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　　臨床試驗無論是在方案的設(shè)計過程中還是實際操作過程中，我們總是盡可能的考慮到各種可能影響試驗的因素，并制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，建立質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系，盡量避免及減少在試驗中可能出現(xiàn)違背及偏離方案的情況發(fā)生;但在試驗的執(zhí)行過程中，偏離試驗方案的情況往往不可避免。

　　方案偏離

　　新版GCP對方案偏離/違背的定義未具體詳細(xì)的概述，目前國內(nèi)外公認(rèn)的規(guī)定指南對“方案偏離”、“方案違背”的概念未進(jìn)行明確區(qū)分。

　　藥物臨床試驗必須遵循 GCP 原則、依從倫理委員會批準(zhǔn)的試驗方案; 任何有意或無意偏離或違反GCP原則和試驗方案的行為叫做偏離方案或違背方案

　　偏離（deviation）是方案偏離中最輕度的表現(xiàn)形式。

　　違背( violation)指方案實施時有中度偏離，可能對臨床試驗的完整性、質(zhì)量和有效性有嚴(yán)重影響。有一個實例是未依從隨機(jī)的時間。

　　《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定偏離定義是指“有意或者無意地未遵循醫(yī)療器械臨床試驗方案要求的情形”。我國CCHRPP于2020年發(fā)布的《方案偏離的處理與報告工作指引》也取消“方案違背”一詞，統(tǒng)一使用“方案偏離”。

　　方案偏離發(fā)生的主體與其原因

　　1.研究者/研究團(tuán)隊方面的方案偏離

　　通常是因為：

　　1.1.研究人員在執(zhí)行試驗授權(quán)后相關(guān)工作內(nèi)容時，對方案要求、方案升級情況了解不透徹，未能按照方案執(zhí)行相關(guān)操作；

　　1.2.篩選時知情過程不充足，語言溝通不到位；

　　1.3.研究者在操作過程中僅關(guān)注重點研究內(nèi)容，缺少必要的復(fù)核；

　　1.4.在知情同意過程中，研究者對受試者未按照方案的要求進(jìn)行詳細(xì)的講解，同時對受試者依從性的預(yù)判能力不足；

　　1.5.研究機(jī)構(gòu)不具備試驗常規(guī)檢查的設(shè)備設(shè)施，如某項試驗檢查項需委托其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)，給受試者帶來的不便。

　　2.受試者方面的方案偏離

　　通常是因為：

　　2.1.受試者對臨床研究不重視，隨意性過大；

　　2.2.受試者在知情同意過程中，對于參加臨床試驗的意念不堅定，易受身邊各種環(huán)境的影響。

　　3.申辦者方面的方案偏離

　　通常是因為：

　　3.1.研究試驗用藥物不符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)不符合要求，藥檢報告不合格；

　　3.2.給與受試者提供的藥物不及時，導(dǎo)致受試者藥物供應(yīng)不及時；

　　3.3.申辦方對整個臨床試驗的質(zhì)量控制及監(jiān)查不及時。

　　3.4.方案設(shè)計時不周全

　　3.4.1.納入/排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計的不合理或不切實際；

　　3.4.2.方案設(shè)計與試驗機(jī)構(gòu)具體情況不匹配，導(dǎo)致執(zhí)行力下降；

　　3.4.3.訪視、檢查時間窗設(shè)計的嚴(yán)格苛刻，受試者未按訪視窗流程進(jìn)行隨訪，漏做檢查項頻率較高，需要檢查方案設(shè)計是否合理；

　　方案偏離的特點

　　客觀性
　?。ㄓ捎谠囼灨鞣较嗷ヅ浜蠝贤ㄒ约霸囼灄l件的復(fù)雜多變，經(jīng)常會出現(xiàn)與臨床試驗設(shè)計及操作流程不符的情況，進(jìn)而引發(fā)不依從設(shè)計好的試驗方案執(zhí)行的情況，從而導(dǎo)致方案偏離。）

