引言：針對(duì)檢驗(yàn)值相關(guān)的不良事件，腫瘤相關(guān)的臨床試驗(yàn)中很多用的是CTCAE的分級(jí)來判斷相關(guān)不良事件的等級(jí)，那在實(shí)際工作中，針對(duì)EDC里面錄入的檢驗(yàn)值相關(guān)不良事件的等級(jí)，常規(guī)的辦法是是在監(jiān)查過程中一個(gè)個(gè)去查相應(yīng)的檢驗(yàn)值的CTCAE的分級(jí)，從而一個(gè)個(gè)地去判斷研究者判斷的等級(jí)是否正確，不正確再去找研究者進(jìn)行修改，由于在實(shí)際工作中, 僅僅是不良事件這一項(xiàng)需要核對(duì)的內(nèi)容就非常多，如名稱，開始日期，結(jié)束日期，與研究藥物的關(guān)系等，而且都還需要跟檢驗(yàn)單進(jìn)行相應(yīng)的核對(duì)，在一一核對(duì)的過程中難免會(huì)不那么全面，且每個(gè)不良事件的等級(jí)都要去查詢CTCAE，費(fèi)時(shí)費(fèi)力且效率并不高。那么針對(duì)檢驗(yàn)相關(guān)不良事件，有沒有系統(tǒng)地的方法來判斷檢驗(yàn)相關(guān)不良事件的等級(jí)是否判斷得對(duì)，如何根據(jù)檢驗(yàn)相關(guān)的值來對(duì)應(yīng)判斷CTCAE相關(guān)的值呢，我們來嘗試一下。

CTCAE檢驗(yàn)值相關(guān)等級(jí)判斷

在做這個(gè)工作之前，我們需要系統(tǒng)地梳理下CTCAE里的不良事件中，哪些值是與檢驗(yàn)檢查值相關(guān)，我們通過查看CTCAE 可以梳理出來哪些檢驗(yàn)檢查值可以直接與等級(jí)相關(guān)，可以通過編寫公式，邏輯判斷來考慮進(jìn)行核對(duì)。

總體來說，可以根據(jù)CTCAE 5.0的規(guī)則將相關(guān)檢驗(yàn)值判斷等級(jí)的類型分為3類：

1、只根據(jù)檢驗(yàn)檢測(cè)值判斷不良事件的等級(jí)

2、結(jié)合檢驗(yàn)檢測(cè)值與臨床來判斷等級(jí)

3、只根據(jù)臨床來判斷等級(jí)

這里提到的“臨床”，指的是臨床癥狀或者需要治療的程度來判斷，有些指標(biāo)是需要結(jié)合檢測(cè)值加上癥狀，或只要出現(xiàn)相關(guān)癥狀，都可以做判斷，有些等級(jí)判斷則需要根據(jù)是否需要治療來進(jìn)行判斷相應(yīng)的等級(jí)。

只根據(jù)臨床或臨床結(jié)合檢驗(yàn)值來判斷這兩類比較難于在拉來的檢測(cè)值中迅速地利用公式去判斷，畢竟即使你根據(jù)檢驗(yàn)值進(jìn)行了相頭公式的判斷，但相關(guān)的癥狀或需要治療的意見是寫在病歷里的，無法單純通過檢驗(yàn)值這一個(gè)數(shù)據(jù)來進(jìn)行不良事件等級(jí)的劃分。

所以利用公式根據(jù)純檢驗(yàn)值來判斷不良事件等級(jí)的工作只適用于那些只需要根據(jù)檢驗(yàn)檢測(cè)值判斷不良事件等級(jí)的AE上。

通過對(duì)CTCAE 5.0的梳理，我們梳理出共56條跟檢驗(yàn)檢測(cè)值相關(guān)的，其中只跟檢測(cè)值相關(guān)來判斷等級(jí)的為21條，占比37%，需要結(jié)合臨床來判斷為30條，占比54%， 只根據(jù)臨床來判斷的為5條。

從類別上來看，僅根據(jù)檢測(cè)數(shù)據(jù)查看主要有血常規(guī)與肝功能，還包括一些常見的比如說血脂等指標(biāo)。

那么，對(duì)于常見的依據(jù)只依據(jù)數(shù)據(jù)就能判斷等級(jí)的檢驗(yàn)檢查值，我們?nèi)绾螌?duì)其相應(yīng)的AE的等級(jí)進(jìn)行復(fù)核呢？

檢驗(yàn)值相關(guān)AE等級(jí)的復(fù)核

在這個(gè)分類里，由于相對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)不一樣，也會(huì)分為兩類，一類如血常規(guī)，比如說血小板計(jì)數(shù)降低，它的標(biāo)準(zhǔn)就是由正常值范圍開始，正常值范圍到75 * 10 9/L 為1級(jí)，75-50 * 10 9/L為2級(jí)，50-25 * 10 9/L為3級(jí)，小于25 * 10 9/L為4級(jí)。這類標(biāo)準(zhǔn)就非常清晰，只需要明確好正常值范圍的下降是多少，就可以使用IFS函數(shù)來做相應(yīng)的判斷。

