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　　盲法（blinding）在臨床試驗(yàn)中的歷史可以追溯到兩三個(gè)世紀(jì)前。它在流行病學(xué)研究中的應(yīng)用是伴隨著安慰劑效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)而開始的。1799年，當(dāng)時(shí)流行一種叫做“Perkins tractors”的金屬棒，據(jù)宣稱它可以把身體中的疾病“抽出”從而治療疾病，而且售價(jià)昂貴。John Haygarth醫(yī)生認(rèn)為這樣的售價(jià)并無意義，所以用一套木制的“Perkins tractors”作為安慰劑與金屬棒比較效果，發(fā)現(xiàn)木棒也具有類似金屬棒的“治療效果”（即安慰劑效應(yīng)），從而打破了人們的誤解，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為之前的療效是由這種金屬棒的磁場所產(chǎn)生的。[1]這個(gè)試驗(yàn)被認(rèn)為是流行病學(xué)中單盲試驗(yàn)的先驅(qū)之一，但是這個(gè)試驗(yàn)只做到了單盲，即受試者盲。醫(yī)生或療效評(píng)價(jià)者仍然知曉治療的分配，所以后來還出現(xiàn)了雙盲試驗(yàn)，即受試者和醫(yī)生均不知曉分組情況，如1931年Amerson治療肺結(jié)核的研究中以及1911年Bingel在治療白喉的研究中均采用了雙盲，即患者和參與醫(yī)生均不知曉分組方式。

　　雖然幾乎所有人都能夠理解盲法的概念，但是事實(shí)上，很多研究者仍然把盲法和分配隱藏（allocation concealment）混淆。分配隱藏的目的是為了保證盲法的成功實(shí)施，它是實(shí)施盲法的必要條件但并非盲法本身，盲法的目的是指讓受試者、研究者、療效評(píng)價(jià)者無法分辨出是誰接受了何種治療，實(shí)施盲法主要是出于以下兩個(gè)目的：
　　A: 減少對(duì)結(jié)局事件的差異性評(píng)估
　　B: 提高受試者的依從性

　　對(duì)于目的A，想象一下如果結(jié)局事件是一種主觀評(píng)價(jià)，如果療效的評(píng)價(jià)者已經(jīng)知道了對(duì)方所使用的是陽性藥物，那么可能會(huì)影響他們對(duì)于結(jié)果的評(píng)估；對(duì)于目的B，如果受試者已經(jīng)知道了自己使用的是安慰劑（placebo），那么他/她可能會(huì)很容易違背試驗(yàn)方案，或者尋求其他治療措施，甚至直接拒絕繼續(xù)參與該試驗(yàn)。

　　下表總結(jié)了在臨床試驗(yàn)中對(duì)不同角色實(shí)施盲法的作用[2]

　　盡管很多研究者都會(huì)宣稱自己做到了“雙盲”，“三盲”甚至更多（比如把統(tǒng)計(jì)師盲也考慮在內(nèi)），通常的說辭是“研究者、受試者、療效評(píng)價(jià)者均被盲”，或者再加上一句“患者和醫(yī)生都無法分辨陽性藥物和安慰劑，它們的外觀、形狀、顏色、氣味相同”。However, talk is cheap. 輕描淡寫地在報(bào)告中描述這樣一句話的分量實(shí)在難以讓人信服。根據(jù)CONSORT指南的建議，研究者不僅僅需要報(bào)告是否進(jìn)行了盲法的應(yīng)用，同時(shí)還需要具體的盲法實(shí)施細(xì)節(jié)及步驟，以及盲法的實(shí)施是否成功。[3]

　　那么，臨床試驗(yàn)中如果出現(xiàn)了陽性藥物與安慰劑的對(duì)照，如何判斷試驗(yàn)的參與者無法分辨出自己服用的是陽性藥物還是安慰劑呢？或者說如何判斷盲法的實(shí)施是否成功？

　　首先可能會(huì)想到的是可以采用卡方檢驗(yàn)（chi-squared test）或者kappa一致性檢驗(yàn)（kappa statistic）來計(jì)算陽性藥物組和安慰劑組的人群對(duì)于自己所使用藥物的選擇是否存在一致性（比如藥物組85%的人認(rèn)為自己使用了藥物，安慰劑組中80%的人也認(rèn)為自己使用了藥物而非安慰劑）。這樣是很有道理的，但是對(duì)于專門的盲法評(píng)價(jià)卻存在一些方法學(xué)上的缺陷，并且結(jié)果數(shù)據(jù)解釋和實(shí)際情況可能存在誤差，如果僅僅依賴于卡方檢驗(yàn)的p值結(jié)果或kappa系數(shù)，可能即使最終取得了較高的p值或者較好的一致性解釋，但實(shí)際上，兩組均已破盲，即較好的一致性既可以說明盲法比較成功，也可能說明盲法比較失敗。

