臨床試驗(yàn)訪視超窗如何處理?
發(fā)布日期:2023-10-10 閱讀量:次
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問(wèn)題來(lái)源:臨床試驗(yàn),治療組和對(duì)照組各30例。入組當(dāng)天和入組后14+-2天隨訪一次。治療組有5例超窗,對(duì)照組3例超窗,超窗7-25天不等。問(wèn)題:如果分析療效性指標(biāo),這些超窗的數(shù)據(jù)如何處理?
2016年7月27日國(guó)家藥品審評(píng)中心頒發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》中,對(duì)方案偏離的定義如下:方案偏離(protocol deviation)是指任何有意或無(wú)意偏離或不遵循未經(jīng)IRB批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案規(guī)定的治療規(guī)程,檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為。一般來(lái)說(shuō),這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗(yàn)方案,不會(huì)對(duì)受試者的安全和福祉產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的作用,也不會(huì)影響所收集數(shù)據(jù)的價(jià)值。
01 優(yōu)先依據(jù)方案尋找處理建議
臨床試驗(yàn)的執(zhí)行均源于臨床試驗(yàn)方案,因此若在臨床試驗(yàn)方案中,對(duì)隨訪超窗有了比較詳細(xì)、可行的處理方法,按照方案規(guī)定相應(yīng)執(zhí)行即可。
但是針對(duì)沒有事先定義和計(jì)劃的特殊情況,或者臨床試驗(yàn)過(guò)程中突發(fā)公共衛(wèi)生事件要求一級(jí)響應(yīng)的狀態(tài)下,需要根據(jù)受試者的實(shí)際情況來(lái)劃分,詳見下文。
02 其次評(píng)價(jià)隨訪超窗是否影響臨床治療
如果超窗治療或者藥物發(fā)放沒有影響到臨床治療,例如口服藥物發(fā)放一般情況下都會(huì)留出一定的富裕量給到受試者,短期超窗期間受試者可能依然有充足的口服藥物,并未影響到受試者的藥物治療,那么這種情況屬于比較輕微的方案偏離。
如果是注射劑型(受試者自主注射除外),需要根據(jù)特定的藥代動(dòng)力學(xué)特征以及相應(yīng)的臨床藥效學(xué)的數(shù)據(jù)來(lái)判定是否會(huì)影響受試者的臨床治療,這種情況可能就屬于比較嚴(yán)重的方案偏離,甚至影響有效性數(shù)據(jù)的采集,以及臨床試驗(yàn)整體的有效病例數(shù)。
如果是醫(yī)療器械,多數(shù)情況下隨訪是沒有治療的,不會(huì)因?yàn)橹委煶坝绊懪卸ā5鞘欠裼绊憯?shù)據(jù)分析,還需要繼續(xù)評(píng)估。如果臨床研究團(tuán)隊(duì)可以拿出送藥上門這樣的措施,那服藥超窗的問(wèn)題自然就不存在了。
臨床試驗(yàn)處理建議:真實(shí)記錄超窗情況,上報(bào)方案偏離,可能會(huì)影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響,是否影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計(jì)分析還需后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時(shí)候討論決定。
03 最后評(píng)價(jià)隨訪超窗是否影響療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的收集
超窗除了對(duì)受試者的治療有所影響之外,研究者和申辦方還需要根據(jù)受試者具體治療實(shí)施的情況,綜合考量對(duì)于整個(gè)臨床研究數(shù)據(jù)收集的影響,從而評(píng)價(jià)對(duì)于臨床試驗(yàn)整體的影響。
安全性隨訪數(shù)據(jù)
(1)用于安全性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)室檢查:需要根據(jù)受試者具體情況來(lái)評(píng)價(jià)超窗導(dǎo)致的對(duì)于藥物安全性評(píng)價(jià)的影響。
如果受試者出現(xiàn)毒性反應(yīng)而后的恢復(fù)時(shí)間短于超窗后的訪視時(shí)間長(zhǎng)度,可能就會(huì)不利于試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià),因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室檢查可能未能捕捉到相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化信號(hào),但是如果相反的情況,對(duì)于安全性評(píng)價(jià)的影響就比較小。
臨床試驗(yàn)處理建議:真實(shí)記錄超窗情況,上報(bào)方案偏離,存在潛在的臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響,但是不影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計(jì)分析。也建議特殊情況下,能夠采用當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的實(shí)驗(yàn)室檢查作為參考數(shù)據(jù)。
