附件：血管夾產(chǎn)品注冊審查指導原則（2022年第35號）.doc

血管夾產(chǎn)品注冊審查指導原則

本指導原則旨在提供系統(tǒng)規(guī)范的指南性文件，用于指導注冊申請人進行注冊申報，同時也為技術(shù)審評部門提供技術(shù)指導。

本指導原則是對血管夾產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。申請人還應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時地調(diào)整。所列出或引用的標準、指導原則、文件等，其最新版本適用于本指導原則。

一、適用范圍

本指導原則所適用的產(chǎn)品一次性使用無菌血管夾（以下稱血管夾）主要用于臨時阻斷血管或心血管組織，應用于人體后不被降解吸收，術(shù)中臨時使用，術(shù)后即刻取出。

本指導原則不適用于按照III類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品，也不適用于永久植入類器械的產(chǎn)品，如閉合夾、止血夾、可吸收/不可吸收的結(jié)扎夾等。顯微血管夾可參照本指導原則執(zhí)行。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

申請人應提供申請表、既往溝通記錄（如不適用，應當明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通）、主文檔授權(quán)信（如適用）、關(guān)聯(lián)文件及其他管理信息等。

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無源手術(shù)器械通用名稱命名指導原則》及《神經(jīng)和心血管手術(shù)器械通用名稱命名指導原則》，由一個核心詞和三個以內(nèi)特征詞組成，以體現(xiàn)產(chǎn)品的特性、使用特點和預期用途。常見的產(chǎn)品名稱舉例：一次性使用無菌血管夾、一次性使用無菌止血夾、一次性使用無菌心血管止血夾等。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》是按照第II類醫(yī)療器械管理的心血管手術(shù)器械，分類編碼為03-05-02。

2.型號、規(guī)格

產(chǎn)品可按尺寸、適用血管類型等不同分為若干型號及規(guī)格。

3.注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元的劃分應參照《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告》，原則上以產(chǎn)品的原材料、技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍等因素作為劃分依據(jù)。

例：相同材質(zhì)的雙夾和單夾可作為同一注冊單元；產(chǎn)品技術(shù)結(jié)構(gòu)不同應劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)一般由夾片、彈簧和套管/銷釘及其它用于術(shù)中臨時夾閉血管用的附件組成。產(chǎn)品組成形式可為單夾或雙夾。以無菌形式提供，一次性使用。除此以外，在結(jié)構(gòu)及組成中還應明確產(chǎn)品與人體接觸的組件的材質(zhì)，如金屬材料常見材質(zhì)有純鈦、鈦合金及不銹鋼等，高分子材料常見的材質(zhì)有醫(yī)用聚碳酸酯（PC）、醫(yī)用聚丙烯（PP）和醫(yī)用聚甲醛（POM）等。

2.產(chǎn)品工作原理

血管夾產(chǎn)品的夾片內(nèi)側(cè)設(shè)有突起的花紋，上下夾片中間設(shè)有旋轉(zhuǎn)孔，夾片可以通過旋轉(zhuǎn)孔繞著套管/銷釘轉(zhuǎn)動，在彈簧的作用下夾片將血管夾緊，從而達到臨時夾閉血管或血管組織的作用。

3.產(chǎn)品的適用范圍/禁忌證

適用范圍：適用于外科手術(shù)時臨時夾閉血管或心血管組織，術(shù)后即刻取出，無菌提供，一次性使用。本產(chǎn)品由專業(yè)的臨床醫(yī)護人員使用。

禁忌證：明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位。

4.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

參考國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫最新的檢索結(jié)果和國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品召回數(shù)據(jù)，暫未見相關(guān)報道。

5.研發(fā)背景

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，宜提供其上市情況；同時列表比較說明與同類產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、性能指標、滅菌方式、適用范圍等方面的異同。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品的主要風險

1.1風險分析方法

1.1.1風險分析過程：要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下；

1.1.2危險（源）的識別應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環(huán)境的危害；

1.1.3風險形成的初始原因應包括：原材料選擇不當，設(shè)計、生產(chǎn)風險，運輸與防護不當?shù)?；人為因素包括不合理的操作；適用錯誤；綜合危害；環(huán)境條件；

1.1.4風險判定及分析考慮的問題包括：產(chǎn)品原材料生物學危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會導致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危害等。

1.2風險分析清單

血管夾的風險管理報告應符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關(guān)要求，審查要點包括：

1.2.1產(chǎn)品有關(guān)的安全性特征判定可參考YY/T 0316-2016的附錄C；

1.2.2危險（源）、可預見的事件序列和危險情況判斷可參考YY/T 0316-2016附錄E、I；

1.2.3風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T 0316-2016附錄F、G、J；

1.2.4風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接受程度，是否有新的風險產(chǎn)生。

以下依據(jù)YY/T 0316-2016中附錄E（表E.1）從六個方面列舉了血管夾產(chǎn)品在進行風險分析時應考慮的主要危險（源），企業(yè)還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表1 風險分析時應考慮的主要危險（源）示例

