愿參加并簽署書面知情同意書。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠及哺乳期婦女；

②患有重度貧血、感染、腫瘤、活動出血、有嚴(yán)重出血或出、凝血功能嚴(yán)重障礙（PTA≤20%）或血小板低于50×10⁹/L，以及嚴(yán)重的心、腎、肺臟疾病者；

③沒有控制的肝性腦病患者；

④伴有嚴(yán)重高血壓、全身循環(huán)功能衰竭、DIC患者；

⑤非穩(wěn)定性的心肌梗塞、腦梗塞患者；

⑥有精神性疾病或病史者、吸毒者；

⑦既往對體外循環(huán)管路、血液凈化器械、所用藥品如肝素、魚精蛋白有過敏史者；

⑧診斷明確的梗阻性黃疸患者；

⑨三個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者；

⑩同時使用其他影響療效觀察的血液凈化治療手段，以及研究者認(rèn)為不適合入組者。

3.臨床觀察指標(biāo)

（1）主要有效性評價指標(biāo)：

膽紅素血漿吸附成功率，指血漿吸附治療（治療時間至少2小時）前后，即刻血清總膽紅素（TBiL）下降比例達(dá)到預(yù)先設(shè)定數(shù)值（例如不小于15%）患者數(shù)占全部治療患者的比例。即刻血清總膽紅素下降比例=（治療前濃度-治療后濃度）÷（治療前濃度）×100%。

（2）次要有效性評價指標(biāo)：

觀察血漿吸附治療前后，即刻血清中直接膽紅素（DBiL）、間接膽紅素（IBiL）和總膽汁酸（TBA）的下降比例。下降比例=（治療前濃度-治療后濃度）÷（治療前濃度）×100%。

（3）安全性評價指標(biāo)：

①治療前、治療開始后15分鐘、30分鐘、治療結(jié)束時和治療后24小時體溫、心率、呼吸和血壓等生命體征變化；

②治療前和治療結(jié)束時血常規(guī)（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等）、電解質(zhì)（鉀、鈉、氯、鈣等離子）、血生化（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白等）、凝血指標(biāo)（凝血酶原活動度、活化部分凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值InR等）的變化；

③治療過程中、治療后不良反應(yīng)（如心悸、畏寒、發(fā)熱、皮疹、皮膚潮紅、皮膚瘙癢等）的發(fā)生情況。

采血時間點包括治療前和治療結(jié)束時，于治療管路動脈端采樣口處采集血標(biāo)本。治療后24小時取靜脈血檢測總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽汁酸和上述凝血指標(biāo)。所有臨床試驗機構(gòu)的采血方式應(yīng)相同。

記錄臨床試驗中不良事件，并分析其原因、后果，以及與試驗產(chǎn)品的關(guān)系。

4.樣本量

樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計類型、主要評價指標(biāo)等因素來確定。需詳細(xì)寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及公式中的所有參數(shù)及其估計值，還應(yīng)結(jié)合臨床實際情況考慮試驗對象的可能脫落率等因素。對于非劣效試驗設(shè)計，應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計學(xué)家事先給出具有臨床意義的非劣效界值。如采用單組目標(biāo)值設(shè)計，亦需明確給出目標(biāo)值確定的合理依據(jù)。

以下舉例內(nèi)容僅供參考：

如果某產(chǎn)品采用非劣效試驗設(shè)計，預(yù)計主要有效性評價指標(biāo)“膽紅素血漿吸附成功率”為90%。假定試驗產(chǎn)品療效與對照產(chǎn)品療效相當(dāng)，當(dāng)非劣效界值取10%，等比例入組分配，統(tǒng)計學(xué)檢驗水準(zhǔn)取α=0.025（單側(cè)），β=0.20（把握度取80%）。每組所需樣本量為142例，兩組共計284例。如果考慮到試驗過程中約5%的病例脫落（含因嚴(yán)重違背方案而剔除的情況），試驗納入病例數(shù)應(yīng)不低于300例。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)的中央隨機系統(tǒng)，以備監(jiān)管部門跟蹤稽查全部參與試驗病例。

5.臨床試驗統(tǒng)計分析方法

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗對象必須納入最終的統(tǒng)計分析。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明，并應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，以評價其對研究結(jié)果的影響。

數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法。試驗方案應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

描述性分析：計數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述；計量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

療效分析時不能僅報告p值，還應(yīng)給出組間療效的差異及其95%置信區(qū)間的估計，并作統(tǒng)計學(xué)檢驗。

安全性評價：按試驗組和對照組分別描述治療前正常、治療后異常例數(shù)及所占比例。不良事件用不良事件發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率進(jìn)行描述，并對此比例進(jìn)行χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。應(yīng)對所有試驗過程中發(fā)生的不良事件進(jìn)行評價，并描述其種類、發(fā)生頻率以及與試驗器械的關(guān)系。

6.統(tǒng)計分析結(jié)果

統(tǒng)計分析應(yīng)基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)分析得出，并用于撰寫臨床試驗總結(jié)報告。統(tǒng)計分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗完成情況、人群基線描述、療效/效果評價及安全性評價等。對所有試驗對象進(jìn)行安全性評價分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的實驗室指標(biāo)等）。脫落病例應(yīng)列表逐例陳述脫落時間、原因等。主要療效指標(biāo)缺失時按最差值法（WOCF）進(jìn)行填補。

