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　　在眾志成城，共克時(shí)艱，全國人民攜手抗擊新冠肺炎疫情的時(shí)候，臨床試驗(yàn)領(lǐng)域也面臨著諸多挑戰(zhàn)！為了保證疫情防控下的受試者安全，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)和申辦方/CRO都對臨床試驗(yàn)工作的有序開展進(jìn)行著部署和指引。如果一項(xiàng)并非針對新冠肺炎診治的臨床試驗(yàn)，入組受試者不幸感染新冠病毒，需要上報(bào)嚴(yán)重不良事件（SAE）嗎？這是現(xiàn)行法規(guī)、指引甚至共識中未曾約定，既往的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)也不能涵蓋的。因此，我們有必要就此針對性的進(jìn)行討論，以作為當(dāng)前臨床試驗(yàn)中可能涉及該突發(fā)問題的參考。

　　臨床試驗(yàn)中SAE定義大家都非常熟悉，凡是可導(dǎo)致死亡、危及生命、導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長、先天畸形或出生缺陷、器官功能障礙或致殘、其他重要醫(yī)學(xué)事件的不良事件，均作為SAE管理。

　　第一、關(guān)于不同類型新冠肺炎受試者上報(bào)SAE問題

　　根據(jù)2020年1月22日國家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案(第二版)》文件，分為密切接觸者、可疑暴露者和確診病例三類。方案提出，對確診病例的密切接觸者或可疑暴露者需進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察。采取居家或集中隔離醫(yī)學(xué)觀察，無法居家隔離醫(yī)學(xué)觀察的密切接觸者，可安排集中隔離觀察。醫(yī)學(xué)觀察期限為自最后一次與病例發(fā)生無有效防護(hù)的接觸或可疑暴露后14天。后續(xù)，國家衛(wèi)健委又不斷根據(jù)疫情發(fā)展對方案進(jìn)行細(xì)化和更新，以指導(dǎo)臨床診治工作。根據(jù)2020年2月19日發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》（以下簡稱“第六版”），統(tǒng)一分為“疑似病例”和“確診病例”兩類，并對收治方案進(jìn)行再次更新。

　　1.密切接觸者或可疑暴露者

　　如臨床試驗(yàn)受試者屬于該類人員，按要求采取居家隔離或集中隔離醫(yī)學(xué)觀察，此類人員無癥狀、也未接受醫(yī)學(xué)干預(yù)，僅接受觀察，從SAE定義和受試者安全風(fēng)險(xiǎn)評估而言，暫不需上報(bào)SAE，待醫(yī)學(xué)觀察結(jié)果后根據(jù)轉(zhuǎn)歸決定是否上報(bào)SAE。

　　2.疑似病例

　　按“第六版”要求，應(yīng)在具備有效隔離條件和防護(hù)條件的定點(diǎn)醫(yī)院隔離治療，疑似病例應(yīng)單人單間隔離治療。如受試者被考慮為新冠肺炎疑似病例，同樣需要作為SAE進(jìn)行上報(bào)，并進(jìn)行隨訪，后轉(zhuǎn)歸為“確診病例”或“解除隔離”，均需再次上報(bào)SAE隨訪報(bào)告。

　　作為疑似病例，即使并未入住醫(yī)院進(jìn)行隔離治療，也應(yīng)考慮其為重要醫(yī)學(xué)事件（可能對公共衛(wèi)生安全產(chǎn)生影響）而作為SAE進(jìn)行報(bào)告。

　　3.確診病例

　　按“第六版”要求，應(yīng)在具備有效隔離條件和防護(hù)條件的定點(diǎn)醫(yī)院隔離治療，確診病例可多人收治在同一病室，如符合“解除隔離標(biāo)準(zhǔn)”安排出院，根據(jù)“出院后注意事項(xiàng)”進(jìn)行必要防護(hù)和隨訪。依據(jù)此規(guī)定，我們認(rèn)為一旦確定為“確診病例”的受試者，無論其為輕型、普通型、重型、危重型，從SAE定義和受試者安全風(fēng)險(xiǎn)評估而言，需要在研究者獲知此診斷的24小時(shí)內(nèi)上報(bào)SAE。

　　第二、關(guān)于嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)的衡量

　　1.導(dǎo)致需要住院/住院時(shí)間延長

　　如確診并已收住入院，嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)“導(dǎo)致需要住院/住院時(shí)間延長”應(yīng)當(dāng)被選擇。如確診，但因各種原因，未能實(shí)際收住入院，只要研究者認(rèn)為有必要住院治療的，該“導(dǎo)致需要住院/住院時(shí)間延長”的選項(xiàng)同樣應(yīng)該被選擇。