　　風(fēng)險性
　?。ㄔ囼灨鞣絽⑴c者都承擔(dān)著相應(yīng)的風(fēng)險。）

　　危害性
　?。ǚ桨钙x的危害性首先體現(xiàn)在對于參研各方利益損害。）

　　倫理正當(dāng)性
　?。ㄌ厥馇闆r下基于個體受試者的方案偏離可能具有倫理正當(dāng)性。）

　　方案偏離的級別

　　一般臨床試驗種方案偏離的標(biāo)準(zhǔn)和分類申辦方或者醫(yī)學(xué)部門在設(shè)計方案時制定方案偏離評估計劃（里面基本含有：如何識別方案偏離；方案偏離的分級和分類；一般方案偏離升級到重要方案偏離的判斷標(biāo)準(zhǔn)；主要項目團(tuán)隊成員在識別方案偏離中的職責(zé)。），從中可以更仔細(xì)具體了解到項目中對于不同情況的分類和判斷，通過倫理等相關(guān)方判斷評估而定出級別。

　　輕微（一般）方案偏離(minor protocol deviations)

　　輕微PD 一般沒有重大方案偏離的 3 大屬性。這類方案偏離未被歸類為嚴(yán)重方案偏離，其不會導(dǎo)致數(shù)據(jù)從分析集中剔除。但如果同類輕度方案偏離反復(fù)出現(xiàn)則可能被歸為嚴(yán)重方案偏離。

　　重要（重大）方案偏離( major protocol deviations)

　　重要PD具有如下的一個或多個屬性和特點:
　　1、影響受試者安全與權(quán)益;
　　2、影響受試者繼續(xù)參加試驗的意愿;
　　3、影響數(shù)據(jù)質(zhì)量與完整性。

　　重要PD還可以進(jìn)一步分類以采取相應(yīng)的行動，如需要在試驗實施的早期加以檢查和糾正的 PD，需要在發(fā)生后立即向倫理委員會報告的 PD 等。這類方案偏離可能會影響到受試者權(quán)益、安全性或療效分析數(shù)據(jù)的有效性。這將被記述在臨床研究報告中，生物統(tǒng)計師和項目醫(yī)學(xué)專員會考慮從符合方案人群或其他分析數(shù)據(jù)人群中剔除，而輕微的PD可以不在臨床總結(jié)報告中報告。

　　常見的方案偏離

　　1.訪視時間點、生物樣本采血時間、實驗室檢查項時間、服藥具體時間、餐后試驗進(jìn)餐時間等超窗；

　　2.受試者合并用藥、禁用藥物/治療的使用情況；

　　3.招募受試者不足便納入排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者、受試者主動要求退出；

　　4.未按照倫理批準(zhǔn)的相關(guān)研究文件執(zhí)行，導(dǎo)致必要的實驗室檢查、診療方案未按照要求執(zhí)行；

　　5.研究者未按照具體的給藥方案執(zhí)行，導(dǎo)致受試者服藥情況不符合規(guī)定的時間，出現(xiàn)漏服或少服、多服、甚至服用超窗等情況；

　　6.未按照試驗方案隨訪期時間窗進(jìn)行安全性隨訪，導(dǎo)致訪視超窗、失訪、拒絕參加訪視；

　　7.遞交倫理審查文件審批時間晚于實際使用時間，如受試者簽署的第一版本知情未未見倫理審批，已執(zhí)行相關(guān)版本的知情，或知情版本升級，未進(jìn)行倫理審批，受試者簽署升級版本的知情同意；

　　8.非重要數(shù)據(jù)點、觀察指標(biāo)或?qū)嶒炇覕?shù)據(jù)缺失等。

　　科研不端行為

　　方案偏離和違背是非主觀偏離，因為在臨床試驗方案執(zhí)行過程中不順利或出現(xiàn)一些過失。但是，如果方案偏離是故意的，就稱之為臨床試驗的誤導(dǎo)( misconduct)或欺騙(fraud)。

　　科研不端行為( scientific misconduct) 是指在臨 床研究中故意偽造、篡改或刪除研究數(shù)據(jù)或記錄。偏離方案與科研不端行為的相同點在于兩者都有可能損害研究的科學(xué)有效性，區(qū)別在于科研不端行為不僅僅背離了方案，還違背了科學(xué)準(zhǔn)則和職業(yè)道德。偏離方案可能是研究人員的問題，也可能是申辦者或 受試者等其他方面的因素所致，而科研不端行為的責(zé)任主體是實施不端行為本人。大多數(shù)情況下偏離方案是可諒解的，但科研不端行為是絕不可接受的。