(2)安全性事件:一般情況下,超窗對(duì)于安全性事件的影響是正向的,因?yàn)橛懈嗟臅r(shí)間來(lái)觀察安全性事件,可以收集到更多的安全性數(shù)據(jù)信息。
臨床試驗(yàn)處理建議:真實(shí)記錄超窗情況,上報(bào)方案偏離,不影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計(jì)分析。
有效性隨訪數(shù)據(jù)
臨床試驗(yàn)方案中對(duì)于有效性指標(biāo)分為主要/次要有效性指標(biāo),根據(jù)總局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則(2016年第93號(hào))》,符合方案集(PPS)需滿足“試驗(yàn)中主要指標(biāo)的數(shù)據(jù)均可以獲得”。因此本文所討論的都是針對(duì)主要有效性指標(biāo)的影響,次要有效性指標(biāo),就隨他去吧。
(1)用于有效性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)室檢查:這就可能是比較嚴(yán)重的方案偏離了,受試者可能因?yàn)槌?,而?dǎo)致沒有保持延續(xù)治療。這種情況下,如果藥物半衰期(有效血藥濃度)遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于超窗之后的當(dāng)次隨訪周期,實(shí)驗(yàn)室檢查就無(wú)法捕捉到有意義的有效性數(shù)據(jù),期望看到的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化沒有看到,無(wú)法判定是因?yàn)樗幬锉旧硇Ч患?,還是過(guò)了藥物半衰期。
臨床試驗(yàn)處理建議:真實(shí)記錄超窗情況,上報(bào)方案偏離,存在較大的臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響,后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時(shí)候需要根據(jù)個(gè)例討論處理方法以及人群劃分。
(2)影像學(xué)檢查:相對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù),影像學(xué)數(shù)據(jù)的『有效期』就長(zhǎng)很多,一般情況來(lái)說(shuō),短期超窗不會(huì)導(dǎo)致影像學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生太大的差異。
例如,腫瘤藥物的臨床研究中,超窗情況下對(duì)于腫瘤相關(guān)的時(shí)序性指標(biāo)的評(píng)價(jià)造成的影響比較復(fù)雜,高估或者低估都有可能。
對(duì)于心腦血管治療的藥物和器械的臨床研究,超窗情況下受試者個(gè)體神經(jīng)內(nèi)科的影像學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)有效性評(píng)價(jià)的影響會(huì)低估、偏保守。
臨床試驗(yàn)處理建議:真實(shí)記錄超窗情況,上報(bào)方案偏離,后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時(shí)候討論處理。
(3)主觀評(píng)價(jià)/日記卡:該類指標(biāo)設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)中使用的越來(lái)越少,但是依然不可或缺,超窗對(duì)于該類的影響需要具體分析。
如果主觀評(píng)價(jià)來(lái)自于研究者,需要根據(jù)該臨床主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)的特性來(lái)評(píng)價(jià)超窗造成的影響。
如果主觀評(píng)價(jià)來(lái)自于受試者,或者是日記卡數(shù)據(jù),那么應(yīng)該不會(huì)有超窗問(wèn)題的討論。
臨床試驗(yàn)處理建議:真實(shí)記錄超窗情況,上報(bào)方案偏離,后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時(shí)候討論處理。同時(shí)可以實(shí)施遠(yuǎn)程訪視,采用電子方式進(jìn)行記錄。
以上都是對(duì)于受試者個(gè)體有效性評(píng)價(jià)的影響,而對(duì)于臨床試驗(yàn)整體結(jié)果的評(píng)價(jià),組間差異的評(píng)價(jià)需要考量試驗(yàn)設(shè)計(jì),一般而言對(duì)于優(yōu)效設(shè)計(jì)結(jié)果評(píng)價(jià)會(huì)偏保守,但是對(duì)于非劣效設(shè)計(jì)結(jié)果評(píng)價(jià)則相反。
分析了這么多,方案偏離的判定是根據(jù)方案要求或者數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)原則而言來(lái)的,方案可能會(huì)有無(wú)法窮舉的情況,統(tǒng)計(jì)原則也不是每一個(gè)人能夠把握,對(duì)于臨床執(zhí)行團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō),臨床執(zhí)行團(tuán)隊(duì)能做的事情總結(jié)成一句話:不論是否超窗,盡力獲得所有數(shù)據(jù),真實(shí)記錄超窗情況,方案沒有規(guī)定的不做剔除處理,超窗總比數(shù)據(jù)缺失強(qiáng),其他的事情留給『后人』。
來(lái)源:金玉良研
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