　　方艙醫(yī)院具備治療、護(hù)理等功能，入住方艙醫(yī)院，同樣需要被考慮為“住院”。

　　2.死亡

　　如受試者最終因?yàn)樾鹿诜窝姿劳觯瑧?yīng)選擇此項(xiàng)。

　　3.危及生命

　　臨床試驗(yàn)受試者如為“確診病例”，且病情輕重程度持續(xù)向不良轉(zhuǎn)歸的方向發(fā)展的，比如危重型受試者（出現(xiàn)呼吸衰竭、休克、其它器官衰竭需要ICU治療），嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)“危及生命”應(yīng)該被選擇。

　　第三、關(guān)于SAE名稱

　　建議根據(jù)定點(diǎn)收治醫(yī)院的醫(yī)學(xué)診斷名稱，考慮作為SAE上報(bào)名稱。盡量不以臨床癥狀、體征，如“發(fā)熱”、“咳嗽”等作為SAE名稱。在確診為新冠肺炎前，可能的診斷為“肺部感染”，“病毒性肺炎”，待病原學(xué)檢測結(jié)果明確，SAE名稱需相應(yīng)進(jìn)行更新。

　　第四、關(guān)于SAE的起止時(shí)間

　　建議將醫(yī)學(xué)診斷確定日期作為“開始日期”，最終解除隔離或死亡日期作為“結(jié)束日期”。

　　第五、關(guān)于SAE的分級

　　參考“第六版”方案新冠肺炎患者病情分類，輕型對應(yīng)I級（輕度）、普通型對應(yīng)II級（中度）、重型對應(yīng)III級（重度）、危重型對應(yīng)IV級（重度），死亡對應(yīng)V級，按此作為嚴(yán)重程度分級進(jìn)行上報(bào)。

　　第六、SAE的對癥支持治療

　　根據(jù)定點(diǎn)收治醫(yī)院醫(yī)療記錄如實(shí)填寫。

　　第七、關(guān)于SAE的上報(bào)時(shí)效性

　　按照我國現(xiàn)行GCP法規(guī)，SAE通常要求在研究者獲知的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行上報(bào)。但疫情期間，對于受試者患新冠肺炎這類突發(fā)情況，加之研究者團(tuán)隊(duì)、CRA團(tuán)隊(duì)由于交通、通訊等障礙，可能無法在獲知后及時(shí)上報(bào)，鑒于這些不可抗力所導(dǎo)致的客觀原因，我們鼓勵(lì)研究團(tuán)隊(duì)盡可能在獲知此SAE后盡快填寫SAE表格上報(bào)，以便最大可能保護(hù)受試者安全，以及讓申辦者和倫理委員及時(shí)獲知，以便做出快速應(yīng)對和決策。

　　第八、關(guān)于SAE隨訪和總結(jié)報(bào)告上報(bào)節(jié)點(diǎn)

　　臨床試驗(yàn)受試者如為“疑似病例”或“確診病例”，病情輕重程度發(fā)生變化，特別是向不良轉(zhuǎn)歸的方向發(fā)展的，在研究者獲知的前提下，均有必要及時(shí)上報(bào)SAE《隨訪報(bào)告》和/或《總結(jié)報(bào)告》。

　　第九、關(guān)于藥物警戒團(tuán)隊(duì)的應(yīng)對

　　申辦方藥物警戒團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)對受試者罹患新冠肺炎的情況保持高度警惕，尤其是腫瘤研究中的受試者，基礎(chǔ)疾病及可能存在的免疫抑制，如有暴露，被感染的幾率可能更大。因此，在獲知受試者“肺部感染”、“病毒性肺炎”等SAE時(shí)，申辦方應(yīng)考慮是否需要進(jìn)一步詢問確認(rèn)，“是否為新型冠肺炎”。

　　MedDRA字典尚未納入“新冠肺炎”，在進(jìn)行SAE報(bào)告處理時(shí)，新冠肺炎的MedDRA編碼可以考慮編碼為“冠狀病毒感染”。

　　如申辦方收到未經(jīng)研究者簽字的SAE表，也應(yīng)及時(shí)處理，后續(xù)在合適的時(shí)間點(diǎn)，由研究者進(jìn)行簽字確認(rèn)。

　　以上意見供同行參考，關(guān)注受試者安全是持續(xù)的工作，即使在此公共衛(wèi)生事件下，也應(yīng)持續(xù)關(guān)注受試者的安全，從而最終保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性與倫理性。

　　作者：曹燁 萬邦喜