7.臨床試驗總結(jié)報告

提交各分中心臨床試驗小結(jié)。建議根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果撰寫并出具臨床試驗總結(jié)報告，其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、年齡、體重等）。臨床總結(jié)報告內(nèi)容包括：試驗對象資料、試驗方法、評價方法和標(biāo)準(zhǔn)、試驗結(jié)果和結(jié)論、療效分析、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進(jìn)意見等。

臨床試驗總結(jié)報告應(yīng)與研究方案保持一致。報告所有不良事件發(fā)生時間、原因、具體表現(xiàn)、后果及與試驗用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實記錄和報告。對因不良事件而中止研究以及出現(xiàn)重度或嚴(yán)重不良事件的病例，加以特別的注明。

8. 境外臨床試驗數(shù)據(jù)的提交參考《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）相關(guān)規(guī)定。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

應(yīng)包含風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施的實施和驗證結(jié)果、剩余風(fēng)險可接受性評定等文件。

可參考YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長。風(fēng)險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險管理活動計劃的完整性，尤其是上市管理的風(fēng)險分析與評價過程。對于上市前風(fēng)險管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時進(jìn)行風(fēng)險評價，采取控制措施，更新風(fēng)險管理文件。

剩余風(fēng)險分析時，要注意風(fēng)險控制措施新引入風(fēng)險能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險，方能認(rèn)為風(fēng)險受控。膽紅素血漿吸附器必須進(jìn)行風(fēng)險與收益分析，收益大于風(fēng)險時方可接受。同時提供膽紅素血漿吸附器產(chǎn)品上市前風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾：

-風(fēng)險管理計劃已被正確地實施；

-綜合剩余風(fēng)險是可接受的；

-已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

應(yīng)隨風(fēng)險管理報告一并附上包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見危險（源）及危險（源）分析清單（說明危險（源）、可預(yù)見事件序列、危險情況和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系）；

3.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

對于風(fēng)險分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險總結(jié)，以及如何將風(fēng)險控制在可接受程度的內(nèi)容等。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

膽紅素血漿吸附器的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)參照YY 1290-2016等標(biāo)準(zhǔn)，以及產(chǎn)品設(shè)計驗證結(jié)果、臨床應(yīng)用相關(guān)報告與文獻(xiàn)來制定。申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料（準(zhǔn)確化學(xué)名稱、金屬牌號及常用名）、填充液、滅菌方法、有效期、包裝材料等要求。應(yīng)明確吸附劑類型、各規(guī)格產(chǎn)品之間區(qū)別（用濕態(tài)吸附劑體積來區(qū)分），建議明確最大使用壓力。同時規(guī)定膽紅素血漿吸附器原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及文件禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)。

2.性能指標(biāo)

（1）物理特性

①膽紅素血漿吸附器各組件外觀、尺寸、血室容量、血漿進(jìn)出端與管路的連接、微粒脫落、密封性能、耐溫性能等指標(biāo)。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定其尺寸、性能要求。如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、性能特性等規(guī)定。

②使用特性

對膽紅素的吸附性能、總蛋白吸附率等指標(biāo)。如包含特殊功能，應(yīng)規(guī)定相應(yīng)功能要求。

（2）化學(xué)性能要求

還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、吸光度、化學(xué)物殘留（如適用）等。

（3）其他性能

根據(jù)膽紅素血漿吸附器與人體接觸方式及時間等，規(guī)定無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原等其他要求。

3.檢驗方法

有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定各個性能技術(shù)指標(biāo)的檢測方法，應(yīng)作為各條款對應(yīng)的檢測方法。

4.術(shù)語（如適用）

三、注冊單元劃分原則和檢測要求

注冊單元劃分依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）等文件進(jìn)行，包括但不限于吸附劑材料不同、技術(shù)原理不同、主要性能指標(biāo)不同、適用范圍不同等情形時，建議區(qū)分不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。

典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產(chǎn)品，進(jìn)行全項目注冊檢測。同一注冊單元產(chǎn)品，建議至少對吸附劑裝量最大型號進(jìn)行全項目檢測，同時再檢測吸附劑裝量最小型號的物理性能。所有組件均應(yīng)進(jìn)行注冊檢測，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進(jìn)行差異性檢測。

四、產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿

膽紅素血漿吸附器產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、YY 1290-2016等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，包含膽紅素血漿吸附器適用人群的說明。此外，應(yīng)注明預(yù)沖洗步驟、血漿流向、吸附性能、最大最小血漿流速、最大使用壓力、禁忌癥、注意事項、滅菌方式、有效期、配套使用的血漿分離器性能參數(shù)等。所有信息應(yīng)與臨床評價文件結(jié)論和國家出臺的規(guī)范性文件一致。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

5.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

7.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）

8.《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）

9. GB/T 16886.1-2016《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》

10. YY 1290-2016《一次性使用膽紅素血漿吸附器》

11.YY/T 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》

12.YY/T 0114-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》

13.YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》

14.ASTM F1980-16 《Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices》

15.YY/T 0681.1-2009《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》

16.《吸附型血液凈化器質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》（日本人工臟器工業(yè)協(xié)會）

17.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）

18.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

19.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）

20.《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）

六、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。