2.產(chǎn)品的研究要求

2.1產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其它指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。此外應根據(jù)產(chǎn)品原材料的性能特點，制定適合產(chǎn)品的技術(shù)指標和檢驗方法，并說明依據(jù)。

常見的技術(shù)指標包括以下幾點（不限于此）：

2.1.1外觀：血管夾各組件外觀、表面結(jié)構(gòu)；

2.1.2規(guī)格尺寸及允差：血管夾應明確尺寸及允差；

2.1.3表面粗糙度、硬度、韌性、耐腐蝕性：金屬夾適用；

2.1.4反復開合無斷裂：高分子夾適用；

2.1.5頭端偏移量：應明確兩夾片頭端偏移量；

2.1.6夾閉性能：

2.1.6.1夾持穩(wěn)定性：血管夾夾閉血管或模擬血管后應穩(wěn)定牢固，不會輕易滑脫；

2.1.6.2夾持持久性：夾閉后的一段時間內(nèi)（如24小時），血管夾未松開或斷裂；

2.1.6.3耐壓性：在一定水壓下，夾閉后的模擬血管（如硅膠管）無泄漏，經(jīng)持久性試驗后再測耐壓性。

2.1.7夾持力：應驗證各型號規(guī)格血管夾適用的血管類型、管徑范圍；

2.1.8化學性能：高分子材料應包括但不限于還原物質(zhì)、重金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）；金屬材料應包括但不限于耐腐蝕性、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

2.1.9無菌；

2.1.10細菌內(nèi)毒素；

2.2生物相容性評價研究

生物相容性評價資料應包括：

2.2.1生物相容性評價的依據(jù)、項目和方法；

2.2.2產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；

2.2.3實施或豁免生物學試驗的理由和論證；

2.2.4對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

應按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準進行生物相容性進行評價，本產(chǎn)品與人體接觸部位為血路，接觸時間為短期（≤24h）。評價項目至少應包括細胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應、全身毒性（急性）、血液相容性五項生物學作用的評價。如不同材質(zhì)的血管夾適用國家、行業(yè)強制性標準中有關(guān)生物相容性的要求，應參照執(zhí)行。

若經(jīng)過充分評價認為某些項目不需要開展生物學試驗，應提交評價過程和所有可證明產(chǎn)品在某些生物學項目安全性的支持資料。

2.3滅菌研究

2.3.1滅菌工藝

應參考 GB 18280.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第 1 部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第 1 部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和.常規(guī)控制的要求》和 GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學評價第 7 部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認并進行常規(guī)控制，并應開展以下方面的確認：

產(chǎn)品與滅菌過程的適應性：應考察滅菌工藝對于血管夾產(chǎn)品的影響；

2.3.1.1包裝與滅菌過程的適應性；

2.3.1.2應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告，無菌保證水平（SAL）應不高于 1×10-6。

2.3.2 殘留毒性：如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

2.4產(chǎn)品有效期和包裝研究

2.4.1產(chǎn)品有效期

產(chǎn)品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法》系列標準或《醫(yī)療器械無菌屏障系統(tǒng)加速老化的標準指南》。

2.4.2產(chǎn)品包裝完整性

產(chǎn)品包裝驗證可根據(jù)GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標準等，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。在進行加速老化試驗研究時應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱的運輸儲存條件下真實發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應以實時老化方法測定和驗證。

2.5其他資料

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

注冊申請人應結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來編制技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中應明確規(guī)格型號及其劃分的說明（動脈夾及靜脈夾應予以區(qū)分）、產(chǎn)品性能指標及試驗方法等，建議提供產(chǎn)品示意圖。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標準、行業(yè)標準或中國藥典的，應保證其適用性，并注明相應標準的編號、年號及《中國藥典》的版本號，其中強制性標準需全面執(zhí)行。隨著標準的起草修訂工作，適用的標準應隨之更新。

產(chǎn)品技術(shù)要求應包括但不局限于以下內(nèi)容：

3.1物理性能：外觀、規(guī)格尺寸及允差、硬度（金屬夾適用）、表面粗糙度（金屬夾適用）、韌性（金屬夾適用）、耐腐蝕性（金屬夾適用）、反復開合無斷裂（高分子夾適用）、頭端偏移量（申請人應為血管夾上下兩片頭端偏差做出相應規(guī)定）、夾持穩(wěn)定性、夾持持久性、夾閉血管后的耐壓性能（不泄露）、夾持力（申請人應對不同規(guī)格、型號的產(chǎn)品，制定夾持力性能指標）。

3.2化學性能：高分子材料應包括但不限于還原物質(zhì)、重金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）；金屬材料應包括但不限于耐腐蝕性、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

3.3無菌；

3.4熱原；

4.同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

4.1典型產(chǎn)品應是同一注冊單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。

4.2應考慮功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復雜、風險最高的產(chǎn)品。（如：單夾、雙夾）

4.3注冊單元內(nèi)各種產(chǎn)品的主要安全指標、性能指標不能被某一產(chǎn)品全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品，同時還應考慮其他產(chǎn)品中未被典型產(chǎn)品所涵蓋的安全指標及性能指標。

