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來源于人的生物樣本庫樣本用于體外診斷
試劑臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在明確來源于人的生物樣本庫（以下簡稱“生物樣本庫”）樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求，從而指導(dǎo)申辦者的臨床試驗(yàn)工作，也為技術(shù)審評部門對臨床試驗(yàn)資料的技術(shù)審評提供參考。

本指導(dǎo)原則僅針對臨床試驗(yàn)中生物樣本庫樣本使用的相關(guān)問題進(jìn)行討論和規(guī)范，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告等應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)、規(guī)章和規(guī)范性文件的要求。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，涉及到入組生物樣本庫樣本的情形。

生物樣本庫是既往留存樣本的來源之一，對于其他類似的情形，如適用，亦可參照本指導(dǎo)原則執(zhí)行。

二、生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的要求

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，原則上應(yīng)在制定臨床試驗(yàn)方案后，按照方案規(guī)定的入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者招募方式、樣本采集方式等進(jìn)行受試者入組并采集樣本。這樣的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有助于確保受試人群能夠代表目標(biāo)人群的各種特征，從而對試驗(yàn)體外診斷試劑臨床性能進(jìn)行科學(xué)的評價(jià)，為證明試驗(yàn)體外診斷試劑安全有效、支持說明書宣稱的預(yù)期用途提供充分證據(jù)。在某些特殊情況下，以上述方式入組足夠數(shù)量的樣本難以實(shí)現(xiàn)，可能使用既往留存樣本集作為臨床試驗(yàn)樣本入組的補(bǔ)充方式（例如，某些稀有樣本入組），或者既往留存樣本入組不僅限于少數(shù)樣本的補(bǔ)充、還會(huì)在臨床試驗(yàn)樣本中占有一定比例。規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化管理的生物樣本庫是其中可選擇的樣本來源之一。

納入既往樣本時(shí)需要充分考慮可能引入偏倚的因素，并進(jìn)行嚴(yán)格的控制，保證臨床試驗(yàn)結(jié)果盡量真實(shí)地反映試驗(yàn)體外診斷試劑在目標(biāo)人群中的臨床性能。對于經(jīng)分析認(rèn)為既往樣本納入時(shí)無法對可能發(fā)生的偏倚進(jìn)行有效控制的，臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照預(yù)先設(shè)定的方案進(jìn)行受試者入組和樣本采集。

用于預(yù)測、預(yù)后、風(fēng)險(xiǎn)評估、疾病篩查等用途的體外診斷試劑，檢測結(jié)果一般用于評價(jià)受試者未來的某種目標(biāo)狀態(tài)，亦可能需要進(jìn)行受試者隨訪，一般情況下需要按照預(yù)先設(shè)定的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行受試者入組和樣本采集；如納入生物樣本庫樣本需要有充分的證據(jù)證明試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性和合理性，并特別注意避免引入偏倚。

（一）基本要求

生物樣本庫是可選擇的既往留存樣本集之一。生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)滿足以下基本要求：

1.臨床試驗(yàn)如允許納入生物樣本庫樣本應(yīng)有充分的理由，并進(jìn)行相應(yīng)的偏倚控制。

2.生物樣本庫中生物樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)的采集、保存和應(yīng)用等應(yīng)符合基本的倫理準(zhǔn)則，保護(hù)受試者隱私，且不會(huì)給受試者帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)。

3.生物樣本庫樣本的管理和使用應(yīng)符合《中華人民共和國生物安全法》《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》等法律法規(guī)及相關(guān)部門規(guī)章的要求，且應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的管理，符合有關(guān)生物樣本庫質(zhì)量和管理的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)規(guī)范要求，建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量管理體系，獲得必要的樣本保藏資質(zhì)，應(yīng)有定期的質(zhì)量控制和質(zhì)量檢驗(yàn)。

4.生物樣本庫中的樣本應(yīng)具有擬開展臨床試驗(yàn)所需的必要的受試者臨床背景信息，剩余樣本量滿足臨床試驗(yàn)需求；從樣本庫建立到臨床試驗(yàn)開展期間，樣本采集和儲(chǔ)存技術(shù)以及疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法等沒有發(fā)生影響試驗(yàn)體外診斷試劑臨床性能評價(jià)的實(shí)質(zhì)性變化，導(dǎo)致不能入組該臨床試驗(yàn)。

5.入組的生物樣本庫樣本應(yīng)盡量為原始樣本，且樣本類型符合臨床試驗(yàn)方案要求，不建議采用人體生物樣本的衍生物，例如：從人體生物樣本中提取純化的核酸等。

6.生物樣本庫只能作為樣本入組的來源，相關(guān)臨床試驗(yàn)仍應(yīng)在具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展。需要從生物樣本庫入組樣本時(shí)，原則上，樣本來源應(yīng)為本臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的生物樣本庫。

7.臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)特別說明將允許入組生物樣本庫樣本，相關(guān)方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。

（二）臨床試驗(yàn)中偏倚的控制

生物樣本庫提供的是一個(gè)既定的樣本集，根據(jù)生物樣本庫建立時(shí)樣本選擇和留存的目的，其中的樣本可能具有某種既定特征，而這種特征可能不能完全代表臨床試驗(yàn)預(yù)期目標(biāo)人群的全部特征；生物樣本庫建立時(shí)，樣本的可及性、獲取的難易程度、與患者目標(biāo)狀態(tài)相關(guān)的其他因素等可能影響生物樣本庫樣本對于臨床試驗(yàn)預(yù)期目標(biāo)人群的代表性；生物樣本庫樣本的采集方式、處理方式、儲(chǔ)存條件和時(shí)間等可能與臨床試驗(yàn)要求不同；生物樣本庫建立與臨床試驗(yàn)開展之間的時(shí)間間隔可能影響生物樣本庫樣本以及相關(guān)數(shù)據(jù)對于臨床試驗(yàn)的適用性。上述問題均應(yīng)在臨床試驗(yàn)偏倚的控制中予以考慮。

