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　　背景介紹

　　1、CFDA于2015年07月22日發(fā)布“關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)），發(fā)布“四個(gè)最嚴(yán)”要求：最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)，對(duì)當(dāng)時(shí)申請(qǐng)的1622項(xiàng)申報(bào)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目申辦者要求進(jìn)行數(shù)據(jù)自查，如申請(qǐng)人自查發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整等問(wèn)題的，需提出撤回注冊(cè)申請(qǐng)。

　　2、因國(guó)家藥品監(jiān)管部門加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)管理國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）并成為管委會(huì)成員，在此背景下，我們的2003年版GCP也進(jìn)行了修訂，于2020年7月1日正式生效新版GCP。在2020年版GCP中，要求建立質(zhì)量管理體系，目的確保源數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。

　　3、總局關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查有關(guān)問(wèn)題處理意見的公告（2017年第63號(hào)）：強(qiáng)調(diào)申請(qǐng)人、研究者、機(jī)構(gòu)等各方要一同協(xié)作保障數(shù)據(jù)真實(shí)、完整及可靠。羅列數(shù)據(jù)造假類型，包括編造或者無(wú)合理解釋地修改數(shù)據(jù)、隱瞞試驗(yàn)數(shù)據(jù)，無(wú)合理解釋地棄用試驗(yàn)數(shù)據(jù)、瞞報(bào)SAE等安全性事件、瞞報(bào)禁用藥等。同時(shí)強(qiáng)調(diào)違法/犯罪處理方式：拉黑名單，取消資質(zhì)，不受理申請(qǐng)等。

　　相關(guān)術(shù)語(yǔ)及定義

　　1、監(jiān)查：指監(jiān)督臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，并保證臨床試驗(yàn)按照試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)要求實(shí)施、記錄和報(bào)告的行動(dòng)。---2020GCP

　　2、源文件：指臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的原始記錄、文件和數(shù)據(jù)，如醫(yī)院病歷、醫(yī)學(xué)圖像、實(shí)驗(yàn)室記錄、備忘錄、受試者日記或者評(píng)估表、發(fā)藥記錄、儀器自動(dòng)記錄的數(shù)據(jù)、縮微膠片、照相底片、磁介質(zhì)、X 光片、受試者文件，藥房、實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)技部門保存的臨床試驗(yàn)相關(guān)的文件和記錄，包括核證副本等。源文件包括了源數(shù)據(jù)，可以以紙質(zhì)或者電子等形式的載體存在。---2020GCP

　　3、源數(shù)據(jù)：指臨床試驗(yàn)中的原始記錄或者核證副本上記載的所有信息，包括臨床發(fā)現(xiàn)、觀測(cè)結(jié)果以及用于重建和評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)所需要的其他相關(guān)活動(dòng)記錄。---2020GCP

　　4、稽查軌跡，指能夠追溯還原事件發(fā)生過(guò)程的記錄。---2020GCP

　　5、病歷：是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療活動(dòng)過(guò)程中形成的文字、符號(hào)、圖表、影像、切片等資料的總和，包括門（急）診病歷和住院病歷。病歷歸檔以后形成病案。---2013版醫(yī)療機(jī)構(gòu)病歷管理規(guī)定

　　6、電子病歷：是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療活動(dòng)過(guò)程中,使用信息系統(tǒng)生成的文字、符號(hào)、圖表、圖形、數(shù)字、影像等數(shù)字化信息,并能實(shí)現(xiàn)存儲(chǔ)、管理、傳輸和重現(xiàn)的醫(yī)療記錄,是病歷的一種記錄形式，包括門（急）診病歷和住院病歷。---電子病歷應(yīng)用管理規(guī)范（試行）

　　原始數(shù)據(jù)核查要點(diǎn)

　　查什么

　　2020GCP總則第一條，已提示試驗(yàn)過(guò)程中，作為CRA：需要保障數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠；保護(hù)受試者權(quán)益和安全。

　　1、數(shù)據(jù)：HIS/LIS/PACS等系統(tǒng)、受試者日記卡/問(wèn)卷、項(xiàng)目表格等
　　2、受試者權(quán)益/安全：ICF、安全性事件報(bào)告/處理、EC審核、補(bǔ)貼發(fā)放等