　　例14.4.1 Poisson( NSABP)案例

　　1991年5月在加拿大魁北克省蒙特利爾大學(xué)L' Hopital Saint-Luc醫(yī)院，參與國家乳腺與腸道外科輔助治疔研究項目( NSABP)的一名研究者 Roger Poisson醫(yī)生被發(fā)現(xiàn)偽造數(shù)據(jù)或篡改數(shù)據(jù)。Poisson醫(yī)生參加了22項 NSABP試驗，總共招募了1500名患者，對99名合格患者共偽造或篡改了115項數(shù)據(jù)，如偽造雌激素受體值和更改手術(shù)及活檢日期。雖然這不端行為只是改變了入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的日期變化以加快研究受試者入組速度，并沒有偽造或篡改試驗結(jié)果，但 Poisson醫(yī)生還是被美國FDA指控為學(xué)術(shù)誤導(dǎo)，并且終生喪失了作為一名臨床研究者為任何受試藥進(jìn)行臨床試驗的資格。

　　例14.4.2 Demiroglu案例

　　另一案例是欺詐和偽造證據(jù)的文章，內(nèi)容是關(guān)于干擾素治療白塞病的有效性，發(fā)表在Lancet，作者是 Demiroglu等(2000年)。文章發(fā)表后，馬上有幾個作者分別給 Lancet的編輯 Robert Horton博士寫信，指出他們根本沒有參與研究并且沒有簽署任何著作協(xié)議，Hor-ton博土隨后要求土耳其 Hacettepe大學(xué)醫(yī)學(xué)院的校長調(diào)查該案件。調(diào)查發(fā)現(xiàn)：① 著作協(xié)議上的簽名是偽造的；② 沒有獲得倫理委員會的同意；③ 患者在所謂的試驗中沒有簽署知情同意書；④ 一些數(shù)據(jù)是虛構(gòu)和偽造的。Lancet( Horto，2000年)在文章發(fā)表8個月之后撤銷了該文章。

　　方案偏離的記錄與報告

　　一項臨床試驗中沒有任何的偏離方案的情況是很少見的。既然偏離方案是難以避免的，發(fā)生了偏離方案后的記錄與報告就至關(guān)重要。

　　1、研究者或研究者委派的人，應(yīng)記錄和解釋發(fā)生的任何偏離方案的情況。研究者為了立即消除對受試者的傷害，可能在沒有事先得到倫理委員會同意前有偏離方案的行為。研究者應(yīng)盡早地將已發(fā)生的偏離方案的行為，其原因和修正方案的提議( 如適用) 報告給 如下方面:報倫理委員會審查，取得同意；報申辦者同意;報政府藥品監(jiān)管部門 ( 如有要求) 。—ICH

　　2、如果通過監(jiān)查和/或稽查發(fā)現(xiàn)研究者/研究機(jī)構(gòu)有重大的和/或持續(xù)的不依從行為，申辦者應(yīng)中止研究者/研究機(jī)構(gòu)參與試驗，并向政府藥品監(jiān)督管理部門報告。——ICH

　　有些國家或地區(qū)的藥品監(jiān)管部門要求向其定期報告偏離方案的情況，有些沒有明確的規(guī)定，但大多數(shù)國家都認(rèn)同 ICH 規(guī)定的在臨床總結(jié)報告中報告偏離方案的情況。ICH E3《臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容》中規(guī)定:

　　1、 應(yīng)列出所有與納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、方案實施、患者管理或評價有關(guān)的重要的方案偏離。

　　2、在總結(jié)報告中，方案偏離應(yīng)適當(dāng)?shù)匕粗行暮皖愋蜌w納，如:不符合納入標(biāo)準(zhǔn)但進(jìn)入試驗，符合退出試驗標(biāo)準(zhǔn)但未退出，接受了錯誤的治療或劑量，合并用藥中有禁止服用的藥物。

　　3、應(yīng)在總結(jié)報告附件 16.2.2中列出有偏離方案情況的受試者，如為多中心研究，應(yīng)按中心分類。

　　ICHE9《臨床試驗統(tǒng)計原則》中規(guī)定:對于重要的偏離方案情況，最好要明確發(fā)生的時間，原因及對試驗結(jié)果的影響。嚴(yán)重偏離方案情況，缺失值及其他問題的發(fā)生頻率和類型應(yīng)在研究總結(jié)報告中描述，并說明對研究結(jié)果潛在的影響.

