?

　　臨床試驗(yàn)必須保存的文件是指可單獨(dú)或綜合地對試驗(yàn)的執(zhí)行情況及產(chǎn)生的數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估的文件。在ICH GCP指導(dǎo)原則的附錄中詳細(xì)列出了研究者和申辦者必須保存的最少文件的清單。我國GCP的附錄中也列出了類似必備文件，詳細(xì)內(nèi)容讀者可以參考這兩個(gè)規(guī)范的附錄部分。——《藥物臨床試驗(yàn)與GCP實(shí)用指南》......下面介紹研究者應(yīng)當(dāng)保存的重要文件及要求。

　　1、原始文件

　　原始文件（source document，SD）是指原始的文件、數(shù)據(jù)和記錄。其確切的定義為“受試者任何信息的第一手記錄或者經(jīng)核準(zhǔn)的原始文件的副本”。例如醫(yī)院記錄、臨床及辦公室圖表、實(shí)驗(yàn)室記錄、備忘錄、受試者日記及供評(píng)估用核對表、藥房發(fā)藥記錄、自動(dòng)儀器記錄的數(shù)據(jù)、經(jīng)核實(shí)而視為準(zhǔn)確副本的復(fù)印件或普印件、縮微膠片、照相負(fù)片、微縮膠卷、磁性載體、X線片、受試者檔案以及保存于參與試驗(yàn)的藥房、實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療技術(shù)部門中的記錄等。這些記錄需要簽名并注明日期后才可以作為原始文件。

　　原始文件是證明臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、可靠的證據(jù)，也是所有臨床試驗(yàn)報(bào)告數(shù)據(jù)的源文件。原始文件一般由完成該研究、觀察或檢查的人員填寫，并簽字注明日期。在文件的每一頁上均應(yīng)有受試者的姓名拼音縮寫和試驗(yàn)編號(hào)，任何更正均應(yīng)由更正人簽名并注明日期。

　　原始文件中的數(shù)據(jù)用于完成CRF，因此所有CRF中的數(shù)據(jù)均應(yīng)與原始記錄中的一致，所有的數(shù)據(jù)都應(yīng)當(dāng)能夠證實(shí)。有時(shí)，研究者直接將某些數(shù)據(jù)填人CRF，這些部分也就變成了原始記錄。但是，一般更好的做法是將所有數(shù)據(jù)填入受試者病歷檔案，然后再據(jù)此填寫CRF。受試者病歷檔案作為原始文件，CRF可據(jù)其進(jìn)行核對。這看起來繁瑣，但是原始數(shù)據(jù)的核對（source documentation verification，SDV）是GCP和法規(guī)要求的不可缺少的程序。

　　受試者的病歷檔案至少應(yīng)包括如下信息：

　?。?）加人試驗(yàn)的時(shí)間；
　?。?）確定診斷和符合人選標(biāo)準(zhǔn)的檢查資料；
　?。?）并發(fā)癥；
　?。?）疾病的進(jìn)展情況；
　?。?）合并治療情況，包括任何可能的合并用藥或治療；
　　（6）主要療效觀察結(jié)果；
　　（7）所有不良事件及安全措施；
　?。?）試驗(yàn)中的所有隨訪（日期，檢查、受試者反映的任何問題或情況、下一次隨訪的安排等）。

　　對那些重要而不可復(fù)得的原始文件，應(yīng)當(dāng)留下副，以免原始文件的遺失或損害。在復(fù)制時(shí)必須忠實(shí)于原件，不得做任何修改。研究者必須簽字并標(biāo)注日期證明其準(zhǔn)確可靠。如有可能，原始文件應(yīng)當(dāng)和 CRF一起保存，以方便監(jiān)查員監(jiān)查時(shí)核對數(shù)據(jù)。