　　怎么查

　?。ù颂幪暨x一些自覺(jué)重要的分享）

　　CRA熟悉GCP、方案、實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)，了解項(xiàng)目SOP、中心HIS等系統(tǒng)使用，了解中心病歷歸檔/修改、藥物接收/發(fā)放/回收、樣本采集/處理等流程。

　　受試者權(quán)益和安全-1

　　ICF：

　?、俅_認(rèn)受試者使用的是EC批準(zhǔn)的最新版本ICF。

　?、陧?yè)碼有無(wú)缺失、EC電話/地址/研究者電話等是否填寫。

　?、凼茉囌哳悇e（文盲等，文盲需要確認(rèn)是否能簽字），簽署是否正確，研究者是否完成簽署；簽署后是否給到受試者一份。

　?、懿v是否詳細(xì)記錄知情過(guò)程，對(duì)應(yīng)知情人是否明確，是否與ICF一致，知情/簽署具體時(shí)間有無(wú)，是否充分知情（時(shí)間間隔），有無(wú)充分解答受試者提出的問(wèn)題。多個(gè)受試者間比對(duì)病歷記錄，是否模板化。

　?、荽_認(rèn)知情時(shí)間不能早于EC批準(zhǔn)時(shí)間，試驗(yàn)相關(guān)操作/檢查等時(shí)間不能早于ICF簽署時(shí)間（不含方案規(guī)定，使用ICF前的數(shù)據(jù)這類）。

　?、拊囼?yàn)期間如涉及ICF更新，需要根據(jù)更新內(nèi)容是否有影響受試者抉擇、重大安全性可能，查看中心有無(wú)及時(shí)通知/簽署等。

　　受試者權(quán)益和安全-2

　　安全性事件報(bào)告/處理、EC審核：

　?、貱RA可關(guān)注SAE/AESI/DSUR/susar/藥物過(guò)量等是否按照SOP時(shí)限上報(bào)，包括EC批件，有的標(biāo)明遞交審查頻率。

　?、诟橢C審核，是否及時(shí)、完整給到相關(guān)審核意見（EC意見函等需要關(guān)注能否關(guān)聯(lián)遞交的安全性報(bào)告事件）。

　?、跘E處理及跟蹤隨訪：方案會(huì)規(guī)定相關(guān)的藥物劑量調(diào)整規(guī)則，治療的建議。CRA需要關(guān)注CTCAE級(jí)別高的AE（一般3級(jí)），irAE（如涉及，一般2級(jí)），研究者是否遵從方案，以及給與恰當(dāng)治療（可咨詢醫(yī)學(xué)/研究中心）。治療結(jié)束等受試者，是否有持續(xù)隨訪AE至穩(wěn)定/恢復(fù)等。

　?、苁茉囌咧委熼g期，院外跟蹤隨訪，以及因?yàn)橐咔榈?，院外跟蹤隨訪，中心是否有記錄。

　　受試者權(quán)益和安全-3

　　補(bǔ)貼/賠償：

　?、俨榭囱a(bǔ)貼表，確認(rèn)是否按照中心要求/項(xiàng)目組要求，及時(shí)發(fā)放；關(guān)注簽字人，如不是受試者本人，需要標(biāo)明關(guān)系等。

　?、卺槍?duì)藥物相關(guān)的AE診療費(fèi)用，是否由申辦方或者保險(xiǎn)公司給與報(bào)銷。

　　數(shù)據(jù)

　　EC：

　?、佾@取EC批件，確認(rèn)項(xiàng)目信息是否正確，資料版本號(hào)/日期等是否正確

　?、贓C組成確認(rèn)，是否符合法規(guī)要求：人數(shù)/性別/外單位/多領(lǐng)域?qū)＜遥▍⒖糋CP、涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法）

　　③EC批件簽到表，確認(rèn)參會(huì)人數(shù)是否過(guò)半、本研究參與者是否回避

　?、芪瘑T投票結(jié)果與審查結(jié)論是否一致

　?、軪C批件關(guān)于持續(xù)審查是否至少1年一次（合理性）

　　合同：

　?、俸贤瑑?nèi)容清晰：職責(zé)是否明確、權(quán)利/義務(wù)劃分、減少風(fēng)險(xiǎn)的控制措施，確認(rèn)試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)是符合市場(chǎng)規(guī)律，涵蓋所有開支（含檢測(cè)、受試者營(yíng)養(yǎng)/交通費(fèi)補(bǔ)貼、研究者觀察費(fèi)等）--參考2020GCP。