1.特殊情況下，臨床試驗(yàn)需要納入生物樣本庫樣本，如果生物樣本庫樣本僅用來補(bǔ)充某些稀有樣本，不是臨床試驗(yàn)主要的樣本入組來源，這種情況下可能涉及如下問題需要考慮：

1.1臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過編盲后，試驗(yàn)操作者和結(jié)果判讀者應(yīng)不能區(qū)分樣本是來自生物樣本庫的樣本還是按照臨床試驗(yàn)方案采集的樣本。

1.2生物樣本庫樣本采集方式、處理方式、儲(chǔ)存條件和時(shí)間等應(yīng)符合臨床試驗(yàn)要求。應(yīng)特別考慮目標(biāo)被測物可能的降解是否會(huì)影響臨床性能評價(jià)。

1.3臨床試驗(yàn)中有關(guān)受試者目標(biāo)狀態(tài)的臨床診斷結(jié)論等，可以引用生物樣本庫中的相關(guān)數(shù)據(jù)，但需要確認(rèn)臨床診斷與樣本采集同步進(jìn)行，以避免因疾病進(jìn)程不同引入偏倚；對于臨床試驗(yàn)中目標(biāo)被測物的檢測（包括試驗(yàn)體外診斷試劑和對比方法等）則建議在臨床試驗(yàn)中同步進(jìn)行，不建議引用生物樣本庫中既往的檢測數(shù)據(jù)，以避免由于檢測不同步、樣本儲(chǔ)存時(shí)間差異較大引入偏倚。

1.4生物樣本庫樣本的納入可能導(dǎo)致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗(yàn)受試人群中的比例顯著高于在自然狀態(tài)下目標(biāo)人群總體中的比例，這個(gè)潛在偏倚應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中加以考慮。

2.如果生物樣本庫樣本不止用于少數(shù)樣本的補(bǔ)充，而是在臨床試驗(yàn)中占有一定比例，則除上述問題以外，還需格外注意充分論證可能的受試者選擇偏倚等問題：

2.1應(yīng)充分了解生物樣本庫建立的目的、樣本接收范圍等，確定受試人群是否能夠代表臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群的各種特征（而不僅僅是最典型的特征）。

2.2一般的，臨床試驗(yàn)受試者入組時(shí)應(yīng)實(shí)現(xiàn)隨機(jī)抽樣的原則，從而使受試人群（抽樣）對目標(biāo)人群（總體）具有良好的代表性。如果臨床試驗(yàn)需要納入生物樣本庫樣本，且樣本量占有一定比例，則為了保證受試人群的代表性，生物樣本庫樣本量應(yīng)足夠大，從而在一定程度上滿足隨機(jī)抽樣的要求。涉及稀有樣本入組時(shí)可根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康木C合考慮。

2.3生物樣本庫建立后是否存在非隨機(jī)的樣本剔除或耗盡等，使得生物樣本庫的樣本組成發(fā)生非隨機(jī)的變化（例如與樣本穩(wěn)定性或受試者目標(biāo)狀態(tài)相關(guān)的樣本庫組成結(jié)構(gòu)變化），導(dǎo)致臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群的某些特征缺少代表性。

三、生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的資料要求

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中如納入生物樣本庫樣本，臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)特別說明該情況，并列出樣本入組的具體規(guī)定，包括：

1.入組標(biāo)準(zhǔn)、入組方式，樣本質(zhì)量要求，以及避免引入偏倚的措施；

2.樣本運(yùn)輸和儲(chǔ)存要求、數(shù)據(jù)傳輸方式和內(nèi)容、記錄保存要求等；

3.倫理考慮，包括知情同意、受試者隱私保護(hù)、受試者風(fēng)險(xiǎn)和權(quán)益保護(hù)等方面的考慮，應(yīng)符合有關(guān)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)人類生物樣本管理辦法的要求。應(yīng)提交倫理委員會(huì)同意按照相關(guān)方案開展臨床試驗(yàn)的書面意見。

如生物樣本庫樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)的采集、保存和應(yīng)用按照規(guī)定獲得了相關(guān)受試者的知情同意，應(yīng)按照法規(guī)要求提交知情同意書樣本。

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)針對方案中有關(guān)生物樣本庫樣本入組和使用的相關(guān)要求陳述具體的實(shí)施情況，并對可能的偏倚進(jìn)行分析。

必要時(shí)應(yīng)提供生物樣本庫質(zhì)量控制和質(zhì)量檢驗(yàn)的相關(guān)記錄或文件。

四、其他

以上針對生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)可能涉及到的倫理、樣本質(zhì)量以及偏倚控制問題提出了原則性的建議和要求。如臨床試驗(yàn)中涉及到其他特殊的情況，可能不能完全滿足上述要求時(shí)，應(yīng)在充分論證合理性的前提下，在臨床試驗(yàn)方案中詳述理由，并明確樣本入組和試驗(yàn)操作方法，經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后在臨床試驗(yàn)中執(zhí)行。臨床試驗(yàn)全過程應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求。

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