　　2、病例報(bào)告表

　　病例報(bào)告表（case report form，CRF）是臨床試驗(yàn)中研究人員收集、記錄及報(bào)告數(shù)據(jù)的主要文件之一。CRF一般由申辦者設(shè)計(jì)、印刷并提供。在設(shè)計(jì)CRF時(shí)就必須充分考慮收集信息的全面性、術(shù)語 和描述的準(zhǔn)確性以及填寫的簡便、明確性。CRF的填寫要預(yù)先建立 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并嚴(yán)格執(zhí)行，以保證不同研究人員填寫格式的一致 性、準(zhǔn)確性和完整性。而且CRF中填寫的數(shù)據(jù)必須可溯源，與原始 文件中的數(shù)據(jù)保持一致。原始數(shù)據(jù)的核對是監(jiān)查員每次訪視臨床試驗(yàn)承擔(dān)機(jī)構(gòu)的重要內(nèi)容之一。

　　3、研究者手冊

　　研究者手冊（investigator brochure，IB）指一本試驗(yàn)用藥品臨床和非臨床資料的匯編，與該試驗(yàn)用藥品在人類受試者中的研究相關(guān)。研究者手冊包含下列內(nèi)容：
　?。?）試驗(yàn)藥品的物理、化學(xué)和藥理性質(zhì)；
　?。?）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及已經(jīng)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料；
　　（3）試驗(yàn)的可能的風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)；
　?。?）特殊的試驗(yàn)方法、觀察方法、注意事項(xiàng)；
　　（5）過量使用時(shí)，可能出現(xiàn)的后果及治療方法等。

　　通過研究者手冊，研究者可以清晰地理解該試驗(yàn)及試驗(yàn)藥品的全貌。在評(píng)價(jià)不良事件與試驗(yàn)藥品的因果關(guān)系時(shí)，研究者手冊尤顯重要在出現(xiàn)任何重要的有關(guān)藥品的信息時(shí)，申辦者應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充或更新研究者手冊并及時(shí)提供給研究者。研究者手冊及其更新版本應(yīng)保存一份在研究檔案中。

　　4、試驗(yàn)方案

　　開始臨床試驗(yàn)前必須制訂臨床試驗(yàn)方案（clinicl trial protocol，CTP）。在國外，試驗(yàn)方案一般由申辦者制訂，而我國的現(xiàn)行法規(guī)允許試驗(yàn)方案由申辦者和研究者共同協(xié)商制訂，無論試驗(yàn)方案是申辦者制訂的還是合同研究者一起制訂的，最后的版本必須經(jīng)研究者簽名并標(biāo)注日期，以示同意并將嚴(yán)格遵循。所有的試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)在封面上注明定稿日期及版本，只有最后版本的試驗(yàn)方案保存在研究者檔案中，并向倫理委員會(huì)提交應(yīng)該嚴(yán)格按照經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　按照GCP的要求，對試驗(yàn)方案的偏離和修改均要認(rèn)真記錄在案。如果研究者認(rèn)為試驗(yàn)方案有修改的必要，必須同申辦者的監(jiān)查員協(xié)商。試驗(yàn)方案做了任何修改后，必須提交倫理委員會(huì)再次批準(zhǔn)后才能實(shí)施。描述試驗(yàn)方案修改的書面文件必須經(jīng)研究者和申辦者簽署并注明日期。給倫理委員會(huì)的請求信副本和倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)函原件應(yīng)當(dāng)保存在研究檔案中。

　　5、知情同意書

　　知情同意書的制訂應(yīng)當(dāng)包括GCP所要求的全部內(nèi)容，并經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后在臨床試驗(yàn)開始前經(jīng)受試者書面簽署。

　　知情同意書必須標(biāo)注日期和版本。在研究者檔案中要保留所有的既有受試者又有研究者或其他執(zhí)行知情同意的人簽名并注明日期的知情同意書原件，還要保留一份空白的經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書。

　　6、倫理委員會(huì)和藥品監(jiān)督管理部門批文

　　任何倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)或同意必須以書面的形式，并包括必要的信息。該文件必須由研究者保存在研究檔案中。此外，研究者最好保 留一份倫理委員會(huì)的委員名單，并確保法定要求的最少人數(shù)的倫理委員會(huì)委員參加了審批會(huì)議。