　?、谒幬锛乃托枰诤贤螅鞔_職責(zé)后）

　　HIS等源文件-1：

　?、俨榭礄C(jī)構(gòu)信息備案平臺(tái)，確認(rèn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)和PI資質(zhì)。

　?、谠紨?shù)據(jù)協(xié)議：確認(rèn)啟動(dòng)會(huì)時(shí)候如何定義本中心源文件/源數(shù)據(jù)，是否合理；在源文件出現(xiàn)變化或者保存地點(diǎn)發(fā)生變更后，有無(wú)更新。

　　③核對(duì)授權(quán)表，查看授權(quán)人員以及對(duì)應(yīng)授權(quán)內(nèi)容，確認(rèn)參與本研究項(xiàng)目的涉及人員是我們的授權(quán)人員，授權(quán)內(nèi)容主要看是否合理，比如CRC不能做醫(yī)學(xué)判斷類的授權(quán)等（根據(jù)中心實(shí)際操作流程）。

　　④核對(duì)授權(quán)人員資質(zhì)（CV/執(zhí)業(yè)證書/GCP/培訓(xùn)表），資質(zhì)證書可不用收集。確認(rèn)授權(quán)人員的專業(yè)背景，是否匹配本項(xiàng)目。（資質(zhì)需要在授權(quán)前完成，實(shí)際操作需要在培訓(xùn)授權(quán)后執(zhí)行）。

　　HIS等源文件-2：

　　針對(duì)病歷查看，著重展開描述：

　　1、確認(rèn)本中心最終原始病歷歸檔形式，電子病歷系統(tǒng)需要符合身份識(shí)別、保存歷次操作痕跡、標(biāo)記準(zhǔn)確的操作時(shí)間和操作人信息的要求。此處建議CRA每次監(jiān)查，條件允許直接看HIS。不建議CRC打印下來(lái)的病歷，可能不全/被修改。除非能是歸檔打印的（后者也要定期比對(duì)系統(tǒng)來(lái)溯源一致性）。

　　2、針對(duì)受試者外院的診療記錄，盡可能收集全，存檔文件夾，用于核對(duì)是否符合入選不符合排除標(biāo)準(zhǔn)，收集MH/AE/CM等。針對(duì)本院的可直接看HIS。

　　3、篩選期病歷，主要復(fù)核涉及入排，禁用藥，EDC所需收集數(shù)據(jù)的描述是否詳細(xì)，治療期病歷核對(duì)，CRA需要注意查看的全面性，如受試者有多個(gè)就診卡號(hào)等，需要跟CRC/研究者確認(rèn)系統(tǒng)查詢時(shí)間和范圍，能否搜全院，不限時(shí)間等。避免漏合并用藥或AE事件記錄等。

　　4、針對(duì)記錄錯(cuò)誤的，盡可能溝通后續(xù)病歷中進(jìn)行修訂，而不是打印病歷手寫修訂，包括手寫合并用藥目的這些?？紤]點(diǎn)是：手寫的無(wú)法證明寫的時(shí)間，及時(shí)性不好體現(xiàn)，不能驗(yàn)證和EDC錄入的時(shí)間邏輯。且現(xiàn)在GCP提倡電子化，可溯源痕跡等。

　　HIS等源文件-3：

　　化驗(yàn)單、檢查單：LIS/PACS等系統(tǒng)、報(bào)告單

　　報(bào)告單：

　　1）確認(rèn)所有異常值均已判斷，研究者簽字日期在打印/報(bào)告日期之后（或同一天）。

　　2）所做檢查項(xiàng)目未缺漏，方案特殊要求的異常值衍生檢查已完成，檢查日期符合窗口期要求。

　　3）查看報(bào)告單申請(qǐng)/采集/送檢/報(bào)告時(shí)間，有時(shí)候采集和報(bào)告時(shí)間可能一致，需要跟研究護(hù)士/檢驗(yàn)科確認(rèn)情況。

　　4）查看報(bào)告單上受試者年齡與身份證是否一致，如不一致，確認(rèn)計(jì)算方法，保存?zhèn)渫洝?/p>

　　5）一個(gè)患者的化驗(yàn)單需要連貫起來(lái)看異常值，確認(rèn)研究者判斷是否正確；一個(gè)研究者多個(gè)受試者的化驗(yàn)單也可以比對(duì)，確認(rèn)評(píng)判一致性。

　　...

