【精品】藥物臨床試驗(yàn)基本流程(詳盡版)
發(fā)布日期:2023-10-10 閱讀量:次
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藥物臨床試驗(yàn)基本流程
1. 臨床試驗(yàn)啟動(dòng)階段
1.1 獲得藥物臨床試驗(yàn)批件(有效期3年)
1.1 制作研究者手冊
理化性質(zhì)、藥理、藥化、藥效、毒理以及已有的臨床研究資料,制作研究者手冊。研究者手冊是臨床試驗(yàn)開始前的資料匯編。研究者手冊的內(nèi)容一般包括:目錄、序言、化學(xué)和物理性質(zhì)、臨床前研究、藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究、已有臨床資料、藥品使用信息。
1.2 篩選主要研究者
CFDA網(wǎng)站中瀏覽臨床藥理基地名錄,篩選醫(yī)院(一般來說不是整個(gè)醫(yī)院而是某個(gè)科室),然后選擇合適的主任級醫(yī)生;聯(lián)系主任醫(yī)生(看是否有意向,在給予任何資料前,簽保密協(xié)議,然后發(fā)放可行性問卷,收集可行性問卷,確認(rèn)完整無誤,回復(fù)感謝信,感謝其參與問卷調(diào)查)。
注:先拜訪研究者還是醫(yī)院相關(guān)部門視具體情況而定,沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
如果可行,可安排訪視,具體考察該基地是否有能力執(zhí)行臨床試驗(yàn);
?。娫掝A(yù)約研究者,給予方案和研究者手冊,Agenda確認(rèn)要討論的具體問題,如:研究人員的分配、方案的可行性、能否入夠病人及如何保證其依從性、藥品管理、檔案管理、研究者職責(zé)、主要研究者資質(zhì)的確認(rèn)、相關(guān)研究人員的資質(zhì)、硬件設(shè)施考察、倫理委員會(huì)的訪視(承不承認(rèn)中心倫理、倫理開會(huì)頻率、送審清單、倫理委員會(huì)人員清單)、書寫訪視報(bào)告、再次拜訪,與其討論方案、試驗(yàn)時(shí)間、試驗(yàn)費(fèi)用等問題。)
1.3 試驗(yàn)文件準(zhǔn)備
會(huì)同CRO、申辦者、主要研究者,共同制定臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書樣本、原始文件;CRO制定臨床試驗(yàn)中其他用表;
1.4 其他研究者篩選
1.4.1 從臨床基地名錄中選擇其他可能的研究者,可根據(jù)首研者的推薦以及公司曾經(jīng)合作的情況進(jìn)行綜合判斷;
1.4.2 準(zhǔn)備資料:方案、研究者手冊、知情同意書樣本、病例報(bào)告表;
1.4.3 與其談?wù)摲桨?,要求提供其醫(yī)院所能提供的病例數(shù)、時(shí)間進(jìn)度和經(jīng)費(fèi)預(yù)算;
1.4.4 選定合適研究者,征得其醫(yī)院管理部門的同意。
1.5 召開多中心臨床方案認(rèn)論會(huì)(研究者會(huì)議),討論試驗(yàn)方案、CRF等;
注:是否需要召開研究者會(huì)議要看具體情況
1.6 取得倫理委員會(huì)批件
注:IRB(Independent Review Board)/TEC(Independent Ethics Committee)——IRB為美國的倫理委員會(huì),IEC/C為歐盟的倫理委員會(huì)。
按照GCP的要求,所有臨床試驗(yàn)必須得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。在實(shí)際進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí),首先必須取得牽頭單位倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),其他參加單位是否要過倫理根據(jù)各家單位的具體要求而定。
倫理委員會(huì)將對有關(guān)批件、藥檢報(bào)告、研究者手冊、知情同意書樣本、試驗(yàn)方案(protocal)、病例報(bào)告表進(jìn)行審批;
1.7 試驗(yàn)藥品準(zhǔn)備
督促中辦方進(jìn)行試驗(yàn)用藥品的送檢;生物統(tǒng)計(jì)師設(shè)計(jì)隨機(jī)分組方案;根據(jù)隨機(jī)分組方案,設(shè)計(jì)藥品標(biāo)簽;設(shè)計(jì)應(yīng)急信件;
藥品包裝:為每一個(gè)受試者準(zhǔn)備好一盒藥物,藥盒上貼好標(biāo)簽,并裝入相應(yīng)的應(yīng)急信件;
1.8 各種物品印刷和準(zhǔn)備(CRF、知情同意書、患者日記、標(biāo)簽、藥盒、禮品)
注:1.7及1.8可在研究者會(huì)議后開始準(zhǔn)備,同時(shí)申請倫理委員會(huì)批件。
1.9 各方簽訂協(xié)議
1.10 召開臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)(啟動(dòng)訪視),事后書寫訪視報(bào)告
會(huì)議內(nèi)容包括:①試驗(yàn)人員培訓(xùn),以達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的目的,②試驗(yàn)相關(guān)文件、表格、藥品分發(fā)到各研究者。
1.11 在臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)進(jìn)行登記
1.11.1 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示的范圍和內(nèi)容
凡獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床試驗(yàn)批件并在我國進(jìn)行臨床試驗(yàn)(含生物等效性試驗(yàn)、PK試驗(yàn)/藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、I、Ⅱ、Ⅲ、IV期試驗(yàn)等)的,均應(yīng)登陸信息平臺(tái)(網(wǎng)址:www.cde.org.cn),按要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)登記與信息公示。
登記內(nèi)容包括:①臨床試驗(yàn)批件的復(fù)印件、②己確定的臨床試驗(yàn)方案、③臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)及主要研究者姓名參加研究單位及研究者名單、④倫理委員會(huì)審核同意書、⑤知情同意書樣本、⑥CRF樣本
1.11.2 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示的實(shí)施要求
自本公告發(fā)布之日起,對新獲得藥物臨床試驗(yàn)批件的,申請人須在獲批件后1個(gè)月內(nèi)完成試驗(yàn)預(yù)登記,以獲取試驗(yàn)唯一登記號;在第1例受試者入組前完成后續(xù)信息登記,并首次提交公示。獲批件1年內(nèi)未完成首次提交公示的,中請人須提交說明;3年內(nèi)未完成首次提交公示的,批件自行廢止。
對已獲得藥物臨床試驗(yàn)批件且批件有效的,申請人須在本公告發(fā)布之日起3個(gè)月內(nèi)完成信息登記。
藥物臨床試驗(yàn)啟動(dòng)后,申請人與研究者應(yīng)根據(jù)相關(guān)規(guī)范性文件要求與《藥物臨床試驗(yàn)登記填寫指南》,通過信息平臺(tái)及時(shí)完成相關(guān)試驗(yàn)信息更新與登記公示。
1.12 啟動(dòng)臨床試驗(yàn)
2. 臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段
2.1 訪視前充分準(zhǔn)備
2.1.1 制定試驗(yàn)的總體訪視時(shí)間表
2.1.2 令每一次訪視前,回顧試驗(yàn)的進(jìn)展情況、前次未解決的問題;
2.1.3 與研究者聯(lián)系,確定訪視日期,并了解試驗(yàn)用品是否充足;
2.1.4 制定訪視工作的計(jì)劃、日程表,準(zhǔn)備訪視所需的文件資料和物品;
