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　　臨床試驗入組困難是臨床試驗從業(yè)者的普遍難題，如何更好的提高受試者招募效率？根據(jù)文獻報道與筆者自身體會，我們羅列了以下主動提高受試者招募效率的方法，供各位參考：

　　主動提高受試者招募效率的方法

　　第一，設(shè)計與計劃。充分的臨床研究前調(diào)研，比如必要的文獻綜述與試點研究，良好的試驗設(shè)計，完善與細致的試驗實施方案，細化可操作的隨訪流程，這些是在研究者與申辦方層面需要提前規(guī)劃的。一個好的臨床問題，一個好的試驗方案，一個完備的試驗實施的團隊，一個可預(yù)期的臨床試驗結(jié)果，這些是帶給受試者必要信心的基石，而研究者與受試者的這種積極參與并完成臨床試驗的信心比黃金重要。

　　第二，溝通與討論。研究人員必須與受試者的家庭醫(yī)生或轉(zhuǎn)診醫(yī)生保持良好的關(guān)系。不贊成這項研究或其進行方式的醫(yī)生更有可能告訴他們的患者不要參與試驗。研究人員必須尊重潛在受試者的家屬。大多數(shù)受試者喜歡與家人和朋友討論參與研究的問題。研究人員應(yīng)該準(zhǔn)備好花時間與他們一起討論這項研究。如果研究需要受試者的長期合作，我們鼓勵這樣的討論。任何增加患者家庭支持的事情都可能帶來更好的招募和遵守協(xié)議。

　　第三，實施與監(jiān)督。成功的試驗招募往往取決于確立短期和長期的招募目標(biāo)。研究人員應(yīng)該記錄這些目標(biāo)，并盡一切努力實現(xiàn)它們。當(dāng)出現(xiàn)招募延后時應(yīng)確定落后于招募目標(biāo)的原因。在多中心臨床試驗中，通過比較不同中心的結(jié)果和經(jīng)驗可以獲得有價值的見解。那些招募表現(xiàn)最好的分中心可以作為其他中心的榜樣，鼓勵其他中心將其他成功的技術(shù)融入到他們的招募計劃中。多中心研究需要一個中央辦公室來監(jiān)督招募、比較注冊結(jié)果、促進研究中心之間的溝通，并給予支持和鼓勵。經(jīng)常通過表格和圖表向各中心反饋實際招募情況，并將其與最初預(yù)計的目標(biāo)進行比較，這是一種有用的工具。在單中心試驗中，研究者還應(yīng)定期、頻繁地監(jiān)測招募情況。與工作人員一起審查這些數(shù)據(jù)，讓每個人都了解招募進展。如果招募滯后，可以及早注意到延誤，找出原因，并采取適當(dāng)?shù)男袆印?/p>

　　第四，廣泛宣傳?？梢酝ㄟ^現(xiàn)代的大眾媒體（比如微信、微博等）、廣泛散發(fā)試驗廣告?zhèn)鲉位蛴裳芯咳藛T參加健康博覽會來進行征集，但這些方法都不是萬無一失的。收益通常是不可預(yù)測的，似乎主要取決于方法的技巧，以及所接觸到的受眾的規(guī)模和類型。這種借助現(xiàn)代傳媒的招募廣告需要事先在研究方案中作出必要的說明，并在倫理審查時作出必要的說明和解釋。

　　除了上述提高招募效率的策略外，我們還確定了五種可能的被動方法來處理招募滯后的問題，以下策略多是不得已而為之，導(dǎo)致試驗失敗的風(fēng)險相應(yīng)也增加。

　　五種解決招募滯后的被動應(yīng)對措施

　　第一，改變設(shè)計。研究者需要接受受試者人數(shù)比最初計劃的要少。這樣做并不理想，因為這會降低研究統(tǒng)計學(xué)效能。在接受比估計數(shù)量更少的受試者時，研究者必須改變設(shè)計特征，如主要結(jié)局指標(biāo)，或者改變關(guān)于干預(yù)有效性和受試者依從性的假設(shè)。正如其他地方指出的那樣，試驗中途的這種變化可能會受到合理的批評。只有當(dāng)研究人員幸運地發(fā)現(xiàn)在估計樣本量時使用的某些假設(shè)過于悲觀時，這個“解決方案”才能提供相當(dāng)?shù)男堋?/p>

　　第二，放寬標(biāo)準(zhǔn)。只有在放寬納入標(biāo)準(zhǔn)對研究設(shè)計的影響很小的情況下，才應(yīng)該這樣做。當(dāng)作為新類型受試者的結(jié)果，對照組事件率被改變到這樣一種程度，即估計的樣本量不再合適時，設(shè)計就會被破壞。此外，改變標(biāo)準(zhǔn)后新的受試者對干預(yù)的預(yù)期反應(yīng)可能不如原來的受試者那么好。而且，這種干預(yù)可能會對新受試者產(chǎn)生不同的影響，或者對那些最初被招募的受試者造成傷害的可能性更大。如果在整個招募過程中隨機分配到每一組的受試者比例保持不變，那么額外受試者的差異并不重要。然而，某些隨機化方案會改變這一比例，這取決于基線標(biāo)準(zhǔn)或研究結(jié)果。在這種情況下，改變納入標(biāo)準(zhǔn)可能會造成各研究部門之間的不平衡。