　　在研究過程中，與倫理委員會(huì)的所有通信及材料（包括試驗(yàn)方案或知情同意的修改、SAE的報(bào)告等）都應(yīng)當(dāng)記錄和保存。有些倫理委員會(huì)可能會(huì)要求研究者提交試驗(yàn)的年度報(bào)告。在試驗(yàn)結(jié)束或中止時(shí)，應(yīng)當(dāng)通知倫理委員會(huì)，該信件的副本保存在研究檔案中。此外，倫理委員會(huì)也可能會(huì)要求研究者提供一份總結(jié)報(bào)告，提供后也應(yīng)當(dāng)記錄在案。

　　我國及許多其他國家的法規(guī)要求進(jìn)行藥物臨床研究必須得到監(jiān)督管理部門的書面批準(zhǔn)。除了申辦者保留該文件的正本外，倫理委員會(huì)及研究者都應(yīng)當(dāng)在其檔案中保留一份副本。

　　7、研究者名單及簡歷

　　研究者必須保存一份參加臨床試驗(yàn)人員（包括任何進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，填寫CRF，執(zhí)行知情同意，文件管理，試驗(yàn)用藥的管理人員等）的名單以及每個(gè)研究人員的最新的經(jīng)本人簽字和標(biāo)明日期的簡歷（CV）。

　　研究人員名單要說明每個(gè)人的職責(zé)及參與試驗(yàn)的日期。此外，執(zhí)行知情同意和填寫CRF 的人員還應(yīng)當(dāng)在該文件留下簽名及姓名縮寫樣本，以保證只有授權(quán)的人才能承擔(dān)這兩項(xiàng)工作。

　　研究人員的履歷表至少包括下列內(nèi)容；姓名、學(xué)歷、學(xué)位、職稱、畢業(yè)后的在職或脫產(chǎn)培訓(xùn)、工作經(jīng)歷、表明其在本領(lǐng)域研究水平的信息，例如出版的文章或著作、過去參與的研究項(xiàng)目等等。此外，還要注明是否熟悉GCP、參加過的 GCP培訓(xùn)或研討會(huì)等。履歷表的作用是證明每個(gè)研究人員適合或具備從事臨床試驗(yàn)中相應(yīng)工作的能力和資格。

　　在一項(xiàng)試驗(yàn)開展過程中有新人參加時(shí)，即使僅僅是短期的或臨時(shí)的，也要對人員名單和履歷表檔案進(jìn)行補(bǔ)充和更新。

　　8、實(shí)驗(yàn)室記錄

　　需要實(shí)驗(yàn)室參與測定與評(píng)價(jià)的研究必須保留兩類文件：其一，測定項(xiàng)目的正常參考范圍，研究者一般應(yīng)當(dāng)保留1份該文件副本；其二，實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)程，有些國家可能還會(huì)要求進(jìn)行臨床檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過GLP認(rèn)證或其他形式的質(zhì)量體系認(rèn)證或評(píng)估。這些認(rèn)證或評(píng)估的證明文件一般不需要研究者保存，但是實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)保存這些文件并準(zhǔn)備接受監(jiān)查員、稽查員或檢查員的檢查。

　　有些試驗(yàn)項(xiàng)目可能會(huì)需要保留血液或其他體液樣品供以后分析或重復(fù)測定用，必須記錄這些樣品。為了方便，一般給每一樣品分配一個(gè)唯一的編碼或條形碼，然后保留一份識(shí)別碼清單（受試者、取樣日期等）。

　　9、試驗(yàn)用藥物記錄

　　研究者應(yīng)當(dāng)保存試驗(yàn)用藥物的接收、保存、分發(fā)、受試者使用、剩余藥物回收和退回申辦者或按照雙方協(xié)議進(jìn)行銷毀的記錄。