（四）臨床評價資料

血管夾產(chǎn)品適用于《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告》附件中分類編碼為03子目錄下Ⅱ類無源產(chǎn)品均免于進行臨床試驗的情形。按照《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》第三十四條第二款要求，可以免于提交臨床評價資料。

對于不符合豁免條件，如新型作用機理、藥械組合產(chǎn)品等，申請人應按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告》的有關(guān)要求提交相應臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品的說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的規(guī)定和YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》等相關(guān)要求，與此同時應注意以下要求：

1.不同型號規(guī)格推薦夾閉的血管類型、管徑；

2.產(chǎn)品圖示；

3.禁忌證：明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位；

4.警示信息：應列出適用于血管夾的警告。警告中包括器械相關(guān)的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還應包含可能的后果；

5.注意事項：應列出適用于血管夾的注意事項。如臨床醫(yī)生應判定選擇合適的規(guī)格夾閉目標血管等。與警告事項相同，注意事項中也應說明可能的后果情況；

6.滅菌方式：應標明產(chǎn)品的滅菌方式，其中射線滅菌應標明射線種類。

7.注明產(chǎn)品主要原材料，應有對材料過敏者禁止使用的提示。

8.使用前檢查包裝是否完好，如有破損，嚴禁使用。

9.產(chǎn)品有效期若是通過加速老化試驗獲得，應標明。

10.一次性使用產(chǎn)品應當注明，并明確禁止重復使用。

11.產(chǎn)品使用后，應按照《醫(yī)療廢物管理條例》的要求處理。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.生產(chǎn)工藝過程及過程控制點

注冊申請人應根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，以流程圖的形式對生產(chǎn)工藝過程進行詳細描述，并根據(jù)流程圖逐一描述其中的過程控制點。工藝流程圖中的關(guān)鍵工序和特殊工藝應以特殊圖型表示。

2.研制、生產(chǎn)場地情況概述

注冊申請人應當對與申報產(chǎn)品有關(guān)的研制場地和生產(chǎn)場地情況進行概述，主要包括以下內(nèi)容：

研制場地：地址、位置、面積、研制環(huán)境條件、研制設(shè)備、驗證設(shè)備、人員等。

生產(chǎn)場地：地址、位置、面積、生產(chǎn)環(huán)境條件、生產(chǎn)設(shè)備、工藝裝備、監(jiān)視和測量裝置、人員等。

如申報產(chǎn)品具有多個研制、生產(chǎn)場地，則對每一研制、生產(chǎn)場地的情況均應進行概述。

三、參考文獻

[1]醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例[Z].

[2]醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法[Z].

[3]醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定[Z].

[4]國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告[Z].

[5]國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告[Z].

[6]GB/T 191，包裝儲運圖示標志[S].

[7]GB/T 2828.1，計數(shù)抽樣檢驗程序 第1部分：按接收質(zhì)量限（AQL）檢索的逐批檢驗抽樣計劃[S].

[8]GB/T 19633.1 ，最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求[S].

[9]GB/T 19633.2，最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分成形、密封和裝配過程的確認的要求[S].

[10]GB/T 14233.1，醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第一部分：化學分析方法[S].

[11]GB/T 14233.2，醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第二部分：生物試驗方法[S].

[12]GB/T 16886.1，醫(yī)療器械生物學評價 第1部分 風險管理過程中的評價與試驗[S].

[13]GB/T 16886.2，醫(yī)療器械生物學評價 第2部分 動物福利要求[S].

[14]GB/T 16886.4，醫(yī)療器械生物學評價 第4部分 與血液相互作用試驗選擇[S].

[15]GB/T 16886.5，醫(yī)療器械生物學評價 第5部分 體外細胞毒性試驗[S].

[16]GB/T 16886.10，醫(yī)療器械生物學評價 第10部分 刺激與皮膚致敏試驗[S].

[17]GB/T 16886.11，醫(yī)療器械生物學評價 第11部分 全身毒性試驗[S].

[18]GB 18280.1，醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)[S].

[19]GB 18280.2，醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分 建立滅菌劑量[S].

[20]GB 18280.3，醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南[S].

[21]GB/T 20878，不銹鋼和耐熱鋼 牌號及化學成分[S].

[22]YY/T 0806，醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料[S].

[23]YY/T 0294.1，外科器械 金屬材料第1部分：不銹鋼[S].

[24]YY/T 0316，醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用[S].

[25]YY/T 0466.1，醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求[S].

[26]YY/T 0681.1，無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南[S].

[27]YY/T0698.5，最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第五部分透氣材料與塑料膜組成的可密封組合袋和卷材要求和試驗方法[S].

[28]YY/T 0698.6，最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第6部分：用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統(tǒng)生產(chǎn)用紙要求和試驗方法[S].

[29]中華人民共和國藥典（2020年版）[S].

[30]ASTM F1980，醫(yī)療器械無菌屏障系統(tǒng)加速老化的標準指南[S].

[31]ISO 11607，最終滅菌醫(yī)療器械的包裝系列標準[S].

[32]ASTM D4169，包裝檢測[S].