　　冠狀動脈藥物項目研究提供了一個典型的例子 [1]。只有記錄在案的Q波心肌梗死患者最初才有資格。由于招募患者落后，研究人員決定接納患有非Q波梗死的受試者。由于沒有理由預(yù)計正在研究的降脂劑在新組中的作用與原來的組有任何不同，而且新受試者中沒有禁忌癥，因此修改似乎是合理的，但也有人擔(dān)心總體死亡率會發(fā)生變化，因為非Q波梗塞者的死亡率可能低于Q波梗塞者的死亡率。然而，招募的壓力壓倒了這一擔(dān)憂?？赡艿幕€失衡最終并不是問題。在這項特殊的研究中，受試者的總?cè)藬?shù)如此之多(8341人)，人們完全期待隨機化將產(chǎn)生可比較的組。如果在這方面存在不確定性，就可以采用分層隨機分組。納入非Q波梗塞者可能降低了這項研究的效能，因為在包括安慰劑組在內(nèi)的每個治療組中，這一組的死亡率都低于那些有Q波梗塞者。然而，當(dāng)Q波梗塞者與非Q波梗塞者分開分析時，治療同樣無效 [2]。

　　第三，時間/空間延展。延長招募時間或增加研究分中心可能是最常見的解決招募滯后的方法。兩者都是首選的解決方案，既不需要修改入組標(biāo)準(zhǔn)，也不需要降低研究統(tǒng)計學(xué)效能。然而，它們也是最昂貴的。是否采用延長時間或增加中心的解決方案取決于成本，取決于尋找和培訓(xùn)其他高質(zhì)量中心的管理工作，以及快速獲得研究結(jié)果的需要。

　　第四，重新評估落選者。“回收”潛在受試者也是一種可考慮的應(yīng)對招募滯后的方法。當(dāng)一個潛在的受試者剛好沒有達到入選標(biāo)準(zhǔn)時，很自然的誘惑就是試圖通過重復(fù)測量來登記他們，也許是在稍微不同的條件下。由于篩選試驗的可變性，許多研究人員認為允許一次重復(fù)試驗，給對試驗感興趣的人“第二次機會”是合理的。一般來說，這種做法不應(yīng)鼓勵。對那些干預(yù)無效或不恰當(dāng)?shù)娜诉M行干預(yù)，會對研究造成損害。然而，在一些進展性疾病中，等待一年來回收一個潛在的受試者可能被證明是有用的。

　　有些情況下，為了進入藥物研究，受試者需要停用所有其他具有類似作用的藥物。在基線時，可能會詢問受試者是否遵守了這一要求。如果他們沒有，研究人員可能會重復(fù)說明，并讓受試者在一周內(nèi)返回進行重復(fù)的基線測量。納入標(biāo)準(zhǔn)檢查受試者遵守協(xié)議的能力以及他們對說明的理解。這種“第二次機會”與回收不同，從設(shè)計的角度看是合法的。然而，第二次機會的受試者，即使他或她通過了重復(fù)的基線測量，也可能不如第一次堅持的人適合參加研究 [3]。

　　第五，修改研究終點。拓寬或改變預(yù)先規(guī)定的主要結(jié)局指標(biāo)，使終點事件發(fā)生率增加，降低樣本量，這種方法非常常見，例子比較多。比如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑事件預(yù)防試驗(PEACE)招募比預(yù)期的要慢 [4]。在原先的主要結(jié)局事件（因心血管原因或非致命性心肌梗死死亡）基礎(chǔ)上增加冠狀動脈血管重建，這一點改變再加上納入標(biāo)準(zhǔn)的縮小，排除了從其他試驗中明確受益的糖尿病、蛋白尿或高血壓和微量白蛋白尿患者，將樣本量從14100名患者減少到8100名。而這種做法顯然與原先的試驗設(shè)計方案嚴(yán)重違背，方案的重大修改必須經(jīng)過倫理審查委員會與數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會的重新審核。

　　以上我們總結(jié)了提高臨床試驗招募效率及解決招募滯后的主動與被動應(yīng)對措施，希望對各位能有所幫助。

　　參考文獻
　　The Coronary Drug Project Research Group. TheCoronary Drug Project: design, methods, and baseline results. Circulation1973;47:I-1-I-50.
　　The Coronary Drug Project Research Group.Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360–381.
　　Sackett DL. A compliance practicum for thebusy practitioner. In Haynes RB, Taylor DW, Sackett DL (eds.). Compliance inHealth Care. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1979.
　　The PEACE Trial Investigators.Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. NEngl J Med 2004;351:2058–2068.
　　作者：周支瑞