2.2 監(jiān)察項(xiàng)目
2.2.1 與研究者會(huì)面說明本次訪視的主要任務(wù),了解試驗(yàn)進(jìn)展情況(受試者入選情況、病例報(bào)告表填寫情況),以前訪視所發(fā)現(xiàn)問題的解決情況。
2.2.2 核對并更新研究者管理文件夾,研究人員及職責(zé)有無變化(更新研究者列表、新研究者履歷、并對其培訓(xùn)),檢查并補(bǔ)充試驗(yàn)用品;
2.2.3 研究設(shè)施有無變化(是否校正、正常值范圍、設(shè)施品牌、耗材供應(yīng)狀況)
2.2.4 檢查知情同意書(ICF:informed consent form):①簽字日期與入選日期;②簽名情況(見證人、監(jiān)護(hù)人、醫(yī)生);③版本號碼;④修改日期;⑤新情況發(fā)生,是否修改知情同意書(送倫理委員會(huì));⑥是否交予受試者;⑦了解知情同意過程。
2.2.6 收集病例報(bào)告表;
2.2.7 試驗(yàn)藥品管理的核查(存放情況、發(fā)放回收情況記錄、清點(diǎn)藥品并與相應(yīng)記錄核對、檢查盲碼信封、使用是否違反方案要求):①檢查藥品的保存狀況和記錄情況;②檢查藥品數(shù)量,與記錄的數(shù)量核對;③檢查應(yīng)急信封;④檢查藥物使用情況的記錄(患者日記),是否違反方案要求;⑤是否按隨機(jī)號碼發(fā)放。
2.2.8 AE不良事件的處理
?、贆z查SAE(嚴(yán)重不良事件)的報(bào)告(報(bào)告程序是否符合GCP及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)要求報(bào)告及時(shí)間,是否通知中辦者、SFDA、倫理委員會(huì)、其他研究者)和跟蹤;
?、赟AE頁填寫情況(是否記錄了不良事件的種類、描述、開始時(shí)間與持續(xù)時(shí)間、相關(guān)癥狀、輕重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療,記錄規(guī)范、處理是否及時(shí));
③SAE處理(是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)或適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)補(bǔ)償、是否停藥);
?、艽_認(rèn)是否與試驗(yàn)藥物相關(guān);
?、菔欠裥枰_啟應(yīng)急信封;
?、薷櫜涣际录淖罱K結(jié)果;
?、弑O(jiān)查所有不良事件的臨床資料,再次查看知情同意書;
?、嘧⒁鈧€(gè)人隱私,受試者在試驗(yàn)中的編號,不暴露其姓名、住址和身份證號碼。
2.2.9 研究者文件夾的更新
2.2.10 書寫監(jiān)察報(bào)告
2.3 記錄所發(fā)現(xiàn)的問題;
2.4 與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現(xiàn)的問題,交流其他研究單位的進(jìn)展和經(jīng)驗(yàn);
2.5 將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書、病例報(bào)告表等按規(guī)定存放;
2.6 填寫訪視報(bào)告;
2.7 更新各項(xiàng)記錄表格;
2.8 對發(fā)現(xiàn)問題的追蹤及解決;
2.9 安排后續(xù)訪視計(jì)劃;
2.10 臨床試驗(yàn)過程中,如試驗(yàn)方案、知情同意書、病例報(bào)告表發(fā)生改動(dòng),需報(bào)倫理委員會(huì)審批;
2.11 臨床試驗(yàn)中發(fā)生SAE(嚴(yán)重不良事件),必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告藥品監(jiān)督部門,并盡快報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)和申辦者;
2.12 病例報(bào)告表收集同時(shí),生物統(tǒng)計(jì)師建立數(shù)據(jù)庫,設(shè)定邏輯校驗(yàn)程序,并將收集到的病例報(bào)告表輸入。輸入過程中發(fā)現(xiàn)病例報(bào)告表有問題,則立即提交監(jiān)察員,由監(jiān)察員在下次訪視中加以解決;
2.13 當(dāng)數(shù)據(jù)庫中已有一定病例記錄時(shí),生物統(tǒng)計(jì)師開始編撰統(tǒng)計(jì)分析程序,并利用己有數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)試。
3. 臨床試驗(yàn)總結(jié)階段
結(jié)束訪視:訪視前的準(zhǔn)備:電話預(yù)約時(shí)間并確認(rèn)
3.1 檢查并解決常規(guī)訪視中遺留問題;
3.2 收集所有病例報(bào)告表并與原始文件核對檢查;
3.3 通知倫理委員會(huì)
3.4 試驗(yàn)用藥的回收和銷毀(結(jié)束訪視)
?、僭敿?xì)記錄試驗(yàn)用藥品的回收、存放;
②詳細(xì)記錄臨床藥品的銷毀方法及經(jīng)過
3.5 回收所有試驗(yàn)用品
3.6 更新所有記錄表格
3.7 書寫監(jiān)察報(bào)告,檔案歸檔
3.6 數(shù)據(jù)入庫
在進(jìn)行階段,已經(jīng)進(jìn)行了一遍數(shù)據(jù)輸入,收集所有病例報(bào)告表后,再輸入一遍。
將兩遍輸入的數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)校對,輸出兩者差別表。根據(jù)兩者差別表,對照原始病例報(bào)告表進(jìn)行改正
3.7 生物統(tǒng)計(jì)師編寫數(shù)據(jù)邏輯校驗(yàn)程序,以程序分析數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的合理性
3.8 對于邏輯校驗(yàn)程序發(fā)現(xiàn)的問題,對照原始病例報(bào)告表。如果是輸入錯(cuò)誤,則加以改正;如果是原始病例報(bào)告表填寫有誤,則再返回醫(yī)院,進(jìn)行檢查更正
3.9 所有數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)邏輯校驗(yàn)程序的審查后,鎖定數(shù)據(jù)庫
3.10 統(tǒng)計(jì)分析
生物統(tǒng)計(jì)師(甲)編寫統(tǒng)計(jì)分析程序。
對每個(gè)醫(yī)院進(jìn)行分析;對所有醫(yī)院總和進(jìn)行分析;對符合方案集進(jìn)行分析;對意向集進(jìn)行分析。
生物統(tǒng)計(jì)師(乙)編寫驗(yàn)算程序,對生物統(tǒng)計(jì)師(甲)的分析結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)算。
生物統(tǒng)計(jì)師提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。
3.11 召開臨床試驗(yàn)總結(jié)會(huì)(二次揭盲)
3.12 合同尾款結(jié)算
3.13 申報(bào)資料蓋章
3.14 資料準(zhǔn)備
CRF等物資(QA、QC、統(tǒng)計(jì))合同(注意小包項(xiàng)目、考核)藥品(我方或廠家)備案。
3.15 會(huì)同研究者、申辦者、CRO,根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果,撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告
?、倥R床監(jiān)查員獨(dú)立或協(xié)同研究者起草臨床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié);
?、谂R床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié)最終由研究者審核并確定,并交由各中心簽字、蓋章。
3.16 臨床資料存檔
臨床試驗(yàn)中所有文件均需按GCP 要求存檔,并指定與人負(fù)責(zé)。應(yīng)嚴(yán)格遵循“No record.
