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　　為貫徹落實國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》要求，加強醫(yī)療器械臨床試驗過程的監(jiān)督管理，指導(dǎo)監(jiān)管部門開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督檢查工作，強化申請人和臨床試驗機構(gòu)的法律意識、誠信意識、責(zé)任意識和質(zhì)量意識，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等要求，國家藥品監(jiān)督管理局于2018年11月發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》，用于指導(dǎo)醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查工作。

　　真實性合規(guī)性問題不容忽視

　　《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》列出六大方面、66個現(xiàn)場檢查要點，涉及臨床試驗前準(zhǔn)備、受試者權(quán)益保障、臨床試驗方案、臨床試驗過程、記錄與報告，以及試驗用醫(yī)療器械管理等方面。根據(jù)各級藥監(jiān)部門發(fā)布的歷次監(jiān)督抽查問題公告及筆者參與的一些現(xiàn)場核查實際案例，主要療效指標(biāo)及重要安全性指標(biāo)的評估記錄是否真實準(zhǔn)確可溯源、入選的人群是否符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者的權(quán)益是否得到了有效保護、試驗產(chǎn)品是否正確管理及使用等被認(rèn)為是現(xiàn)場核查的重點內(nèi)容，申辦方及臨床試驗機構(gòu)需在項目實際執(zhí)行及準(zhǔn)備迎檢時重點關(guān)注。

　　醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的常見問題主要有兩類，即真實性問題及合規(guī)性問題。有以下情形之一的，判定為存在真實性問題：
　　1、編造受試者信息、主要試驗過程記錄、研究數(shù)據(jù)、檢測數(shù)據(jù)等臨床試驗數(shù)據(jù)，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結(jié)果的；
　　2、臨床試驗數(shù)據(jù)，如入選排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)、重要的安全性指標(biāo)等不能溯源的；
　　3、試驗用醫(yī)療器械不真實，如以對照用醫(yī)療器械替代試驗用醫(yī)療器械、以試驗用醫(yī)療器械替代對照用醫(yī)療器械，以及以其他方式使用虛假試驗用醫(yī)療器械的；
　　4、瞞報與臨床試驗用醫(yī)療器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的醫(yī)療器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫(yī)療器械的；
　　5、注冊申請遞交的臨床試驗報告中數(shù)據(jù)與臨床試驗機構(gòu)保存的臨床試驗報告中的數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結(jié)果的；
　　6、注冊申請遞交的臨床試驗統(tǒng)計分析報告中數(shù)據(jù)與臨床試驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗小結(jié)中數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結(jié)果的；
　　7、其他故意破壞醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)真實性的情形。

　　未發(fā)現(xiàn)真實性問題，但臨床試驗過程不符合醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)規(guī)定要求的，判定為存在合規(guī)性問題。

　　對存在真實性問題的，依據(jù)《行政許可法》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》等相關(guān)規(guī)定進行處理，對相應(yīng)醫(yī)療器械注冊申請不予注冊。不涉及真實性問題但存在合規(guī)性問題的，對注冊申請資料和監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題進行安全性、有效性綜合評價后，作出是否批準(zhǔn)注冊的決定。

　　醫(yī)療器械臨床試驗發(fā)生真實性問題或嚴(yán)重合規(guī)性問題，會對臨床試驗各主體造成不可挽回的損失。

　　做好臨床試驗全程質(zhì)量控制

　　為避免出現(xiàn)真實性問題及嚴(yán)重合規(guī)性問題，在項目執(zhí)行全過程中要做到良好的質(zhì)量控制。具體而言——

　　1、針對項目執(zhí)行不同階段的要求

　　臨床試驗前準(zhǔn)備階段，項目負(fù)責(zé)人需根據(jù)項目情況制定有針對性的質(zhì)量管理計劃，確保正確執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)；在項目啟動及運行全過程中通過反復(fù)培訓(xùn)考核，確保項目執(zhí)行團隊嚴(yán)格按照已擬定的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)運行，并結(jié)合PDCA思維，基于監(jiān)查、協(xié)同監(jiān)查、多級質(zhì)控等方式對既定質(zhì)量管理計劃的依從性進行反復(fù)檢視，存在偏差之處及時采取糾正預(yù)防措施，以期項目達到良好的法規(guī)、GCP、方案、SOP及計劃依從性；引入稽查，結(jié)題前按照現(xiàn)場檢查要點完成項目自查或模擬現(xiàn)場核查等方式，充分暴露項目存在的問題，在數(shù)據(jù)審核結(jié)題階段充分探討評估存在瑕疵的數(shù)據(jù)的整體處理思路，并在提交監(jiān)管部門的總結(jié)報告中充分呈現(xiàn)、探討、論證其對產(chǎn)品安全性和有效性的影響，以利于監(jiān)管部門全面準(zhǔn)確評估產(chǎn)品的安全性和有效性。