　　根據(jù)我國食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》，倫理委員會應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明。向倫理委員會報告 PD，一般為定期報告，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重偏離方案時才要求立即報告。此外，不同倫理委員會的要求會有所差別，如有的倫理委員會要求報告本機(jī)構(gòu)發(fā)生的所有偏離方案的情況，也有許多倫理委員會僅要求報告影響受試者的健康和權(quán)益或影響研究的科學(xué)有效性的偏離方案情況。

　　A與C之間工作

　　CRC：

　　1、協(xié)助研究者在臨床試驗過程中，及時發(fā)現(xiàn)方案偏離

　?。ㄑ芯空咭獣嬗涗浄桨钙x的全過程，并根據(jù)發(fā)生偏離得情況進(jìn)行評價，包括該偏離對受試者的安全與權(quán)益的是否有影響和影響成都、受試者是否可以繼續(xù)試驗或者退出試驗。這個方案偏離對后續(xù)的臨床試驗數(shù)據(jù)的收集和評價是否又影響。也同時配合中心方案方案偏離上報的SOP進(jìn)行報告。）

　　2、協(xié)助研究者、CRA完成方案偏離文件等相關(guān)工作

　?。ㄑ芯吭趫蟾娣桨钙x時，CRC可以留意時候足夠詳細(xì)，例如具體體現(xiàn)出方案偏離的真實，方案偏離的過程和處理措施，并對于受試者安全和權(quán)益的影響是否真實。這樣有助于我們協(xié)助遞交倫理委員會。）

　　3、協(xié)助遞交和回收對應(yīng)報告表和回收對應(yīng)反饋

　?。C(jī)構(gòu)和倫理一般將一般的方案偏離定期匯報和審閱，不會額外采取措施（除非級別上升））

　?。▏?yán)重的方案偏離應(yīng)該及時報告?zhèn)惱砦瘑T會，倫理委員會會按需進(jìn)行審查）

　　4、保存好方案偏離報告表（研究者文件夾）

　　CRA：

　　1、及時獲知方案偏離以及相關(guān)信息，采取收集整理上報等措施。

　　2、及時完成“方案偏離報告表”，正式方式上報PM審核并討論對應(yīng)措施

　　3、相關(guān)方團(tuán)隊與研究者溝通確認(rèn)對應(yīng)方案后，根據(jù)各中心倫理要求填寫相應(yīng)的“方案偏離/方案違背報告表“

　　4、經(jīng)由相關(guān)方審查確定后“方案偏離/方案違背報告表”，及時遞交給倫理委員會，并跟蹤對應(yīng)反饋和處理方式

　　（注意所有檢出的PD應(yīng)該被記錄在PD報告中，詳細(xì)記錄發(fā)現(xiàn)的時間、事件發(fā)生的時間及過程、原因及相應(yīng)的處理措施。對于嚴(yán)重的PD應(yīng)該報告給藥監(jiān)局和倫理委員會，所以在計劃書中應(yīng)該就有關(guān)PD給藥監(jiān)局和倫理委員會的報告流程加以詳細(xì)描述。）

　　（方案偏離的處理計劃中還需對盲態(tài)研究的PD管理進(jìn)行詳細(xì)描述。當(dāng)項目有非盲態(tài)團(tuán)隊時，盲態(tài)和非盲態(tài)的PD清單應(yīng)該分別被產(chǎn)生保存，而非盲態(tài)清單不應(yīng)該和盲態(tài)清單在一起被送給所有項目組成員審核，由非盲態(tài)組人員專門審核PD的非盲態(tài)清單。）

　　5、根據(jù)中心對應(yīng)的反饋進(jìn)行后續(xù)的跟進(jìn)

　　輕微方案偏離可在獲知后一周內(nèi)完成倫理委員會遞交工作，方案違背則需在獲知后3個工作日內(nèi)完成倫理委員會遞交工作

　　方案偏離的預(yù)防

　　1、 臨床試驗方案設(shè)計合理，可操作性強(qiáng)

　　研究者應(yīng)在試驗前評估方案在本機(jī)構(gòu)的可操作性，并和申辦者充分討論方案的具體內(nèi)容。方案內(nèi)容使用清晰專業(yè)的語言描述，使可能發(fā)生的方案偏離能被簡單、清楚地發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)。