No action“之原則,對臨床中涉及的每項(xiàng)工作均進(jìn)行文件歸檔管理,并按照GCP要求存放。
注:GCP與ICH-GCP對文件的歸檔要求稍有不同,主要是對原件的歸檔要求不同。這時(shí)需要詢問每個(gè)基地的歸檔清單,必要時(shí)準(zhǔn)備兩份原件,蓋兩個(gè)章,確?;睾蜕贽k者文件夾都有原件。
3.17 向SFDA提交臨床試驗(yàn)總結(jié)和相關(guān)文件,注冊報(bào)批。
I期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程
I期臨床試驗(yàn)的目的:①研究人對新藥的耐受程度;②提供安全有效的給藥方案,并按下列順序進(jìn)行。
1. 準(zhǔn)備階段
1.1 有國家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件,藥檢部門簽發(fā)的試驗(yàn)藥質(zhì)檢報(bào)告;
1.2 申辦者提供研究者手冊及其他有關(guān)資料;
1.3 經(jīng)申辦者與研究者討論并簽字的臨床試驗(yàn)方案;
1.4 有關(guān)文件(臨床試驗(yàn)批件、藥品質(zhì)檢報(bào)告、臨床試驗(yàn)方案、知情同意書和CRF)送倫理委員會(huì)審批,要有書面批準(zhǔn);
1.5 研究者與申辦者簽訂合同;
1.6 挑選參加試驗(yàn)的研究人員;
1.7 篩選受試者,對初篩合格者進(jìn)行體格檢查及其他有關(guān)檢查(包括實(shí)驗(yàn)室檢查)
1.8 經(jīng)上述檢查合格的受試者簽署知情同意書
2. 耐受性試驗(yàn)
2.1 試驗(yàn)開始前一日住院,住院時(shí)間根據(jù)需要而定
2.2 根據(jù)臨床前研究資料,或參考同類品種的耐受劑量范圍確定最小起始劑量
2.3 估計(jì)最大給藥劑量
2.4 分組通常從最小劑量到最大劑量問設(shè)3-5組,每組6-8人
2.5 自小劑量組開始,每次進(jìn)行一個(gè)劑量組的試驗(yàn)。給藥后詳細(xì)觀察并記錄反應(yīng)情況。
如無任何反應(yīng),才能進(jìn)行下一個(gè)劑量。每例受試者只接受一個(gè)劑量試驗(yàn)。
2.6 觀察指標(biāo)和觀察時(shí)間
觀察指標(biāo)包括:
?、僖话阒笜?biāo),心率、呼吸、血壓、血常規(guī)、心電圖及肝、腎功能等;
?、谔厥庵笜?biāo),根據(jù)藥品性質(zhì)而定。觀察時(shí)間根據(jù)藥品特點(diǎn)和不同給藥途徑而定。
2.7 當(dāng)給予最大劑量仍未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)時(shí)即可結(jié)束試驗(yàn)。如給了某一劑量后己出現(xiàn)某種不良反應(yīng),耐受性試驗(yàn)即應(yīng)終止。
3. 人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)
3.1 確定試驗(yàn)組人員,準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)室器材、藥品等。
3.2 建立藥物濃度測定方法
3.3 分組及確定各組受試者人數(shù),一個(gè)或多個(gè)給藥途徑,一種給藥途徑可設(shè)多個(gè)劑量組,每組8-12人。
3.4 受試者應(yīng)在試驗(yàn)前一日住院,并根據(jù)試驗(yàn)需要決定住院時(shí)間。
3.5 按試驗(yàn)方案及操作流程圖進(jìn)行試驗(yàn),留取血、尿標(biāo)本,妥善保存?zhèn)錅y:并觀察和記錄不良反應(yīng)
3.6 測定標(biāo)本內(nèi)藥物濃度,做好試驗(yàn)記錄。
3.7 用規(guī)定的程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),必須包括Cmax、 Tmax、 T1/2b、 Vd、 Kels Clr及AUC。
3.8 按藥品中報(bào)要求寫好總結(jié)報(bào)告。
3.9 整理全部原始資料并裝訂存檔。
Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程
藥物Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的:
?、僮C實(shí)藥物的療效與安全性;
?、谂c常規(guī)療法比較新藥的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn);
?、墼诓糠植±羞M(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究,確定治療劑量范圍。
?、蚱谂cⅢ期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求和管理規(guī)范相同,只是后者中參加試驗(yàn)的數(shù)量和規(guī)模更加擴(kuò)大,并可有一部分非對照病例。目前,國外藥品在中國進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)也要求進(jìn)行PK試驗(yàn),因藥監(jiān)局認(rèn)為外國人種可能與中國人種之間存在差異。
1. 臨床試驗(yàn)開始前
1.1 有國家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件和藥檢部門簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。
1.2 挑選參加臨床試驗(yàn)的單位及主要研究者
1.3 申辦者提供研究者手冊及其他有關(guān)資料。
1.4 申辦者與研究者討論并簽署臨床試驗(yàn)方案。
1.5 設(shè)計(jì)并準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)中所用的各種文件和記錄表格。
1.6 有關(guān)文件(臨床試驗(yàn)批件、藥品檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)方案)送倫理委員會(huì)審批,并獲書面批準(zhǔn)書。
1.7 研究者與申辦者簽訂合同
1.8 試驗(yàn)藥品的準(zhǔn)備:分配、驗(yàn)收、貯存、登記等。
1.9 試驗(yàn)場所有必要的醫(yī)療設(shè)備、急救藥品和措施
1.10 由當(dāng)?shù)匦l(wèi)生主管部門主持召開臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)(中辦者、組長單位及參加單位的主要研究人員和監(jiān)察員參加)。討論臨床試驗(yàn)方案,并分配藥品、試劑、有關(guān)資料和登記表。
2. 臨床試驗(yàn)中
2.1 按試驗(yàn)方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)入選病例(隨機(jī)、盲法、開放)。
2.2 入選受試者簽署知情同意書。
2.3 按規(guī)定的流程圖進(jìn)行臨床試驗(yàn),包括各項(xiàng)檢查。逐日(住院病例)或按規(guī)定時(shí)間(門診病例)填寫病例記錄表。
2.4 監(jiān)察員與參加臨床試驗(yàn)單位密切聯(lián)系,做好數(shù)據(jù)核對及其他聯(lián)系工作,并與研究者保持經(jīng)常聯(lián)系。
2.5 研究者與各參加單位保持經(jīng)常聯(lián)系,掌握臨床試驗(yàn)進(jìn)度和進(jìn)展情況,協(xié)助解決試驗(yàn)中的各種問題,并做好記錄。
2.6 試驗(yàn)方案中規(guī)定的特殊檢查項(xiàng)目,各參加單位應(yīng)及時(shí)將標(biāo)本送至指定單位檢查。
2.7 臨床試驗(yàn)進(jìn)程中申報(bào)者應(yīng)隨時(shí)提供有關(guān)臨床試驗(yàn)新的信息資料,研究者根據(jù)情況及時(shí)通報(bào)有關(guān)參加人員。
2.8 臨床試驗(yàn)進(jìn)程中如對試驗(yàn)方案、知情同意書或向受試者提供的信息資料有新的修改補(bǔ)充時(shí),均應(yīng)中報(bào)倫理委員會(huì)審批,并獲書面同意。