　　2、針對不同性質(zhì)核查問題的要求

　　在真實性問題方面，參與臨床試驗的各方需秉持敬畏生命、敬畏職責(zé)、敬畏規(guī)章的初心，做到不編造臨床試驗數(shù)據(jù)；確保臨床試驗數(shù)據(jù)可溯源；確保試驗器械被正確使用；不瞞報與試驗器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、器械缺陷、違禁治療；確保注冊申報資料中數(shù)據(jù)與各中心保存的數(shù)據(jù)一致、統(tǒng)計分析報告中數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)及分中心小結(jié)數(shù)據(jù)一致等。在合規(guī)性問題方面，項目組成員應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)和授權(quán)，并熟練掌握相關(guān)法律法規(guī)和方案的具體要求。項目執(zhí)行過程應(yīng)有成熟的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程作為指引。此外，臨床試驗各主體建立完善的質(zhì)量保證體系是確保項目高質(zhì)量完成的基石。

　　充分準(zhǔn)備迎接現(xiàn)場核查

　　醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場核查是擬上市醫(yī)療器械完成注冊審評步驟前的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，有條不紊地迎接現(xiàn)場核查至關(guān)重要。筆者從以下四方面分別闡述現(xiàn)場核查過程及迎審要點：

　　1、收到核查通知

　　醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場核查一般可分為常規(guī)抽查和有因核查。一般來說，申辦方及臨床試驗研究機構(gòu)接到藥監(jiān)部門的核查通知后3~7天內(nèi)即開展檢查。

　　2、搭建迎審團隊

　　迎檢準(zhǔn)備時間有限，在收到核查通知后，項目組需盡快搭建迎審團隊。團隊?wèi)?yīng)包括申辦方、臨床試驗研究中心（含機構(gòu)辦團隊、倫理辦團隊、主要研究者研究團隊）、CRO、SMO、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析單位、中心實驗室（若有）、閱片中心（若有）等所有涉及臨床試驗操作的各參與方。

　　3、核查準(zhǔn)備

　　在搭建迎審團隊的同時，項目負(fù)責(zé)人作為申辦方項目管理的核心，需制定整體迎審計劃。制定迎審計劃時，應(yīng)以順利迎檢為目標(biāo)，將需完成的現(xiàn)場核查前準(zhǔn)備工作進行分析和梳理、匯總WBS表單，每項工作條目對應(yīng)分配團隊中的相應(yīng)成員作為負(fù)責(zé)人，明確負(fù)責(zé)人所需完成的工作內(nèi)容和范圍、時限、要求。項目負(fù)責(zé)人應(yīng)根據(jù)任務(wù)分配情況集中或有針對性地對相關(guān)任務(wù)負(fù)責(zé)人進行培訓(xùn)溝通和任務(wù)下發(fā)。由于準(zhǔn)備時間緊張，如計劃更新，項目組應(yīng)及時與相關(guān)任務(wù)負(fù)責(zé)人溝通，落實計劃變更安排。

　　現(xiàn)場核查前準(zhǔn)備工作應(yīng)包括但不限于準(zhǔn)備現(xiàn)場核查使用的項目介紹內(nèi)容、整理及陳列臨床試驗文件（包括存放機構(gòu)辦、倫理和專業(yè)組科室的試驗紙質(zhì)資料和電子資料）、人員培訓(xùn)等（依據(jù)核查重點針對性培訓(xùn)項目組及臨床試驗中心對應(yīng)授權(quán)人員）。

　　各負(fù)責(zé)人應(yīng)本著真實、準(zhǔn)確、負(fù)責(zé)的態(tài)度，回顧試驗真實運行操作。

　　4、現(xiàn)場迎檢

　　現(xiàn)場迎檢由首次會議、現(xiàn)場檢查、交流問答和末次會議四部分組成?，F(xiàn)場核查當(dāng)天，迎檢單位需提前陳列所有臨床試驗文件以供備查。首次會議時，需向檢查員團隊匯報項目相關(guān)情況。首次會議后即進入現(xiàn)場檢查環(huán)節(jié)?，F(xiàn)場檢查過程中，檢查員可與臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗管理部門人員或者試驗人員進行交流，了解試驗情況。在交流環(huán)節(jié)，臨床試驗中心是答疑主體。在檢查員提出問題后，臨床試驗中心相關(guān)人員翻查該問題涉及源文件的前后記錄，作答疑回復(fù)，基于事實和互相尊重的前提，本著以檢促改的心態(tài)，融洽禮貌地進行溝通、虛心請教及聽取檢查員建議，配合順利完成核查任務(wù)。

　　當(dāng)然，無論再多再好的事后補救措施，都不如腳踏實地走好臨床試驗每一步。不抱僥幸心理，真實、合規(guī)地開展臨床試驗，才是順利通過現(xiàn)場核查的“基本盤”。