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　　隨機(jī)化被奉為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三大基本原則之一，隨機(jī)臨床試驗(yàn)被視為臨床試驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，所產(chǎn)生的證據(jù)被循證醫(yī)學(xué)界確定為高等級(jí)證據(jù)。對(duì)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，2018年1月由CFDA發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》中對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化做了具體的描述，再次重申了隨機(jī)化是平行對(duì)照、配對(duì)設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)等臨床試驗(yàn)需要遵循的基本原則，其是為了保障試驗(yàn)組和對(duì)照組受試者在各種己知和未知的可能影響試驗(yàn)結(jié)果的基線變量上具有可比性。

　　隨機(jī)化的由來(lái)

　　隨機(jī)化分組的思想最早形成于1662年，比利時(shí)醫(yī)生Van Helmont提出了成組隨機(jī)的思想，即先將所有受試者分為兩組，再用隨機(jī)的方法確定哪一組接受試驗(yàn)處理，哪一組接受對(duì)照處理。1898年，F(xiàn)ibiger對(duì)該法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了交替分組法進(jìn)行分組。

　　現(xiàn)代意義上的臨床隨機(jī)化分組的提出和應(yīng)用，是在英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)領(lǐng)導(dǎo)下開(kāi)展的鏈霉素治療肺結(jié)核的臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)中采用了英國(guó)流行病學(xué)家和臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)家Hill提出的基于受試者個(gè)體進(jìn)行隨機(jī)化分組的思想，以控制混雜因素，提高組間的可比性。研究結(jié)果發(fā)表在1948年的BMJ上。這一研究對(duì)于臨床試驗(yàn)起了科學(xué)的引領(lǐng)作用，從根本上改進(jìn)了臨床研究的質(zhì)量，從此開(kāi)創(chuàng)了臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的新紀(jì)元，并逐漸成為了臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)。

　　隨機(jī)化的意義

　　（1）隨機(jī)化能客觀避免受試者入組時(shí)的選擇性偏倚，若在試驗(yàn)入組時(shí)不采用隨機(jī)化方法，則無(wú)論受試者或研究者有意還是無(wú)意，都可能會(huì)因?yàn)檫x擇性的處理分配而導(dǎo)致偏倚。
　?。?）隨機(jī)化能較好保證混雜因素的組間均衡性，無(wú)論是已知的還是未知的、可測(cè)量的還是不可測(cè)量的因素，隨機(jī)化都可增加各組間基線的可比性。
　　（3）隨機(jī)化能有效提供統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法的理論基礎(chǔ)，大部分的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法都是以隨機(jī)事件為基礎(chǔ)的，只有在隨機(jī)化的前提下，這些方法的應(yīng)用才具有合理性。
　　因此，臨床試驗(yàn)唯有做到了隨機(jī)化方可較好的避免選擇性偏倚，進(jìn)而為統(tǒng)計(jì)推斷提供正確的理論基礎(chǔ)。

　　隨機(jī)化的方法

　　隨機(jī)化可以分為固定隨機(jī)化方法和動(dòng)態(tài)隨機(jī)化。
　　（1）固定隨機(jī)化方法是按照事先確定的概率將受試者分配至不同的處理組別，并在整個(gè)研究過(guò)程中保持分配概率不變。常見(jiàn)的有簡(jiǎn)單隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)化、分層區(qū)組隨機(jī)化。
　?。?）動(dòng)態(tài)隨機(jī)化指在臨床試驗(yàn)過(guò)程中受試者隨機(jī)化分組的概率將根據(jù)入組的受試者情況而變化的方法，為了更有效地保證各組間的例數(shù)和某些重要的分層因素在組間的分布接近，在有些樣本量較小但又不能不考慮某些重要的分層因素的情況下尤為必要。

　　以下主要介紹簡(jiǎn)單隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)化、區(qū)組分層隨機(jī)化及中央隨機(jī)系統(tǒng)。

　　簡(jiǎn)單隨機(jī)化即最簡(jiǎn)單的隨機(jī)化方法，也稱完全隨機(jī)化，是指利用擲硬幣或隨機(jī)數(shù)字表等方法，不加任何限制和干預(yù)進(jìn)行隨機(jī)化。簡(jiǎn)單隨機(jī)化的隨機(jī)性最強(qiáng)，但在樣本量較少的情況下容易出現(xiàn)組間不均衡的情況。有研究表明，當(dāng)樣本量大于1000時(shí)，簡(jiǎn)單隨機(jī)化才能達(dá)到較好的平衡。現(xiàn)如今更多的研究者采取相對(duì)于簡(jiǎn)單隨機(jī)化來(lái)說(shuō)，能確保組間樣本量大小和基線特征平衡（某種程度上）的方法，如區(qū)組隨機(jī)化。

　　區(qū)組隨機(jī)化是目前最常用的隨機(jī)化方法之一，其主要思想是利用區(qū)組來(lái)保證組間分配的均衡性。區(qū)組長(zhǎng)度是預(yù)先設(shè)定的與處理組個(gè)數(shù)、分配比例和樣本量有關(guān)的參數(shù)，無(wú)論是在臨床試驗(yàn)的進(jìn)行過(guò)程中，還是試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，區(qū)組確保了整體試驗(yàn)的處理組間的均衡性。