另一類則以肝功能為主要代表，它的判斷標(biāo)準(zhǔn)不僅跟正常值有關(guān)，也跟基線有關(guān)，我們以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為例。

即它需要在基線就判斷它的是否在正常值范圍之內(nèi)，正常的話是一套判斷標(biāo)準(zhǔn)，不正常的話又是一套判斷標(biāo)準(zhǔn)，故這類問題，我們需再額外增加一個(gè)IF或IFS函數(shù)來做前期基線的判斷，增加的問題在于需要公式去找到這個(gè)受試者的基線。

那我們以ALT升高這個(gè)不良事件為例，來看看如何核查這個(gè)不良事件的等級(jí)。

第一步：

首先從EDC里拉出生化列表，AE列表，通過在每個(gè)檢驗(yàn)值后面?zhèn)渥⒗飳懙膬?nèi)容，比如AE#5, 與相應(yīng)的受試者編號(hào)進(jìn)行組合，從AE列表中用vlookup 函數(shù)抽取相應(yīng)的不良事件的內(nèi)容，從而把檢驗(yàn)值，訪視與不良事件相關(guān)的內(nèi)容放在同一個(gè)表里，可以檢查出是否有不良事件漏記或不良事件記錄錯(cuò)誤等內(nèi)容。詳細(xì)的步驟可以參見我之前的文章。

第二步：

因?yàn)樯砝飼?huì)有很多項(xiàng)，比如說堿性磷酸酶，白蛋白，AST等，由于我們主要要分析ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶），我們需要能過篩選把所有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)制到一個(gè)新的表中，這樣在后續(xù)寫公式時(shí)，行號(hào)與行號(hào)之間連續(xù)的，方便直接下拉公式而不太可能出現(xiàn)錯(cuò)誤。其實(shí)能過篩選在整的生化表里也是能通過下拉復(fù)制公式的，但由于有其他類型的值也在這一個(gè)表里，可能出現(xiàn)問題，出現(xiàn)問題后再去排查會(huì)比較復(fù)雜，為了簡(jiǎn)便，建議復(fù)制同一類型到一個(gè)新的表中。

第三步：

復(fù)制到新的表后，我們首先要解決的是判斷相應(yīng)的ALT的基線是否正常的問題，考慮到基線主要是跟篩選期相關(guān)，所以主要考慮篩選期檢測(cè)值是否比參考值的上限大，那針對(duì)篩選期就可以寫出如下公式：

=IF(AND(G2<=J2,B2="篩選期（-28~-1天）"),"基線正常","基線升高")

判斷訪視是否為篩選期，如果篩選期的話，檢測(cè)值小于等于正常值上限，那就顯示“基線正常”，如果不是，即大于正常值上限，則顯示“基線升高”。相應(yīng)的基線正常與基線升高另起一列存儲(chǔ)。

現(xiàn)在會(huì)出現(xiàn)一個(gè)問題，即同個(gè)病人下次訪視，我們也希望它對(duì)應(yīng)的那一行，也能顯示”基線正?！?，畢竟”基線正常“在篩選期已經(jīng)評(píng)判過了。但是下一次訪視的名稱肯定不是篩選期了，那如何處理呢？

我們來判斷下一次訪視如果還是同個(gè)病人的話，我們判斷基線是可以沿用前面的判斷的，但是如果下一行是另一個(gè)病人的話，則需要查看是否為篩選期，如果是篩選期，又得重啟檢測(cè)值與正常值上限的判斷，從而顯示是否是“基線正?！斑€是”基線升高“。

基于此思路，我們?cè)诤Y選期的下面一行的T列T3寫下如下公式：

=IF(A3=A2,T2,IF(B3="篩選期（-28~-1天）",IF(G3<=J3,"基線正常","基線異常"),"0"))

即如果發(fā)現(xiàn)病人號(hào)是相等的，直接引用T2行的判斷，如果不相等，則意味著是新的病人號(hào)，這時(shí)檢查是否為篩選期，如果是進(jìn)行相應(yīng)的基線正常與基線異常的判斷，如果不是，則用0表示，以提醒自己注意特殊情況。

什么樣的特殊情況呢，一般而言，如果按病人號(hào)進(jìn)行排序，再按樣本采集日期排序，一般就不會(huì)出現(xiàn)后面的隨訪在篩選期前面，如果之前沒有排好序，就有可能出現(xiàn)一個(gè)病人C1D4排出一個(gè)病人的篩選期之前，這時(shí)就需要進(jìn)行順序的調(diào)整的。所以在寫這個(gè)公式之前，可以按病人號(hào)與樣本采集日期做好相應(yīng)的排列。

寫完上面的公式后，就可以直接下拉把下面相應(yīng)的狀態(tài)填滿了，整體測(cè)試了一下，沒有發(fā)現(xiàn)什么問題，即篩選期判斷的狀態(tài)在這個(gè)病人后面的隨訪的行都沿用下來了。