2.9 臨床試驗(yàn)過程中如藥政管理部門對有關(guān)法規(guī)有修改補(bǔ)充意見時(shí),應(yīng)及時(shí)對試驗(yàn)方案做相應(yīng)修改,并向倫理委員會(huì)報(bào)告。
2.10 發(fā)生SAE(嚴(yán)重不良事件)時(shí),應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi),報(bào)告主要研究者、申辦者及藥政管理部門和倫理委員會(huì),及時(shí)給子適當(dāng)處理并做好記錄。
2.11 進(jìn)行中期小結(jié)及評估,如發(fā)現(xiàn)問題需對試驗(yàn)方案進(jìn)行修改或調(diào)整時(shí),應(yīng)送交倫理委員會(huì)審批后執(zhí)行。
3. 臨床試驗(yàn)結(jié)束后
3.1 由組長單位通知各參加單位停止臨床試驗(yàn)的時(shí)間。
3.2 收齊所有資料,按試驗(yàn)方案中的規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析,盲法試驗(yàn)按規(guī)定程序破盲。
3.3 各參加單位應(yīng)做好各自的分總結(jié)
3.4 召集各參加單位討論總結(jié)報(bào)告,并進(jìn)行修改補(bǔ)充
3.5 對療效作出評價(jià);對不良事件和嚴(yán)重不良事件作出評估和說明,并對試驗(yàn)藥品的安全性作出評價(jià)。如有可能對該藥的臨床應(yīng)用前景及其在臨床治療中的地位作出評價(jià)。
3.6 按申報(bào)要求寫出臨床試驗(yàn)總結(jié),連同各參加單位的分總結(jié),送申辦者
3.7 原始資料歸檔
3.8 準(zhǔn)備答辯
CRF制定規(guī)程
病例報(bào)告表(Case Report Form)
申辦者和/或監(jiān)察負(fù)應(yīng)在臨床試驗(yàn)開始前制定病例報(bào)告表的填寫、更改、監(jiān)察和收集的標(biāo)準(zhǔn)操作程序 (SOP),對所有參加臨床試驗(yàn)的人員進(jìn)行培訓(xùn)。對CRF中所填內(nèi)容的任何修改或變動(dòng)都應(yīng)有研究人員的簽名,原始記錄修改時(shí)不能使用涂改液,也不能將原始資料或數(shù)據(jù)涂黑,只能將要修改的內(nèi)容劃一條線表示刪去。CRF中所記錄的任何數(shù)據(jù)應(yīng)該與原始記錄保持一致。研究人員必須按表格原設(shè)計(jì)要求填寫,不得對CRF做任何修改。
1. 病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)
1.1 CRF為研究人員的工作文件,并應(yīng)能幫助研究人員實(shí)施試驗(yàn),一份設(shè)計(jì)良好的CRF以恰當(dāng)?shù)母袷绞占蟮娜抠Y料。在設(shè)計(jì)CRF時(shí),應(yīng)考慮到以下人員的建議:
①研究人員,以保證CRF易于使用
?、诮y(tǒng)計(jì)學(xué)家,以便數(shù)據(jù)錄入和分析
③資料管理者(最好是那些負(fù)責(zé)處理試驗(yàn)者),以保證與資料處理步驟的一致性。
1.2 病例報(bào)告表中必須包含下列部分的資料:
?、賹σ颜鞯檬茉囌咄庖约巴馊掌诘挠涗?;
?、趯θ脒x/剔除標(biāo)準(zhǔn)的記錄;
?、郯踩再Y料的組成部分:人口繞計(jì)學(xué)、診斷藥物療法、報(bào)告不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室資料、綜合療效參數(shù)、試驗(yàn)結(jié)果;
?、軐τ涗洸涣挤磻?yīng)詳情的提示/報(bào)告SAE的要求;
?、輰τ涗浫魏嗡幬镏委熥兓奶崾荆?br />
?、迣χ委煼桨傅囊缽男缘挠涗洠?br />
?、邔?shí)施評估的日期;
⑧觀察期的持續(xù)時(shí)間;
?、嵫芯咳藛T的簽名與日期;
?、獐熜гu估;
?安全性評估;
?試驗(yàn)指癥的病史和既往治療;
?試驗(yàn)流程圖/評估時(shí)間表。
1.3 設(shè)計(jì)的病例報(bào)告表應(yīng)收集試驗(yàn)方案要求的用于評價(jià)安全性和有效性資料的數(shù)據(jù)。
GCP規(guī)定,在繞計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)有遺漏、未用或多于的數(shù)據(jù)要加以說明,所以病例報(bào)告表中不應(yīng)收集與試驗(yàn)方案和/或研究無關(guān)的數(shù)據(jù),否則應(yīng)注明理由。
1.4 在每次訪問結(jié)束和/或病例報(bào)告表最后的審核頁上必須有研究者簽名和日期的位置。
2. 病例報(bào)告表填寫
2.1 臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定填寫病例報(bào)告表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(S0P),對如何填寫病例報(bào)告表作出規(guī)定,主要內(nèi)容包括以下幾方面:
?、僬_填寫病例報(bào)告表的步驟;
②填寫病例報(bào)告表應(yīng)選擇的墨水顏色;
③填寫病例報(bào)告表要求的所有信息;
④字跡清楚和易于辨認(rèn);
?、荼4娌±龍?bào)告表的地方。
2.2 所有的注釋應(yīng)填在CRF特定的注釋區(qū)或注釋頁,對未執(zhí)行方案要求的訪問和監(jiān)察也應(yīng)在病例報(bào)告表中注釋。研究人員填寫病例報(bào)告表中所有應(yīng)填寫的部分,不留任何空白。如晨間血壓未查,那么血壓這一格不應(yīng)空著,應(yīng)寫明“未做”必要時(shí),應(yīng)寫明未做的理由。
3. 病例報(bào)告表的更正
3.1 申辦者應(yīng)書面規(guī)定更正病例報(bào)告表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),規(guī)定在研究現(xiàn)場CRF 更正的程序和申辦者已收回的病例報(bào)告表的更正程序,包括:
?、僦付▽H素?fù)責(zé)更正和修改病例報(bào)告表;
?、诓±龍?bào)告表不能涂改,只能用附加說明的方式;
③所有的更正和修改均要有更正者的簽名和注明日期。
3.2 只有在沒有更準(zhǔn)確的方法收集到臨床試驗(yàn)的資料時(shí),才會(huì)從受試者日記中獲得信息。如果病例報(bào)告表使用受試者日記中的信息,研究人員應(yīng)和受試者一起對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)核,更正和改動(dòng)患者日記中的信息應(yīng)有患者的簽名和日期。
3.3 為保持病例報(bào)告表與復(fù)印件一致,一旦中辦者收回病例報(bào)告表后,申辦者和研究人員都不得單獨(dú)更改病例報(bào)告表,除非經(jīng)特定的程序。非正常的改動(dòng),例如,原始文件未出現(xiàn)支持這一改動(dòng)的記錄,應(yīng)對更改作出解釋。對病例報(bào)告表的更正,書面 SOP、監(jiān)察員、研究人員必須保持一致。所有CRF的更正必須有原始記錄的信息證明是正當(dāng)?shù)摹?/p>
4. 病例報(bào)告表的監(jiān)察
4.1 在試驗(yàn)開始前,申辦者和監(jiān)察員應(yīng)與研究人員討論制定臨床試驗(yàn)監(jiān)察的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),從而得到研究人員的配合:在臨床試驗(yàn)過程中,監(jiān)察員應(yīng)自始至終按照這一規(guī)定進(jìn)行監(jiān)察。SOP應(yīng)規(guī)定監(jiān)察頻度,說明期望原始文件與病例報(bào)告表復(fù)核的百分比,對監(jiān)察臨床試驗(yàn)文件的要求及監(jiān)察報(bào)告的內(nèi)容和格式。