　　2、 建立方案偏離的管理制度和SOP

　　申辦者應(yīng)預(yù)先設(shè)定方案偏離的分類標(biāo)準(zhǔn)，并在數(shù)據(jù)庫鎖定和揭盲之前完成分類。研究者要及時報告方案偏離，并與申辦者一起分析方案偏離發(fā)生的原因，以定期分類匯總，發(fā)現(xiàn)問題趨勢，監(jiān)督改進(jìn)。必要時可在試驗過程中進(jìn)行方案修訂。

　　3、 強(qiáng)化臨床試驗相關(guān)人員培訓(xùn)（包括研究團(tuán)隊、監(jiān)查員和受試者），保證試驗過程嚴(yán)格遵循法規(guī)和方案要求

　?。?）多數(shù)方案偏離發(fā)生在試驗開始階段，主要原因是研究團(tuán)隊對方案的理解不足，因此申辦者在每個研究中心的啟動會/研究者會上都要加強(qiáng)方案的培訓(xùn)，及時答疑。研究者在臨床試驗期間確保所有參加試驗的人員充分了解試驗方案及試驗用藥品，明確各自在試驗中的職責(zé)。

　?。?）監(jiān)查員需熟悉臨床試驗方案以及項目中關(guān)于方案偏離的分類標(biāo)準(zhǔn)和處理程序，并向各中心分享方案偏離的案例，避免類似情況再次發(fā)生。

　?。?）受試者的知情同意過程是保障其依從性的關(guān)鍵，研究者應(yīng)該從簽署知情同意書開始，就對受試者詳細(xì)解釋方案要求，并在研究護(hù)士或者CRC的協(xié)助下加強(qiáng)對受試者服藥和訪視要求的宣教，提高受試者的依從性。

　　4、 有效利用信息化手段，建立質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)體系

　　研究過程中通過EDC、CTMS等信息化、智能化工具對研究數(shù)據(jù)和文件進(jìn)行實時監(jiān)測，來確認(rèn)方案的依從性和GCP監(jiān)管要求。使用風(fēng)險管理和信息監(jiān)測輔助手段，實時審查、監(jiān)測和跟蹤關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)和方案偏離，努力將方案偏離的發(fā)生和影響面最小化。

　　美國FDA每年大約要對1050個臨床試驗進(jìn)行視察。這些視察中，包括約700個研究者、250個IRB和100個研究機(jī)構(gòu)( Steinbock，2002a)。表14.4.1列出了視察中所發(fā)現(xiàn)的最常見缺陷。其中之一是方案偏離，據(jù)Lisook(1990)報告，發(fā)生的情形在1977-1990年期間所進(jìn)行的視察中占26%。這一情形在目前的試驗中沒有得到改進(jìn)。Woollen(2000b)報告，1999年所視察的試驗方案偏離發(fā)生率為27%。因此，臨床試驗的實施和操作過程中出現(xiàn)方案偏離是一個共同的問題，20世紀(jì)后25年中被視察的試驗偏離率大約為25%。

　　必須承認(rèn)，偏離方案在臨床試驗中是難以避免的。這就意味著政府藥品監(jiān)管部門和倫理委員會批準(zhǔn)的方案的執(zhí)行存在不同程度的偏差。申辦者和研究者應(yīng)牢記很多時候偏離方案很可能導(dǎo)致整個試驗的失敗。如果同一偏離方案的行為反復(fù)出現(xiàn)，是對GCP 的漠視，并可能潛在影響受試者的安全和權(quán)益， 還可能破壞研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和研究的重現(xiàn)性。同一偏離方案的情況經(jīng)常、反復(fù)地出現(xiàn)是不可接受的。

　　部分參考文獻(xiàn)：
　　《關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的公告》
　　《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》
　　《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2020）
　　《臨床試驗中偏離方案的管理》——中國新藥雜志,卜擎燕,謝立群,熊寧寧.2012,21(1 8):2121-2125.
　　《方案違背的倫理審查與管理》中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué),訾明杰,李曉玲,母雙,盛艾娟.20 20,33(02):165-168.
　　《臨床試驗的設(shè)計與分析》
　　《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》（2010年）
　　《臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容》——ICH E3
　　作者：A與C之間