　　根據(jù)隨機(jī)化過(guò)程中是否改變區(qū)組長(zhǎng)度，區(qū)組隨機(jī)化可分為固定區(qū)組隨機(jī)化和變化區(qū)組隨機(jī)化。對(duì)區(qū)組隨機(jī)化的區(qū)組大小選擇應(yīng)該盡可能的小以限制組間可能的不平衡，但又需要足夠的長(zhǎng)度以保證在每個(gè)區(qū)組的序列結(jié)束時(shí)具有較低的可預(yù)測(cè)性。固定區(qū)組隨機(jī)化不言而喻。可變化區(qū)組長(zhǎng)度隨機(jī)化指采用多個(gè)區(qū)組長(zhǎng)度產(chǎn)生隨機(jī)分配序列。常見(jiàn)的可變區(qū)組長(zhǎng)度的隨機(jī)化方法分配過(guò)程為：首先根據(jù)臨床試驗(yàn)方案中的樣本量、處理組數(shù)和分配比例規(guī)定好可變的區(qū)組長(zhǎng)度有哪些，長(zhǎng)度總為整數(shù)分配比例之和的整倍數(shù)，如兩處理組情況等比例分配下，區(qū)組長(zhǎng)度通常為2、4、6混合或2、4混合或4、6混合；三組情況等比例分配下類推，區(qū)組長(zhǎng)度通常為3、6和9混合。在產(chǎn)生隨機(jī)分配序列時(shí)，依次隨機(jī)抽取區(qū)組長(zhǎng)度，然后區(qū)組內(nèi)隨機(jī)，直至受試者被隨機(jī)分配完畢。

　　表面上看，這種先在區(qū)組水平上隨機(jī)、然后進(jìn)行區(qū)組內(nèi)隨機(jī)的方法能使得研究者猜測(cè)下一個(gè)處理分配的難度增加，降低了潛在的選擇偏倚，但有研究發(fā)現(xiàn)該方法隨機(jī)性和均衡性等綜合性能并不比固定區(qū)組長(zhǎng)度的隨機(jī)化方法高。同時(shí)，這種方法雖然可以實(shí)現(xiàn)樣本大小的平衡，但仍然可能導(dǎo)致已明確的協(xié)變量在組間分布的不均衡。另外，由于區(qū)組長(zhǎng)度的限制，在進(jìn)行受試者的隨機(jī)分配時(shí)，所有區(qū)組尾端的處理分配都可被猜中，尤其是在開(kāi)放性試驗(yàn)當(dāng)中，此情況更為嚴(yán)重。

　　我國(guó)的臨床試驗(yàn)?zāi)壳皫缀醵疾捎枚嘀行呐R床試驗(yàn)，多中心臨床試驗(yàn)采用的隨機(jī)化方法主要是分層區(qū)組隨機(jī)化法。分層有助于保持層內(nèi)的均衡性，分層因素應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮陀绊懺囼?yàn)結(jié)果的因素來(lái)確定。在多中心臨床試驗(yàn)中，中心常常是一個(gè)分層因素。當(dāng)某些因素如疾病的亞型對(duì)療效有影響時(shí)，也應(yīng)將其作為分層因素考慮。但當(dāng)受試者數(shù)過(guò)少時(shí)，不宜過(guò)多分層，否則分層后各個(gè)亞組（層次）的受試者數(shù)更少，使試驗(yàn)難以實(shí)施。若增加疾病亞型作為分層因素。臨床試驗(yàn)中有時(shí)分層的因素可能不止一個(gè)，例如在抗生素的臨床試驗(yàn)中，除了按中心進(jìn)行分層外，還可以按病種分為呼吸系統(tǒng)感染和泌尿系統(tǒng)感染兩層，此時(shí)出現(xiàn)的兩種情況（多種疾病亞型各中心的分配例數(shù)相等和多種疾病亞型各中心的分配例數(shù)不等）只是在上述兩種隨機(jī)化方法中分別追加一個(gè)分層因素。

　　在跨地域多中心的臨床試驗(yàn)中，由于存在地域差異，各分中心在受試者招募隨機(jī)入組和樣品消耗等方面進(jìn)度會(huì)不盡相同，通過(guò)傳統(tǒng)的人工管理方式很難對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行有效控制。隨著現(xiàn)代信息技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，一些公司將計(jì)算和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)集成，成功地開(kāi)發(fā)出多中心臨床試驗(yàn)中央隨機(jī)系統(tǒng)。

　　中央隨機(jī)系統(tǒng)都是基于交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)系統(tǒng)（IWRS）或交互式語(yǔ)音相應(yīng)系統(tǒng)（IVRS）實(shí)現(xiàn)的。在系統(tǒng)中，負(fù)責(zé)隨機(jī)化的統(tǒng)計(jì)師在后臺(tái)事先設(shè)計(jì)好隨機(jī)化參數(shù)，由系統(tǒng)生成隨機(jī)分配表，研究者通過(guò)網(wǎng)絡(luò)或電話訪問(wèn)服務(wù)器，輸入受試者的信息后，由系統(tǒng)根據(jù)隨機(jī)分配表給出相應(yīng)的隨機(jī)號(hào)。此外，在考慮將分中心作為一個(gè)分層因素的研究中，通過(guò)中央隨機(jī)系統(tǒng)來(lái)統(tǒng)一控制整個(gè)試驗(yàn)隨機(jī)方案的分配，各分中心可競(jìng)爭(zhēng)隨機(jī)入組，不僅可以有效地避免因各分中心試驗(yàn)進(jìn)度不一導(dǎo)致的延期，縮短臨床試驗(yàn)周期，同時(shí)也能保障整個(gè)試驗(yàn)中組間的均衡。利用中央隨機(jī)系統(tǒng)，可以實(shí)施各種隨機(jī)化方法，包括區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)、動(dòng)態(tài)隨機(jī)。不同地理位置的研究者可以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)或語(yǔ)音隨時(shí)進(jìn)行受試者入組登記、篩選、隨機(jī)、緊急揭盲操作；申辦者可以實(shí)時(shí)掌握各分中心的受試者入組進(jìn)度并進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化。
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