4.2 常規(guī)訪視期間,監(jiān)察員應(yīng)檢查、比較病例報(bào)告表和原始文件,確保信息被準(zhǔn)確記錄、更正按規(guī)定執(zhí)行。監(jiān)察員應(yīng)逐頁核實(shí)病例報(bào)告表,以確保病例報(bào)告表的連貫一致、每頁數(shù)據(jù)的完整、簽名在表格的恰當(dāng)位置和每頁均有受試者的編碼和試驗(yàn)方案的編碼。
臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程
臨床試驗(yàn)方案(clinical trial protocal)-由申辦者和主要研究者共同討論制定。臨床試驗(yàn)方案對有效性、安全性評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)和判定異常的規(guī)定等設(shè)計(jì)必須十分明確具體,以保證各參加單位的結(jié)果及組間誤差不至于達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。
臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容:
?、倭㈩}依據(jù);
?、谠囼?yàn)背景;
?、墼囼?yàn)?zāi)康模?br />
④試驗(yàn)設(shè)計(jì);
?、菅芯糠椒ǎòńy(tǒng)計(jì)學(xué)考慮);
?、拊囼?yàn)的組織;
?、邎?zhí)行和完成的條件;
?、嘣囼?yàn)進(jìn)度和總結(jié)要求。
I期臨床耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程
I期臨床試驗(yàn)包括依次進(jìn)行的三部分:①單次給藥耐受性試驗(yàn)方案;②單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案;③連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案。
I期臨床耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的內(nèi)容:
1. 首頁;
2. 試驗(yàn)藥物簡介:包括中文名、國際非專利藥名(IN)、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用和作用機(jī)制、臨床前藥理和毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。
3. 研究目的;
4. 試驗(yàn)樣品:包括樣品名稱、代號、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲(chǔ)存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報(bào)告單;
5. 受試者選擇:包括志愿受試者來源、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表;
6. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方案。
單次給藥耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn):
?、僖话悴捎脽o對照開放試驗(yàn),必要時(shí)設(shè)安慰劑對照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn);
②最小初始計(jì)量按照Blackwe11改良法,并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算;
③確定最大劑量;
?、茉O(shè)置劑量組,通常設(shè)置5個(gè)劑量組;
⑤處理藥物不良反應(yīng)的條件與措施;
?、拊O(shè)計(jì)試驗(yàn)觀察表、流程圖和各項(xiàng)觀察指標(biāo)。
單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn):
?、賱┝窟x擇--選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的中高低3個(gè)劑量。
其中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)的劑量相同或接近;
?、谑茉囌叩倪x擇--8-10名符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者,篩選前簽署知情同意書;
?、墼囼?yàn)設(shè)計(jì)--采用三項(xiàng)交叉拉丁方設(shè)計(jì);
?、苌飿颖镜姆蛛x測試方法;
?、菟幋鷦?dòng)力學(xué)測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)控方法;
?、匏幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)
7. 觀察指標(biāo)
8. 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析
9. 總結(jié)報(bào)告
10. 末頁
Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程
Ⅱ期臨床試驗(yàn)(phase Ⅱ clinical trial) ——為隨機(jī)盲法對照試驗(yàn),其方案設(shè)計(jì)應(yīng)符合“四性”原則,即代表性,重復(fù)性,隨機(jī)性及合理性。要求受試者的情況符合試驗(yàn)藥物所要求的適應(yīng)癥,以準(zhǔn)確反映藥物的療效:要求試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠,經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證,要求試驗(yàn)中各組病入的分配是均衡的,盡量減少對療效判斷的干擾:
1. 題目:包括試驗(yàn)藥物名稱,觀察病種及臨床試驗(yàn)的類別和分期。
2. 前言:簡述試驗(yàn)藥物的研制背景,進(jìn)行試驗(yàn)的理由及任務(wù)來源,試驗(yàn)藥物或研究產(chǎn)品的名稱,適應(yīng)癥,臨床前藥理、毒理研究簡況
3. 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)該遵循的基本原則和指導(dǎo)原則:①《赫爾辛基宣言》;②《藥品注冊管理辦法》;③《GCP》及《ICH-GCP》。
4. 試驗(yàn)?zāi)康模?/strong>簡要說明臨床試驗(yàn)要解決的主要問題,即初步評價(jià)試驗(yàn)藥物的療效及安全性,推薦臨床給藥劑量。
5. 試驗(yàn)方法設(shè)計(jì):
①應(yīng)符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)格執(zhí)行《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定的注冊要求;
?、谝?guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),療效和不良事件的技術(shù)指標(biāo)和判斷為正常和異常的標(biāo)準(zhǔn);
?、郾仨氃O(shè)立對照組,進(jìn)行對照試驗(yàn);
④采用隨機(jī)方法進(jìn)行病例分組;
⑤研究例數(shù)需符合:Ⅱ期根據(jù)規(guī)定需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)100例,對照組和試驗(yàn)組各100例。
6. 病例選擇:制定明確的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和出組標(biāo)準(zhǔn)。
7. 治療方法:詳細(xì)說明治療藥物、對照藥物的給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程等。
8. 臨床試驗(yàn)記錄方法:
?、偃坎±捶桨敢笥^察,認(rèn)真填寫CRF;
②認(rèn)真記錄患者的服藥情況?。?br />
?、蹥v及病歷記錄表作為原始記錄,任何更正必須由研究人員簽名并標(biāo)明日期;
?、芘R床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)必須按照試驗(yàn)方案要求完整記錄于病例報(bào)告表;
⑤正常范圍的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄,對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實(shí)。
9. 療效判定:按照WHO、NCI 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行
10. 不良反應(yīng)評價(jià):
?、侔凑誛HO、NCI 不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級、判定與藥物的關(guān)系并加以記錄。對試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良反應(yīng),應(yīng)詳細(xì)記錄其表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理措施等,評價(jià)其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性;
?、谥贫ǔ霈F(xiàn)不良反應(yīng)需要終止觀察的標(biāo)準(zhǔn),對因不良反應(yīng)而停止觀察的病例應(yīng)追蹤觀詳細(xì)記錄其結(jié)果
?、郯l(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件研究者應(yīng)對受試者采取適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)措施,并報(bào)告藥政管理部申辦者和倫理委員會(huì)
11. 終止和撤除臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn):規(guī)定終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)如下
①由于特殊原因不能堅(jiān)持治療者;
?、谠囼?yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;
?、墼囼?yàn)中其他并發(fā)疾病癥狀惡化,需要緊急處理者;
?、芑颊咧鲃?dòng)退出臨床試驗(yàn)。
12. 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)方法:
①原始數(shù)據(jù)采用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行管理;
②不同資料應(yīng)采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,并說明所用統(tǒng)計(jì)軟件名稱。
13. 試驗(yàn)病例的分配:
若為多中心試驗(yàn),要根據(jù)臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度、病種、病例來源選擇臨床試驗(yàn)觀察單位的數(shù)量,再根據(jù)各觀察單位的情況,結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求定各個(gè)單位的觀察例數(shù)。
14. 參考文獻(xiàn):列出制定臨床試驗(yàn)方案所參考的主要文獻(xiàn)。
15. 臨床試驗(yàn)流程表:臨床試驗(yàn)開始前,要制定臨床試驗(yàn)流程表。確保試驗(yàn)有序、規(guī)范地進(jìn)行,保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程
Ⅲ期臨床試驗(yàn)為擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn),技術(shù)要求和管理規(guī)范與Ⅱ期相同,只是前者中參加試驗(yàn)的數(shù)量和規(guī)模更加擴(kuò)大,并可有一部分非對照病例。
1. 題目:包括試驗(yàn)藥物名稱、觀察病例及臨床試驗(yàn)的期別;
2. 前言:扼要描述所進(jìn)行試驗(yàn)藥物的研制背景,進(jìn)行試驗(yàn)的原因,或試驗(yàn)任務(wù)的來源,試驗(yàn)藥物的組成、功能、主治、適應(yīng)癥,臨床前藥理、毒理的簡況,研制單位、臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)單位和參加單位,進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)期時(shí)間等。
3. 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的依據(jù):《赫爾辛基宣言》、《新藥審批辦法》、《GCP》、《ICH-GCP》、Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果
4. 試驗(yàn)?zāi)康模?/strong>進(jìn)一步評價(jià)試驗(yàn)藥物的療效和安全性;
5. 病例選擇:根據(jù)研究目的確定入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和出組標(biāo)準(zhǔn);
6. 試驗(yàn)方法:
?、倩镜脑囼?yàn)方法為隨機(jī)對照試驗(yàn)法,根據(jù)試驗(yàn)藥物的具體情況可采用合適的盲法。
?、趯φ赵囼?yàn):隨機(jī)對照試驗(yàn)分為平行對照試驗(yàn)和交叉對照試驗(yàn)。根據(jù)對照藥物的不同分為陽性對照(標(biāo)準(zhǔn)藥物)和陰性對照(安慰劑)。對照藥物的選擇要符合“同類”、“等效”的要求。
注:交又對照試驗(yàn)——
平行對照試驗(yàn)——
③隨機(jī)化:對照試驗(yàn)中各組病例之分配必須實(shí)行隨機(jī)化,并要明確隨機(jī)化方法。
④盲法試驗(yàn):隨機(jī)對照試驗(yàn)中普遍采用育法試驗(yàn),要確立試驗(yàn)是單育還是雙育。明確雙盲試驗(yàn)中,隨機(jī)密碼的管理、破盲的方法及時(shí)間、地點(diǎn),以及受試者出現(xiàn)緊急情況時(shí)如何揭盲等問題。
注:單盲--
雙盲--
雙盲雙模擬--
開放--
7. 試驗(yàn)病例數(shù):試驗(yàn)組例數(shù)>300例,另設(shè)對照組。
8. 治療方法:詳細(xì)說明治療藥物、對照藥物的給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程等。要明確規(guī)定除試驗(yàn)藥物外,不得加用任何其他治療同類疾病的藥物或療法
9. 觀察指標(biāo):包括一般檢查項(xiàng)目、安全性指標(biāo)、診斷性指標(biāo)和療效性指標(biāo)。特殊實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目,要說明試劑來源、儀器型號、類別、測試程序和方法等。尤其是在多中心試驗(yàn),要明確質(zhì)量控制的辦法
10. 臨床試驗(yàn)記錄方法:
?、偃坎±捶桨敢笥^察,認(rèn)真填寫病例記錄表格;
?、谡J(rèn)真記錄患者的服藥情況;
③病歷及病歷記錄表格作為原始記錄,做任何更正時(shí)需要研究人員簽名并標(biāo)明日期;
?、芘R床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄,原始報(bào)告表應(yīng)黏在病歷記錄上;
?、菰谡7秶膶?shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄,對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)需加以核實(shí)。