第四步：

現(xiàn)在我們已經(jīng)有了每個(gè)值每行的基線的狀態(tài)了（基線正常還是基線升高），這時(shí)我們就可以根據(jù)CTCAE的規(guī)則來增加一列書寫公式，讓公式根據(jù)CTCAE的規(guī)則，來自動(dòng)判斷相應(yīng)的ALT的值升高的等級(jí)了。

我們?cè)黾右涣小辈涣际录燃?jí)的核對(duì)“，這一行把它設(shè)在原來引用來出來不良事件里“不良事件等級(jí)”字段的旁邊，方便后續(xù)進(jìn)行比較。

這里需要考慮到的是按基線正常與基線異常分為兩大類，每一大類下面根據(jù)值的大小，分為正常，不良事件1級(jí)，2級(jí)，3級(jí)，4級(jí)共5個(gè)等級(jí)。正常的考慮到原來引用的不良事件“不良事件等級(jí)”字段在表格中是空的，那正常的值的判斷的結(jié)果我們就用空值來表示，那其他等級(jí)，比如說1級(jí)，那就1來表示，2級(jí)就用2來表示，以此類推。因?yàn)椴涣际录铩辈涣际录燃?jí)“的字段也是用此方式來表示的，保持一致方便屆時(shí)進(jìn)行比對(duì)。

我們?cè)诓涣际录燃?jí)核對(duì)的那一行U36寫的公式如下：

=IFS(T36="基線正常",IFS(G36

考慮到比較復(fù)雜，使用了IFS這個(gè)函數(shù)，方便思路清晰，同時(shí)為了方便后續(xù)跟不良事件里”不良事件等級(jí)“字段進(jìn)行比較，直接使用了數(shù)字1，2，3，4來表示等級(jí)，沒有加雙引號(hào)，因?yàn)榧由想p引號(hào)EXCEL會(huì)認(rèn)為是文本，后續(xù)比較反而會(huì)不方便。

寫完后直接往下來就可以根據(jù)CTCAE5.0的規(guī)劃，自動(dòng)把所有的不良事件應(yīng)該的等級(jí)根據(jù)ALT的值判斷好了。如果是正常的，那一行顯示的是空折，如果不正常，則顯示自應(yīng)的等級(jí)。

第五步：

這個(gè)時(shí)候，我們可以看到自動(dòng)判斷的等級(jí)顯示在U列，EDC上不良事件填寫的等級(jí)放在V列，我們需要做的是來比較2列相應(yīng)的數(shù)字是否相等。

這時(shí)我們可以使用條件格式來對(duì)于不良事件等級(jí)那列（即V列）做一個(gè)條件格式，即我們?cè)O(shè)立公式，=U1<>V1，則把底色顯示為紅色。

設(shè)置完成后，所有在V列與U列判斷不相等的值均用紅色底色標(biāo)出來，我們可以能過篩選顏色把這部分異常數(shù)據(jù)快速地找出來。

發(fā)現(xiàn)了有不良事件的疑似漏記，及相應(yīng)的不良事件等級(jí)判斷不一致的情況，這時(shí)我們可以人工挑出幾個(gè)進(jìn)行核對(duì)一下，看是否符合規(guī)則，比如說第一個(gè)，正常值上限是60，值 是70，基線正常，那3倍以下是1級(jí)，60的三倍是180，那檢測(cè)值79小于180，按道理是評(píng)價(jià)為1級(jí)，我們公式判斷正確，而不良事件表中不良事件的等級(jí)記錄錯(cuò)誤。同樣選一個(gè)值為316，這時(shí)大于正常值上限60的5倍（300），在基線正常的情況下，大于5倍按規(guī)則應(yīng)該是3級(jí)，公式判斷正確，而研究中心在EDC上記錄為2級(jí)，這時(shí)就可以提醒研究中心，看看是老師判斷錯(cuò)誤還是CRC填寫錯(cuò)誤，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的錯(cuò)誤情況。

這里只是舉了一個(gè)ALT的例子，CTCAE 5.0里純靠數(shù)字能判斷的指標(biāo)清單如下：大家可以依同樣的方式去做相應(yīng)的公式來做好此類自動(dòng)判斷。當(dāng)然一些數(shù)值加臨床判斷的部分等級(jí)也可以使用公式來進(jìn)行初步判斷。

結(jié)語

這里只是舉了一個(gè)例子，如果要把全面的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值做好相關(guān)的公式，并做出來的話，工作量還是會(huì)很大，但是如果能依據(jù)自己所用的EDC系統(tǒng)做出一套這樣的自動(dòng)判斷的內(nèi)容，則遠(yuǎn)程及時(shí)發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的不良事件相關(guān)的邏輯錯(cuò)誤就成為可能，

希望能對(duì)你有幫助!

作者：博哥碎碎念