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　　臨床試驗得出正確的結(jié)論需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼炘O(shè)計，雙盲隨機(jī)平行對照臨床試驗仍是證據(jù)等級最高的原始研究。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》（2018年第6號）（下稱《原則》），隨機(jī)、雙盲、平行對照的臨床試驗設(shè)計可使臨床試驗影響因素在試驗組和對照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評價者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評價偏倚，被認(rèn)為可提供高等級的科學(xué)證據(jù)，通常被優(yōu)先考慮。但《原則》中也提及了對于某些醫(yī)療器械，此種設(shè)計的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn)。

　　對于治療類器械來說，其中最具有挑戰(zhàn)性的是雙盲設(shè)計，因為在很多情形下，基于器械及相應(yīng)治療方式的固有特征，完成的設(shè)盲是不可行的。當(dāng)試驗器械和對照器械存在明顯不同時，難以對研究者設(shè)盲，例如脊柱手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)，試驗產(chǎn)品和對照產(chǎn)品的外觀存在明顯不同。因此，建議盡量對受試者設(shè)盲，并采用第三方盲法評價（如中心閱片室、中心實驗室、評價委員會等）和盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。

　　對于對照的選擇，也是重點(diǎn)關(guān)注問題。對照的選取原則如下：

　　1）有產(chǎn)品指導(dǎo)原則有相關(guān)規(guī)定以指導(dǎo)原則要求為準(zhǔn)；
　　2）治療類產(chǎn)品，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的國內(nèi)已上市同類產(chǎn)品；
　　3）如無上述同類產(chǎn)品或同類產(chǎn)品獲取困難、以及其他合理理由，選擇盡可能相似的產(chǎn)品；
　　4）如無上述產(chǎn)品，可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法；
　　5）對于診斷器械（不含體外診斷試劑），對照需采用診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類產(chǎn)品；
　　6）優(yōu)先選擇應(yīng)用較為廣泛的對照產(chǎn)品。

　　對于體外診斷試劑，由于其固有的特點(diǎn)，其試驗設(shè)計與醫(yī)療器械（不包含按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑）有所不同，新發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則》（2021年第72號）根據(jù)在臨床試驗過程中試驗體外診斷試劑檢測結(jié)果對受試者的影響，體外診斷試劑臨床試驗主要包括兩種設(shè)計類型：觀察性研究和干預(yù)性研究。

　　觀察性研究中對比方法的選取如下：

　　1）一般情形下采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究（臨床參考標(biāo)準(zhǔn)可能是一種方法，也可能是多種方法結(jié)合）；
　　2）亦可采用已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究；
　　3）有時還需要同時采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品；
　　4）如無上述適當(dāng)方法，選擇目前公認(rèn)、合理的方法。

　　具體而言，對照（對比）產(chǎn)品/方法的尋找途徑如下：

　　1）通過查詢技術(shù)審評中心等網(wǎng)站獲取產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則；
　　2）通過藥監(jiān)局官網(wǎng)查詢已上市同類產(chǎn)品，判斷其是否為同類產(chǎn)品，主要關(guān)注其原理及適用范圍/預(yù)期用途；
　　3）通過藥監(jiān)局官網(wǎng)、《醫(yī)療器械分類目錄》以及相關(guān)產(chǎn)品綜述尋找相似產(chǎn)品，相似產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途應(yīng)包含試驗產(chǎn)品，但工作原理可略有不同；
　　4）通過查閱文獻(xiàn)了解標(biāo)準(zhǔn)治療方法/臨床參考標(biāo)準(zhǔn)；
　　5）通過查閱文獻(xiàn)，收集各產(chǎn)品/方法臨床療效和安全性數(shù)據(jù)，優(yōu)先選擇已得到臨床公認(rèn)且具有可比性的產(chǎn)品/方法；
　　6）中心調(diào)研，了解目前廣泛使用產(chǎn)品/方法；
　　7）申辦方根據(jù)產(chǎn)品特性選擇對照產(chǎn)品/方法，并最終確認(rèn)。

　　參考資料：

　　1）《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）：對于治療類產(chǎn)品，選擇陽性對照時，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類產(chǎn)品。如因合理理由并不能采用已上市同類產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽性對照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對于診斷類器械，對照需采用診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類產(chǎn)品。

　　2）《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第72號）：
　　一般情形下，觀察性研究中，采用試驗體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，評價試驗體外診斷試劑檢測結(jié)果與受試者目標(biāo)狀態(tài)的相關(guān)性，臨床評價指標(biāo)一般包括臨床靈敏度和臨床特異度等。
　　對于境內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗亦可采用試驗體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品（對比試劑）進(jìn)行比較研究的方法，評價兩種方法檢測結(jié)果的一致性，評價指標(biāo)通常包括陽性符合率、陰性符合率等。
　　為了更加全面地評價體外診斷試劑的臨床性能，臨床試驗中有時需要將與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評價，從而支持有關(guān)預(yù)期用途的所有聲稱內(nèi)容。
　　作者：xw.Zhong&m.Tian