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整形用面部植入假體注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第36號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在為藥品監(jiān)管部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行整形用面部植入假體的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)整形用面部植入假體的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供依據(jù)及相關(guān)資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的整形用面部植入假體是指人工合成不可吸收材料制備的，用于面部填充的，僅以物理占位作用機(jī)理獲得整形效果的產(chǎn)品。具體產(chǎn)品的適用范圍需根據(jù)產(chǎn)品性能特點(diǎn)及臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行確定。目前境內(nèi)已上市的該類產(chǎn)品材質(zhì)主要有硅橡膠、膨體聚四氟乙烯/全氟乙丙烯、高密度聚乙烯等。

其他材料制備的整形用植入假體可參考本指導(dǎo)原則中適用的部分。

二、技術(shù)審查要求

注冊(cè)申報(bào)資料按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊(cè)相關(guān)規(guī)章進(jìn)行提供，尤其注意以下幾方面內(nèi)容：

（一）產(chǎn)品名稱

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號(hào)）、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）等相關(guān)文件確認(rèn)產(chǎn)品名稱并論述其確定依據(jù)。該類產(chǎn)品通用名一般為“整形用面部植入假體、面部整形植入填充材料”?？商砑硬牧匣瘜W(xué)名稱，如“膨體聚四氟乙烯面部植入整形填充材料”;可反映具體植入部位，如“植入性硅橡膠鼻假體”。

（二）注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)）對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的注冊(cè)單元進(jìn)行確認(rèn)，原則上材料成分不同的整形用面部植入假體應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元，如硅橡膠與膨體聚四氟乙烯產(chǎn)品作為不同的注冊(cè)單元;硅橡膠成分配比、硫化程度不同時(shí)作為不同的注冊(cè)單元。

（三）產(chǎn)品綜述及基本信息

1.詳述產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時(shí)間。

2.明確列出終產(chǎn)品中所有材料成分及其含量，包括規(guī)范的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號(hào)（若有）等。

3.詳述產(chǎn)品總體外形、尺寸描述及結(jié)構(gòu)（提供相應(yīng)圖示）：形狀、尺寸范圍及間隔（包括長(zhǎng)度、寬度、高度、其他特征尺寸）等。明確產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格間的異同點(diǎn)（同一型號(hào)的產(chǎn)品需具有材料、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)上的同一性）。對(duì)于根據(jù)臨床需要而對(duì)表面進(jìn)行特殊加工或處理的植入體，需給出表面形態(tài)的信息（提供相應(yīng)圖示）。

建議按照下表格式列出產(chǎn)品的基本信息（可根據(jù)具體情況增減項(xiàng)目）：

圖示舉例：

5.產(chǎn)品適用范圍和禁忌癥：注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)臨床評(píng)價(jià)資料規(guī)范申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍和禁忌癥描述。如適用范圍描述為該產(chǎn)品適用于鼻背、頦部及顳部凹陷的填充。

6.提供產(chǎn)品的境內(nèi)外動(dòng)態(tài)分析情況（包括境內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報(bào)產(chǎn)品工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、適用范圍等情況的對(duì)比）。

（四）產(chǎn)品原材料相關(guān)審評(píng)要求

1.詳述產(chǎn)品所用原材料（包括整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中加入的溶劑、催化劑、交聯(lián)劑、抗氧化劑、脫模劑、稀釋劑、色素等添加劑/助劑等）的規(guī)范的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號(hào)（若有）及有關(guān)安全使用的支持性資料。

2.若原材料外購(gòu)，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷關(guān)系證明文件（供銷協(xié)議）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)試報(bào)告。若原材料為自行合成，應(yīng)提供材料生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告。

對(duì)于適用相關(guān)材料國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的原材料，應(yīng)提供原材料符合標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告。如硅橡膠原材料，明確所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。對(duì)于采用雙組分加成硫化的硅橡膠面部植入假體產(chǎn)品，應(yīng)提供原材料符合YY0484《外科植入物 雙組分加成型硫化硅橡膠》的驗(yàn)證資料。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

主要參考標(biāo)準(zhǔn)舉例（未標(biāo)明年代號(hào)表示應(yīng)參照最新標(biāo)準(zhǔn)）：

GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

GB/T 16175《醫(yī)用有機(jī)硅材料生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法》