　　試驗(yàn)藥物計(jì)數(shù)管理的基本原則是做到收、用、存、回收平衡。如有不符，就要尋找并記錄原因。

　　試驗(yàn)用藥的記錄不合格是許多國外臨床研究中檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題。在我國，試驗(yàn)用藥的管理和計(jì)數(shù)也是主要的薄弱環(huán)節(jié)之一，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)化有關(guān)人員對試驗(yàn)用藥計(jì)數(shù)及記錄的認(rèn)識(shí)。

　　10、試驗(yàn)監(jiān)查報(bào)告

　　在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)之前、試驗(yàn)開展過程之中及試驗(yàn)結(jié)束之時(shí)，監(jiān)查員均應(yīng)對研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行訪視和監(jiān)查，以確定是否研究條件及人員一切準(zhǔn)備就緒、試驗(yàn)嚴(yán)格按照研究方案和GCP及SOPs進(jìn)行、受試者得到了保護(hù)、所有CRF中填寫的數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)一致并完整、所有的不良事件被記錄、嚴(yán)重不良事件被及時(shí)報(bào)告、試驗(yàn)用藥符合規(guī)定并計(jì)數(shù)準(zhǔn)確、試驗(yàn)按照合同的進(jìn)度開展等等。監(jiān)查員每次訪視后將向申辦者提交1份監(jiān)查報(bào)告。研究者應(yīng)當(dāng)保留1份該報(bào)告的副本。

　　11、受試者篩選表、入選表及代碼表

　　在某些試驗(yàn)項(xiàng)目中，可能要首先對大量的病人進(jìn)行篩選以確定其中符合人選條件的病人。例如，在一項(xiàng)降血脂新藥的研究中，測定血脂的高低將是篩選的必要步驟之一，只有那些血脂水平高于預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的病人才能參加試驗(yàn)。研究者應(yīng)當(dāng)保留每個(gè)被篩選病人的記錄（sub-ject screening log），該記錄一般采用預(yù)先制訂的表格，為每個(gè)參加篩選的病人填寫一份，在篩選結(jié)束后由研究者裝訂歸檔。

　　受試者人選表（subject enrolment log）是記錄受試者按入選時(shí)間順序進(jìn)行試驗(yàn)編號(hào)的文件，受試者鑒別代碼表（subject identification code list）是研究者保存的一份保密性文件，其中記錄了受試者的姓名及在人選時(shí)分配的代碼，以便在需要時(shí)，研究人員能夠及時(shí)根據(jù)其代碼識(shí)別受試者。這兩個(gè)文件是研究者必須保存的重要文件，必須認(rèn)真歸檔保存，不得丟失或破壞。

　　12、數(shù)據(jù)質(zhì)疑和更正表

　　在監(jiān)查員將CRF取走后，有時(shí)可能會(huì)向研究者返回一個(gè)數(shù)據(jù)質(zhì)疑表（data query form，DQF）或數(shù)據(jù)更正表（data clarificationform，DCF），里面列出了需要進(jìn)一步核實(shí)的數(shù)據(jù)或問題等。一般在下列情況下，會(huì)對CRF中的內(nèi)容提出質(zhì)疑：
　　（1）缺失某些數(shù)據(jù)，例如未填開始或結(jié)束日期；
　?。?）不符合邏輯的數(shù)據(jù)，例如結(jié)束日期早于開始日期，服藥時(shí)間在簽署知情同意書前等；
　?。?）嚴(yán)重異常或不合理數(shù)據(jù)，例如受試者收縮壓為234mmHg等；
　　（4）字跡不清楚，不能識(shí)別填寫的數(shù)據(jù)；
　?。?）編碼問題，例如記錄的不良事件或伴隨疾病未用醫(yī)學(xué)術(shù)語，則這些數(shù)據(jù)無法在數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行編碼。