11. 療效判定:按照WHO、NCI療效評價(jià)標(biāo)推進(jìn)行。
12. 不良反應(yīng)評價(jià):
?、侔凑誛HO、NCI不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級、判定與藥物的關(guān)系并加以記錄。對試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良反應(yīng),應(yīng)詳細(xì)記錄其表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理措施等,評價(jià)其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性;
?、谥贫ǔ霈F(xiàn)不良反應(yīng)需要終止觀察的標(biāo)準(zhǔn),對因不良反應(yīng)而停止觀察的病例應(yīng)追蹤觀察,詳細(xì)記錄其結(jié)果;
?、郯l(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件研究者應(yīng)對受試者采取適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)措施,并報(bào)告藥政管理部中辦者和倫理委員會(huì)。
13. 終止和撤除臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn):規(guī)定終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)如下
?、儆捎谔厥庠虿荒軋?jiān)持治療者;
?、谠囼?yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;
③試驗(yàn)中其他并發(fā)疾病癥狀惡化,需要緊急處理者;
?、芑颊咧鲃?dòng)退出臨床試驗(yàn)。
14. 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)方法:
?、僭紨?shù)據(jù)采用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行管理;
?、诓煌Y料應(yīng)采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,并說明所用統(tǒng)計(jì)軟件名稱。
15. 試驗(yàn)病例的分配:若為多中心試驗(yàn),要根據(jù)臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度、病種、病例來源選擇臨床試驗(yàn)觀察單位的數(shù)量,再根據(jù)各觀察單位的情況,結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求確定各個(gè)單位的觀察例數(shù)。
16. 參考文獻(xiàn):列出制定臨床試驗(yàn)方案所參考的主要文獻(xiàn)。
17. 臨床試驗(yàn)流程表:臨床試驗(yàn)開始前,要制定臨床試驗(yàn)流程表。確保試驗(yàn)有序、規(guī)范地進(jìn)行,保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。
Essential Documents (必要文件)
包括兩部分:1. 評估該試驗(yàn)的可執(zhí)行性;2. 試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的文件,該類文件能夠保證該試驗(yàn)的安全性、有效性。
知情同意書(ICF)
ICF版本號對于多國多中心試驗(yàn)來說非常重要:
1. master version;
2. Country version 不同國家根據(jù)本國的具體法規(guī)所制定的版本;
3. Site version 不同基地由于倫理委員會(huì)的要求不同而制作的版本ICF應(yīng)包含的內(nèi)容。
研究者的職責(zé):
1. 對ICF與受試者當(dāng)面做一各口頭的或書面的解釋;
2. 耐心回答受試者的任何問題;
3. 如受試者同意,則雙方在 ICF上簽字并注明日期,同時(shí)研究者要在病歷上注明與受試者做了 ICF相關(guān)的溝通;
4. 如有新版本的 ICF.CRA要及時(shí)通知研究者,研究者要及時(shí)送到倫理并獲得批件。
CRA的職責(zé):
1. 不能直接面對病人;
2. 檢查現(xiàn)有ICF版本是否獲得批件,研究者是否使用的是這個(gè)版本;
3. 確保研究者知情同意過程記錄在病歷上;
4. 確保病人入組時(shí)間在ICF簽名后;
5. 受試者獲得一份簽好字的 ICF,而另一份保存在研究者文件夾中。
SAE
AE (Cadverse event)不良事件:受試者發(fā)生的非預(yù)期的醫(yī)學(xué)事件,該事件可能與藥品相關(guān),也可能與藥品不相關(guān)。
CRF中記錄AE的內(nèi)容:①不良事件的名稱;
②起始時(shí)間;
③是否是SAE;
④事件的嚴(yán)重程度(輕、中、重);
?、軦E與試驗(yàn)藥品的相關(guān)性(5級);
⑥采取的措施;
⑦預(yù)后。
ADR (adverse drug reaction)藥品不良反應(yīng):藥源性的不良事件
SAE (serious adverse event)嚴(yán)重不良事件:必須符合以下6條,且為非預(yù)期的:
1. 導(dǎo)致死亡;
2. 威脅生命;
3. 導(dǎo)致住院或延長住院;
4. 導(dǎo)致肢體殘缺;
5. 致出生缺陷;
6. 研究者認(rèn)為非常重要。
CRA的職責(zé):熟悉試驗(yàn)的安全流程,如何填寫CRF的AE頁面,如何填寫SAE form知道如何上報(bào) SAE,研究者應(yīng)24小時(shí)內(nèi)通知國家藥監(jiān)局及倫理給子研究者足夠的培訓(xùn)讓其知道如何記錄AE及上報(bào)SAE。
In-house role:電話聯(lián)系研究者確認(rèn)有無SAE發(fā)生,是否及時(shí)報(bào)告及追蹤報(bào)告。
監(jiān)察:
1. 確保有無漏報(bào)的SAE;
2. CRF的AE頁面與SAE form的信息是否一致;
3. 確保研究者將SAE及時(shí)上報(bào)到藥監(jiān)局及倫理,并收集回執(zhí)(研究者來上報(bào),而不是CRA);
4. 確保 safety database 與 CRF database 信息一致,如不一致,要同研究者解決;
5. 歸檔所有信息資料。
研究者的職責(zé):1. 及時(shí)將CRF的AE頁面填寫完整;
2. 將SAE上報(bào)給 IRB/IEC;
3. 上報(bào)給藥監(jiān)局;
4. 上報(bào)給藥廠或CRO;
5. 做一安全性總結(jié)
SAE報(bào)告:研究者確認(rèn)SAE的24小時(shí)內(nèi)上報(bào):申辦者/CRO;
國家藥監(jiān)局(同時(shí)上報(bào)一份給省藥監(jiān)局)倫理。
susar(suspected unexpected serious adverse reaction):懷疑非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)=加速報(bào)告
SUSAR 流程:
研究者把SAE上報(bào)給申辦者;
申辦者綜合各項(xiàng)情況判斷是否為 SUSAR,如果達(dá)到可能相關(guān)以上級別,則加速報(bào)告申辦者的安全部門填寫一個(gè)CIOMS-I form,并產(chǎn)生一個(gè)7天或15天的報(bào)告。
7天:致死性的或威脅生命的不良反應(yīng);
15天:其他嚴(yán)重的、非預(yù)期的ADR。
申辦者將該報(bào)告?zhèn)鹘oCRA,由CRA通知藥監(jiān)局,同時(shí)通知研究者,再由研究者通知倫理。
試驗(yàn)藥品的管理
CRA的職責(zé)
試驗(yàn)前:進(jìn)出口證明是否齊全;
標(biāo)簽是否符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的規(guī)定;