GB/T 528《硫化橡膠或熱塑性橡膠拉伸應(yīng)力應(yīng)變性能的測(cè)定》

GB/T 529《硫化橡膠或熱塑性橡膠撕裂強(qiáng)度的測(cè)定（褲型、直角形和新月形試樣）》

GB/T 531.1《硫化橡膠或熱塑性橡膠 壓入硬度試驗(yàn)方法 第1部分：邵氏硬度計(jì)法（邵爾硬度）》

GB/T 531.2《硫化橡膠或熱塑性橡膠 壓入硬度試驗(yàn)方法第2部分：便攜式橡膠國(guó)際硬度計(jì)法》

GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》

GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法》

YY/T 0640《外科植入物 通用要求》

YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》

YY0484《外科植入物雙組分加成型硫化硅橡膠》

《中華人民共和國(guó)藥典》

ASTM F754-08 Standard Specification for Implantable Polytetrafluoroethylene （PTFE）Sheet, Tube, and Rod Shapes Fabricated from Granular Molding Powders

（六）產(chǎn)品研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

（1）詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

（2）提供不同批次產(chǎn)品的力學(xué)性能的研究資料，樣本量需有統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。研究資料應(yīng)詳細(xì)明確各項(xiàng)目指標(biāo)可接受的標(biāo)準(zhǔn)、具體試驗(yàn)方法、驗(yàn)證樣品批次及樣本量、試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)及試驗(yàn)結(jié)論等。詳述性能研究資料中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，

（3）對(duì)于硅橡膠材質(zhì)的假體，提供三個(gè)不同硫化批次硅橡膠硫化程度的測(cè)試報(bào)告，以考查不同批次樣品的硫化程度的均勻一致性。測(cè)定硫化程度的方法有：測(cè)量低應(yīng)變下的楊氏模量（與硫化程度成正比），或在良溶劑中測(cè)量聚合成分的平衡溶脹率，或測(cè)定總浸提物中未反應(yīng)的硫化劑等。

（4）對(duì)于硅橡膠材質(zhì)的假體，提供可瀝濾物如D4、D5等小分子物質(zhì)限量控制的研究資料，需采用極限浸提的方法。

（5）測(cè)試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的材料成分含量，如有機(jī)及無(wú)機(jī)雜質(zhì)等，并提供以上物質(zhì)的人體接觸許可限量/閾值及其確定依據(jù)。

（6）應(yīng)提供上述研究資料中試驗(yàn)樣品所用型號(hào)、規(guī)格的典型性分析資料。

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

需對(duì)終產(chǎn)品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

生物相容性評(píng)價(jià)研究資料需包括：

（1）生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法。

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

（3）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。

（4）對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。

整形用面部植入假體需考慮的生物相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應(yīng)等。建議按照有效的GB/T 16886標(biāo)準(zhǔn)和其他生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)文件進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

若申報(bào)產(chǎn)品中的材料從未在境內(nèi)已上市的長(zhǎng)期植入性醫(yī)療器械中使用，需提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)支持性資料并應(yīng)對(duì)材料的長(zhǎng)期生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遠(yuǎn)期植入后反應(yīng)、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物分析基礎(chǔ)上的毒代動(dòng)力學(xué)研究等。

3.滅菌工藝研究

產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），SAL需達(dá)到10-6，提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗(yàn)證資料）。不同包裝或容器的產(chǎn)品需分別提供驗(yàn)證資料。

（七）生產(chǎn)制造信息

1.詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和/或特殊過(guò)程，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)各種有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗(yàn)證資料。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料等。

2.有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的，需概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（八）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別面部植入假體產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)的各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)臨床使用的危險(xiǎn)（源）、由功能失效及老化引起的危險(xiǎn)（源）等方面，進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。在所有風(fēng)險(xiǎn)控制措施已經(jīng)實(shí)施并驗(yàn)證后，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受進(jìn)行評(píng)價(jià)并給出結(jié)論性意見。

（九）臨床評(píng)價(jià)資料

按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）提交臨床評(píng)價(jià)資料。關(guān)于該類產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)（包括臨床試驗(yàn)）的具體要求請(qǐng)參考臨床評(píng)價(jià)相關(guān)規(guī)章及指南文件。

（十）產(chǎn)品技術(shù)要求

1.產(chǎn)品相關(guān)信息

（1）產(chǎn)品基本信息及圖示的要求可參考綜述資料。

（2）明確產(chǎn)品各組成部分的所有組成材料的基本信息，如：規(guī)范的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及其分布（如硅橡膠則提供硫化前的數(shù)據(jù)）、材料代號(hào)/商品名/牌號(hào)（如適用）等。明確原材料硅橡膠所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）及硫化程度（如適用）。