　　研究者在收到數(shù)據(jù)質(zhì)疑（或更正）表后，要逐項(xiàng)核準(zhǔn)并填寫核準(zhǔn)結(jié)果，簽名并注明日期后及時(shí)返回申辦者，以便其對數(shù)據(jù)記錄更正或加人數(shù)據(jù)庫，研究者應(yīng)保存數(shù)據(jù)質(zhì)疑表和更正表的復(fù)印件。

　　13、不良事件及報(bào)告的記錄

　　按照 GCP的要求，不管不良事件是否與試驗(yàn)用藥有因果關(guān)系，研究者均應(yīng)在原始記錄中記錄并填寫至CRF，不良事件也包括受試者進(jìn)入試驗(yàn)前后發(fā)病頻率及嚴(yán)重程度的增加，不良事件記錄至少包括：
　　（1）不良事件描述；
　?。?）發(fā)生時(shí)間：
　　（3）結(jié)束時(shí)間：
　?。?）嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率；
　　（5）是否需要治療，如需要，給予的治療和效果的記錄；
　?。?）研究者對不良事件與試驗(yàn)藥品的因果關(guān)系的分析；
　?。?）不良事件的跟蹤情況等。

　　有關(guān)不良事件的所有醫(yī)學(xué)文件都應(yīng)當(dāng)記錄在原始文件中，包括化驗(yàn)單、心電圖、檢查結(jié)果報(bào)告等。發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)要及時(shí)向申辦者、藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會(huì)及其他合作研究者報(bào)告。所有這些情況都要記錄在案并保存。

　　14、試驗(yàn)報(bào)告

　　在研究結(jié)束后，生物統(tǒng)計(jì)人員將對所得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，得到統(tǒng)計(jì)結(jié)果。然后據(jù)此結(jié)果，由申辦者與研究者一起協(xié)商撰寫試驗(yàn)報(bào)告（final report，F(xiàn)R）。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與試驗(yàn)方案一致。

　　研究者必須簽署試驗(yàn)報(bào)告以示對其中內(nèi)容的認(rèn)可。在簽署同意意見時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)認(rèn)真閱讀和斟酌其各項(xiàng)內(nèi)容，以利用這一最后的機(jī)會(huì)來確認(rèn)該報(bào)告準(zhǔn)確、真實(shí)、完整地反映了試驗(yàn)項(xiàng)目的開展過程，并對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了客觀、合理的解釋和分析，試驗(yàn)結(jié)果是科學(xué)、可靠的。在多中心臨床試驗(yàn)中，主要研究者將代表其他協(xié)同研究者簽署試驗(yàn)報(bào)告，也可由所有研究者簽署。每個(gè)協(xié)同研究者也應(yīng)當(dāng)撰寫并簽署1份自已所承擔(dān)病例的分總結(jié)報(bào)告。此外，我國現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定，提交給藥品監(jiān)督管理部門的臨床試驗(yàn)報(bào)告除需要研究者和申辦者簽署外，還需要有研究者所在研究機(jī)構(gòu)簽署的意見和印章。

　　試驗(yàn)報(bào)告由申辦者向藥品監(jiān)督管理部門提交，研究者也有必要向倫理委員會(huì)提交1份副本，并在自己的研究檔案中保留1份副本。

　　15、其他文件

　　所有與監(jiān)查員、申辦者及其他研究者或機(jī)構(gòu)的往來通信都應(yīng)當(dāng)保存在研究檔案中。每次參加研究項(xiàng)目的人員間的會(huì)議、電話、傳真或其他方式的通訊等的備忘錄也應(yīng)當(dāng)存放在研究檔案中。

　　在研究進(jìn)行過程中可能會(huì)發(fā)生一些變化，例如研究人員的變更、試驗(yàn)方案的補(bǔ)正，CRF的變化、知情同意書的更新、測定值范圍的變化等等。所有這些變化都應(yīng)當(dāng)記錄在研究檔案中。對需要倫理委員會(huì)同意才能實(shí)施的更改，還應(yīng)當(dāng)保存?zhèn)惱砦瘑T會(huì)的批文。
　　來源：臨床CRA CRC