　　基于存在的問題，1996年James等人在STATISTICS IN MEDICINE上發(fā)表了題為An index for assessing blindness in a multi-centre clinical trial: disulfiram for alcohol cessation--a VA cooperative study的研究論文，通過一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的應(yīng)用實(shí)例系統(tǒng)介紹了James index的理論和應(yīng)用。[4]其主要原理是基于kappa系數(shù)的變化，但是kappa系數(shù)僅能適用于因變量為二分類的情況（如是/否），但在臨床試驗(yàn)中除了是/否的選擇外，有時(shí)患者其實(shí)并無法判斷自己接受的何種療法，即需要第三個(gè)選項(xiàng)“不知道”來滿足這一部分人群的選擇。James index擴(kuò)展了傳統(tǒng)kappa系數(shù)的適用范圍，增加了“不知道”這個(gè)選擇的范圍。

　　James Index的計(jì)算公式如下：

[公式] （1）

　　最終可得到一個(gè)[0, 1]范圍的值，越高的值代表越成功的盲法，因此 [公式] = 1時(shí)代表完全成功的盲法，等于0時(shí)則代表盲法失敗，等于0.5時(shí)則代表完全隨機(jī)盲法（一半正確一半不正確）。其結(jié)果的95%置信區(qū)間的上界如果在0.5的左側(cè)則說明盲法可能失敗，或者說試驗(yàn)可能破盲。統(tǒng)計(jì)量[公式]代表相信自己所在組別的人群分布。

[公式] (2)

　　其中，

　　a表示組別；a = T代表治療組，a = C代表安慰劑組；

　　g表示受試者的個(gè)人猜測(cè)，g = -代表相信自己在安慰劑組，g = +則代表相信自己在治療組，g = 0則代表不確定自己的分組；

　　p_ag表示受試者分配組別及猜測(cè)的比例；

　　p_a表示受試者的組別分配比例 ；

　　p_g表示受試者的猜測(cè)比例；

　　omega_ag表示對(duì)于正確和錯(cuò)誤猜測(cè)相對(duì)分布的加權(quán)

　　James index考慮到了“don't know”的情況，相對(duì)于傳統(tǒng)的kappa統(tǒng)計(jì)量用以評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的盲法成功性更有意義，但是由于它合并了所有組別數(shù)據(jù)（藥物組+對(duì)照組），所以無法分辨組間差異，因此可能也會(huì)造成對(duì)結(jié)果的曲解（如安慰劑組破盲，但因藥物組盲法十分成功，造成了總體結(jié)果被稀釋）。

　　后來，Bang等人進(jìn)一步提出了Bang's index來評(píng)價(jià)盲法成功性。[5]和James index類似，通過Bang's index也可計(jì)算出一個(gè)包含方向的區(qū)間，但這個(gè)區(qū)間范圍為[-1, 1]，其中正值代表盲法失?。炊鄶?shù)受試者猜中了分配組別），負(fù)值則代表盲法成功（即多數(shù)受試者猜錯(cuò)了分配組別），0則代表理想的盲法結(jié)果。

　　Bang's Index的計(jì)算公式如下：

[公式] (3)

　　圖a 受試者猜測(cè)正確和不確定的比例及與James index的關(guān)系 (Ognjen Arandjelovic, NIPS)

　　圖b 受試者猜測(cè)正確和不確定的比例及與Bangs index的關(guān)系 (Ognjen Arandjelovic, NIPS)

　　由（1）可知James index過于依賴于P0也就是選擇了“不清楚”的受試者，但實(shí)際上這一類人群并不是真的不清楚，這樣做容易造成了信息偏倚和結(jié)果的錯(cuò)誤解釋。Bang's index則更多依賴于明確做出選擇的受試者進(jìn)行計(jì)算。

　　除了以上方法外還有一些可以評(píng)價(jià)盲法成功性的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，比如圖片a/b來源的中的NIPS論文，[6]根據(jù)作者Ognjen Arandjelovic的說明，他們開發(fā)了一種新的方法彌補(bǔ)了之前兩種index的不足，可以使得結(jié)果更加穩(wěn)健不易受到影響。有興趣的朋友可以自行了解。但需要強(qiáng)調(diào)的是，評(píng)價(jià)盲法成功與否固然重要，但更重要的是在研究設(shè)計(jì)階段和實(shí)施階段要盡可能的同時(shí)考慮目的、方法、風(fēng)險(xiǎn)、倫理等因素，保證盲法的成功在于多方考慮和平衡取舍，而再完美的post hoc檢驗(yàn)對(duì)于一項(xiàng)已經(jīng)失敗的盲法也已經(jīng)太晚了。

　　作者簡介

　　秦宗實(shí)，香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)專業(yè)在讀博士，研究方向?yàn)樘烊凰幬锱c神經(jīng)疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。曾參與“十二五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)等臨床研究，參與研究方案及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定。在J Urol、Am J Med、Mayo Clinic Proc、Brain Behav Immun等期刊發(fā)表論文20多篇。

　　參考文獻(xiàn)

　　1 https://en.wikipedia.org/wiki/John_Haygarth
　　2 https://www.amazon.com/Handbook-Essential-Concepts-Clinical-Handbooks/dp/0080448666
　　3 http://www.consort-statement.org/
　　4 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/%28SICI%291097-0258%2819960715%2915%3A13%3C1421%3A%3AAID-SIM266%3E3.0.CO%3B2-H
　　5 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0197245603001776?via%3Dihub
　　6 https://papers.nips.cc/paper/4722-assessing-blinding-in-clinical-trials.pdf