2.項(xiàng)目要求

（1）外觀及尺寸：長(zhǎng)度、寬度、高度、其它特征尺寸。

（2）表面特性：對(duì)于根據(jù)臨床需要而對(duì)表面進(jìn)行特殊加工或處理的植入體，需給出表面形態(tài)的要求及測(cè)試方法。

（3）根據(jù)產(chǎn)品的適用范圍、材料組成及設(shè)計(jì)特點(diǎn)制定適用的物理性能要求：如孔隙率、拉伸強(qiáng)度、扯斷伸長(zhǎng)率、撕裂強(qiáng)度、粘接強(qiáng)度（對(duì)于多個(gè)組件粘接的產(chǎn)品）、邵爾硬度（硅橡膠材質(zhì)）等。

（4）根據(jù)產(chǎn)品的材料組成及設(shè)計(jì)特點(diǎn)制定適用的化學(xué)性能要求：如蒸發(fā)殘?jiān)?、酸堿度、還原物質(zhì)、紫外吸光度、重金屬總量、終產(chǎn)物中有毒小分子物質(zhì)殘留量要求等。

對(duì)于硅橡膠材料的產(chǎn)品，還需考慮干燥失重、微量元素（鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe）、過(guò)氧化物（熱硫化硅橡膠材質(zhì)）、極限浸提小分子物質(zhì)（如D4、D5）。

對(duì)于聚四氟乙烯材料的產(chǎn)品，還需考慮溶劑殘留量（如D80）、四氯化碳浸提試驗(yàn)（浸提后樣品外觀、可浸提碳?xì)浠衔锛t外分析）、蒸餾水浸提試驗(yàn)（浸提后樣品外觀、水浸提液的電阻率）。

對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷（EO）滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)制定EO殘留量要求。

（5）無(wú)菌。

3.上述若有不適用的項(xiàng)目需在研究資料中詳細(xì)說(shuō)明理由。對(duì)于無(wú)法在終產(chǎn)品中測(cè)定的項(xiàng)目需提供充分理由并在研究資料中提供中間品相關(guān)性能的質(zhì)控資料。除上述要求外，還需參照相關(guān)材料的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、藥典以及根據(jù)產(chǎn)品自身技術(shù)特點(diǎn)增加適用的化學(xué)性能要求。

（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書及標(biāo)簽

產(chǎn)品說(shuō)明書及標(biāo)簽樣稿應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）、YY/T 0640《無(wú)源外科植入物通用要求》等相關(guān)法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的要求，此外需注意：

1.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國(guó)家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)整形專業(yè)醫(yī)師資格的人員，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說(shuō)明書的要求進(jìn)行使用”。

2.性能特征描述應(yīng)以企業(yè)提交的注冊(cè)資料為準(zhǔn)。

3.產(chǎn)品適用范圍需與臨床驗(yàn)證過(guò)的范圍一致，另外需明確填充的具體解剖部位。

4.對(duì)于臨床評(píng)價(jià)資料中涉及的禁忌癥或注意事項(xiàng)需在說(shuō)明書中給予提示。

5.產(chǎn)品貨架有效期、保存運(yùn)輸條件需與技術(shù)支持性資料一致。

6.說(shuō)明書中不應(yīng)含有夸大宣傳的相關(guān)描述、未經(jīng)驗(yàn)證及支持的有關(guān)內(nèi)容。

三、參考資料

1. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

2. GB/T 16175-2008《醫(yī)用有機(jī)硅材料生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法》

3. GB/T 528-2009《硫化橡膠或熱塑性橡膠 拉伸應(yīng)力應(yīng)變性能的測(cè)定》

4. GB/T 529-2008《硫化橡膠或熱塑性橡膠撕裂強(qiáng)度的測(cè)定（褲形、直角形和新月形試樣）》

5. GB/T 531.1-2008《硫化橡膠或熱塑性橡膠 壓入硬度試驗(yàn)方法 第1部分：邵氏硬度計(jì)法（邵爾硬度）》

6. GB/T 531.2-2009《硫化橡膠或熱塑性橡膠 壓入硬度試驗(yàn)方法第2部分：便攜式橡膠國(guó)際硬度計(jì)法》

7. GB/T 14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》

8. GB/T 14233.2-2005《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法》

9.YY/T 0640-2016《無(wú)源外科植入物 通用要求》

10.YY 0334-2002《硅橡膠外科植入物通用要求》

11.YY0484-2004《外科植入物 雙組分加成型硫化硅橡膠》

12.《中華人民共和國(guó)藥典》2015版

13.ASTM F754-08（2015）Standard Specification for Implantable Polytetrafluoroethylene （PTFE）Sheet, Tube, and Rod Shapes Fabricated from Granular Molding Powders

14.《無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào)）

15.《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）

16.《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第78號(hào)）

17.《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號(hào)）

18.《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

19.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。