　　LIS/PACS等系統(tǒng)

　　1）需要根據(jù)紙質(zhì)報(bào)告單與系統(tǒng)進(jìn)行一對(duì)一比對(duì)，確認(rèn)是否表頭信息以及內(nèi)容一致，如出現(xiàn)系統(tǒng)驗(yàn)單與紙質(zhì)報(bào)告不一致情況，需要及時(shí)確認(rèn)原因。

　　2）需要確認(rèn)受試者試驗(yàn)期間有無(wú)自行或多做檢查（未打印紙質(zhì)報(bào)告），了解原因，是否涉及AE/PD。

　　HIS等源文件-4：

　?、貱M/AE：通過(guò)既往病歷/現(xiàn)病歷，日記卡（如適用），調(diào)查問(wèn)卷，化驗(yàn)單，護(hù)理記錄單，生命體征記錄表等文件進(jìn)行確認(rèn)CM和AE記錄。主要確認(rèn)用藥名稱（一般通用名）、目的、開始/結(jié)束時(shí)間，AE記錄確認(rèn)是否按照方案/CCG要求完成，保證完整，便于EDC錄入。AE的級(jí)別參考CTCAE分級(jí)OR方案規(guī)定分級(jí)，相關(guān)性需要合理等。

　?、谌沼浛ǎ鹤⒁馊沼浛ㄓ涗浫俗舟E，以免家屬代寫，確認(rèn)用藥記錄是否與病歷一致，日記卡記錄的AE開始結(jié)束時(shí)間，CM服用時(shí)間是否與病歷一致等。

　　③護(hù)理記錄單：護(hù)理記錄單是經(jīng)常容易被忽視的一點(diǎn)，上面也會(huì)記錄研究藥物開始結(jié)束時(shí)間，輸液后反應(yīng)，生命體征等，可能提示CM/AE，同時(shí)需要與項(xiàng)目組的用藥表格以及生命體征表格等進(jìn)行一致性比對(duì)。

　　④藥物核查：藥物使用記錄的數(shù)據(jù)牽扯比較多，體現(xiàn)的地方如每次治療期間的病程，護(hù)理記錄單，藥物隨機(jī)頁(yè)面（系統(tǒng)打?。幏絾?，醫(yī)囑，藥物出入庫(kù)表，藥物配置/發(fā)放/銷毀表，轉(zhuǎn)運(yùn)記錄表等等。（需要注意：1、處方單開藥劑量/使用方式是否與醫(yī)囑一致2、醫(yī)囑開藥/配置方法是否符合方案3、藥物使用，如注射時(shí)間，順序等是否符合方案，不同原件之間，如輸注表與護(hù)理記錄單記錄是否一致4、表格之間的時(shí)間邏輯是否符合，如領(lǐng)取-配置-輸注前后順序，轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間是否符合實(shí)際等）

　　HIS等源文件-5：

　　生物樣本相關(guān)文件：

　　CRA需要先了解一個(gè)中心樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、靜置、離心、凍存及寄送的全流程。因?yàn)椴煌牧鞒炭赡軐?dǎo)致數(shù)據(jù)不一致，比如說(shuō)，手冊(cè)要求采樣后靜置至少30min，你發(fā)現(xiàn)樣本采集處理表上，采樣時(shí)間和離心時(shí)間都是間隔30min，然后咨詢CRC，中心實(shí)際采樣在A號(hào)樓，離心在B號(hào)樓，中間間隔路程10幾分鐘。這樣的數(shù)據(jù)一看就是不真實(shí)的。另外就是溯源的文件需要完整，有的中心樣本的離心，凍存等不光項(xiàng)目組表格，還有中心自己的表格，可能也涉及離心力，時(shí)間等數(shù)據(jù)，需要CRA進(jìn)行細(xì)致的核查。

　　注意樣本寄出時(shí)間是否符合要求（參考手冊(cè)），溫度保存區(qū)間等。
　　作者：鯨落