所有試驗(yàn)相關(guān)證明文件是否齊全(GMP證書,檢驗(yàn)合格證書)。
啟動(dòng)訪視:確保試驗(yàn)藥品全部到位;
核對藥品運(yùn)輸記錄、溫度和濕度記錄、收貨記錄;
培訓(xùn)試驗(yàn)藥品管理人員;
查驗(yàn)藥品儲(chǔ)存環(huán)境、藥品有效期、批號;
確保研究者清楚試驗(yàn)藥品的用法、用量;
確認(rèn)育碼信封是否完整。
中期訪視:藥品記錄是否完整、清楚;
查看CRF中藥品記錄是否與原始藥品分發(fā)記錄相一致;
原始病歷中藥品使用情況是否與藥品記錄一致。
結(jié)束訪視:查看藥品管理記錄;
藥品銷毀,銷毀單位出具證明。
CRF review/SDV (source document veri fication)
1. 研究者填寫好病歷;
2. CRC填寫CRF(注:CRF 為3聯(lián)無碳復(fù)寫紙,第一聯(lián)為申辦者聯(lián),第二聯(lián)為數(shù)據(jù)部門聯(lián),第三聯(lián)為研究者聯(lián));
3. CRA進(jìn)行 SDV,確認(rèn)無誤后撕回前兩聯(lián)到數(shù)據(jù)部門;
4. 數(shù)據(jù)部門跑程序,看有無異常值,如有,發(fā) query給研究者或CRC,CRC或研究者解決 query并將數(shù)據(jù)傳回給數(shù)據(jù)部門。
CRF review:所有空格必須填滿;
符合邏輯;
是否符合方案;
簽名。
CRF借誤的修正:
1. 貼一張便利貼在有問題的數(shù)據(jù)旁或列一個(gè)問題清單,提醒研究者(改正數(shù)據(jù)時(shí)不能在原數(shù)據(jù)上涂改,只能用一條斜線劃掉,簽名簽日期)
2. 若CRF已經(jīng)轉(zhuǎn)到數(shù)據(jù)部門,而發(fā)現(xiàn)有問題,可以發(fā)一個(gè)clarification form EDC(electronic data capture)。
CRA in-house職責(zé):觀察 EDC數(shù)據(jù)是否及時(shí)完整的填寫;觀察 query是否得到及時(shí)解決;留意AE頁是否有潛在的SAE。
CRA訪視的職責(zé):研究人員是否共享賬號;如果有新人被授權(quán)加入試驗(yàn),培訓(xùn)EDC。
FRAUD
1. 數(shù)據(jù)缺失;
2. 轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù);
3. 偽造數(shù)據(jù)。
CRA需要注意的情況:100% drug compliance;
Identical lab/ECG result;
No SAE reported;
受試者依從性太好;
Perfect diary card;
原始資料和CRF筆跡一致;
受試者的知情同意的筆跡。
QC/QA/Inspection
QC (quality control):質(zhì)量控制,各職能部門內(nèi)部自我控制
QA (quality assurance):質(zhì)量保證,獨(dú)立于各職能部門,站在中立的角度看QC后的數(shù)據(jù)質(zhì)量,稽查(audit) 就是QA
Inspection:法規(guī)部門進(jìn)行的審查。
法規(guī)
各國管理部門:
FDA:USA-food and drug administration;
EMEA:EU-european medicine agency;
PMDA:Japan-pharmaceuticals and medical devices ageney;
CFDA:China-China food and drug administration。
各國臨床試驗(yàn)法規(guī):
ICH-GCP guideline(E6);
USA-code of federal regulations-21CFR;
EU-clinical trial directive/GCP directive;
Japan-MHLW (ministry of heath labor and wel fare) ordinance of standards for GCP;
China-GCP。
各國臨床試驗(yàn)批件:
USA-IND investigational new drug;
EU-CTA clinical trial approval;
JAPAN-JIND japan investigational new drug;
CHINA-CTP/CTA clinical trial permi ssion/clinical trial approval。
獲得臨床試驗(yàn)批件的過程:
1572 form:美國 FDA對于所有美國IND試驗(yàn)要求有1572表格。
FDA1572表:這是一個(gè)研究者聲明文件,它概況了FDA對一個(gè)可接受的臨床試驗(yàn)的要求是什么。必須是主要研究者簽署。另外,所有參加這項(xiàng)試驗(yàn)以及被授權(quán)對試驗(yàn)用藥品進(jìn)行管理的研究者(如有)都要求記錄在 1572表格中。在大多數(shù)情況下,中辦方?jīng)Q定了哪些研究人員會(huì)被列在FDA1572表上。當(dāng)主要研究者簽界FDA1572表格時(shí),他/她己對FDA做出了法律意義上的承諾:
1. 同意按照當(dāng)前的試驗(yàn)方案進(jìn)行臨床研究,在獲得申辦方的批準(zhǔn)之前不得對方案進(jìn)行修改,除非是為了保證患者的安全,權(quán)利或權(quán)益不受損害;同意親自實(shí)施和監(jiān)督該臨末研究;
2. 同意告知受試者或者作為藥物控制的人員所使用的藥品是用于研究的,確保符合2lCFR 第50部分中關(guān)于獲得知情同意的相關(guān)要求,符合21 CFR 第56部分中關(guān)于倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)的相關(guān)要求;
3. 同意按照2lCFR 第312.64部分的要求向申辦方報(bào)告研究期間發(fā)生的任何不良事件;充分理解研究者手冊的相關(guān)信息,包括研究藥品潛在的風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng);
4. 同意確保參與試驗(yàn)的人員包括助手、同事和協(xié)助執(zhí)行臨床試驗(yàn)的雇員在內(nèi)的所有人員都清楚為履行這些承諾必須承擔(dān)的職責(zé);
5. 確保按照21CFR 第312.62部分的要求同意保存充分,準(zhǔn)確的記錄,并按照21CFR第312.68 部分的要求確保這些記錄在視察時(shí)可以獲得;
6. 確保一個(gè)遵循21 CFR 第56部分要求的倫理委員會(huì)對臨床試驗(yàn)的首次以及持續(xù)的審評和批準(zhǔn)負(fù)責(zé);
7. 同意及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告臨床試驗(yàn)活動(dòng)的所有修改和所有牽涉到患者安全的非預(yù)期的問題;研究者在獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)之前不能對現(xiàn)行的方案進(jìn)行任意的修改,除非是為了消除對受試者明顯的直接危害;
8. 同意遵守其他所有的研究者相關(guān)職責(zé),以及21CFR 第312部分的相關(guān)要求。
1572表意義重大,PI在簽署時(shí),一定要明白其簽署意義。
CFR: Code of Federal Regulation. 美國的聯(lián)邦法規(guī),所以PI(主要研究者principal investigator)簽署該表格代表了法律意義的承諾。
Financial disclosure form(FDF):如果研究者(所有研究者)與申辦者之間有橫向課題,研究者又參與該中辦者的臨床試驗(yàn),則研究者應(yīng)該在該表格里聲明與該中辦者的經(jīng)濟(jì)往來,以減少試驗(yàn)結(jié)果的偏倚。
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