附件：尿酸測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2019年第74號(hào)）.doc

尿酸測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)技術(shù)審評(píng)部門對(duì)尿酸測(cè)定試劑的技術(shù)審評(píng)工作，同時(shí)也為注冊(cè)申請(qǐng)人注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)尿酸測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所指尿酸測(cè)定試劑是指基于比色法的原理，利用半自動(dòng)生化分析儀、全自動(dòng)生化分析儀對(duì)人血清、血漿、尿液中的尿酸進(jìn)行體外定量分析的試劑。

本指導(dǎo)原則僅適用于測(cè)定尿酸含量的尿酸酶過(guò)氧化物酶偶聯(lián)法（不含干化學(xué)法）測(cè)定。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)）,尿酸測(cè)定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及輔助診斷的臨床適應(yīng)癥背景情況

1.1尿酸的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能、在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。

尿酸（Uric Acid，UA）是嘌呤堿基代謝產(chǎn)物，既可以來(lái)自體內(nèi)，也可以來(lái)自食物中嘌呤的分解代謝，主要在肝臟中生成，小部分尿酸可經(jīng)肝臟隨膽汁排泄，其余大部分均從腎臟排泄；UA可自由濾過(guò)腎小球，也可經(jīng)腎小管排泄。原尿中90%UA被腎小管重吸收。

1.2與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床相關(guān)疾病的發(fā)生、實(shí)驗(yàn)室診斷方法等。

尿酸的測(cè)定臨床上主要用于高尿酸血癥的輔助診斷。

注：若注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應(yīng)提供相關(guān)文獻(xiàn)或臨床研究依據(jù)。

目前尿酸含量的測(cè)定方法主要有磷鎢酸（PTA）法、尿酸酶法和高效液相色譜（HPLC）法等。酶法可分為紫外直接測(cè)定法和酶偶聯(lián)法。

2.產(chǎn)品描述

包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理、主要原材料的來(lái)源、質(zhì)量控制及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過(guò)程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明

如果體外診斷試劑中的主要原材料采用各種動(dòng)物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)提供上述原材料有關(guān)生物安全性的說(shuō)明。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)

5.參考文獻(xiàn)

6.其他

包括同類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況，相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品（如產(chǎn)品包含）、校準(zhǔn)品（如產(chǎn)品包含）的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

產(chǎn)品的主要生產(chǎn)工藝可以用流程圖表示，明確關(guān)鍵工序和特殊工序，并簡(jiǎn)單說(shuō)明控制方法。確定反應(yīng)溫度、時(shí)間、緩沖體系等的研究資料、確定樣本和試劑（盒）組分加樣量的研究資料。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交生產(chǎn)者在產(chǎn)品研制階段對(duì)三批試劑（盒）進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來(lái)源等。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括空白吸光度、分析靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、線性、分析特異性（抗干擾能力）等，具體研究方法建議參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估文件進(jìn)行。

1.試劑空白吸光度

用廠家指定的空白樣本重復(fù)測(cè)定2次，記錄試劑（盒）參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)主波長(zhǎng)下的吸光度值（A），結(jié)果均值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

2.分析靈敏度

測(cè)定已知濃度的樣本，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度變化（ΔA）。結(jié)果應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

3.準(zhǔn)確度

建議按如下優(yōu)先順序，同時(shí)結(jié)合申請(qǐng)人實(shí)際情況，采用如下方法之一對(duì)試劑（盒）準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.1相對(duì)偏差

根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供的試劑（盒）線性區(qū)間，將參考物質(zhì)或具有溯源性的標(biāo)準(zhǔn)品作為樣本，按照待測(cè)試劑（盒）說(shuō)明書的步驟進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)樣品重復(fù)測(cè)定3次，按公式（1）計(jì)算每次測(cè)定值（Xi）的相對(duì)偏差（B），結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。若有1次測(cè)定值的相對(duì)偏差不符合要求，需繼續(xù)重復(fù)測(cè)定樣本20次，并計(jì)算每次測(cè)定值的相對(duì)偏差，應(yīng)有不少于19次測(cè)定值的相對(duì)偏差符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

式中：

B—相對(duì)偏差；

Xi—第i次的測(cè)定值；

T—測(cè)定樣本的靶值。

3.2方法學(xué)比對(duì)

用不少于40個(gè)在檢測(cè)濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以生產(chǎn)企業(yè)指定的已上市分析系統(tǒng)作為比對(duì)方法，每份樣品按待測(cè)試劑（盒）操作方法及比對(duì)方法分別檢測(cè)。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及醫(yī)學(xué)參考水平的相對(duì)偏差，結(jié)果應(yīng)符合申請(qǐng)人自定的要求。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)要求后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

4.精密度

測(cè)量精密度的評(píng)估方法包括重復(fù)性和批間差試驗(yàn)，應(yīng)至少包括兩個(gè)濃度水平的樣本。

4.1重復(fù)性

在重復(fù)性條件下，對(duì)至少兩個(gè)不同濃度的樣本分別重復(fù)測(cè)定至少10次，分別計(jì)算測(cè)定結(jié)果的平均值（x）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式（2）得出變異系數(shù)（CV），結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

式中：

CV—變異系數(shù)；

SD—10次測(cè)量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；

x—10次測(cè)量結(jié)果的平均值。

4.2批間差

分別用三個(gè)不同批號(hào)試劑（盒），對(duì)至少兩個(gè)不同濃度的樣本，分別重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算每個(gè)濃度樣本每批號(hào)3次測(cè)量結(jié)果的平均值（xi，i=1、2、3），根據(jù)公式（3）、公式（4）計(jì)算批間相對(duì)極差（R），結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求相應(yīng)性能指標(biāo)的要求。

5.線性

取接近線性區(qū)間上限的高值(H)和接近下限的低值(L)樣本或純化水各一份，混合成至少5個(gè)稀釋濃度的樣本(xi)。用試劑（盒）分別測(cè)試各稀釋濃度3次，然后分別計(jì)算每個(gè)稀釋濃度檢測(cè)結(jié)果的均值(yi)，以xi為自變量，以yi為因變量求出線性回歸方程，按公式（5）計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)?；同時(shí)將xi代入線性回歸方程，計(jì)算yi的估計(jì)值(yie)，根據(jù)公式（6）和（7）計(jì)算線性絕對(duì)偏差或相對(duì)偏差(Ri),結(jié)果均應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

建立試劑線性所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。

6.分析特異性

干擾物質(zhì)：對(duì)樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行研究，如血液樣本中血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素、類風(fēng)濕因子，尿液樣本中抗壞血酸、葡萄糖、白蛋白、pH等，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述。

7.其他需注意問(wèn)題

7.1企業(yè)可建立自己的企業(yè)參考品，參考品來(lái)源應(yīng)穩(wěn)定，并明確建立過(guò)程。

7.2如注冊(cè)申請(qǐng)中包括不同適用機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。

如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

7.3校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品定值

校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料。應(yīng)參照GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑（盒）配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄。提供質(zhì)控品在所有適用機(jī)型上進(jìn)行的定值資料。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)明確研究采用的樣本來(lái)源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，參考值范圍可參考文獻(xiàn)資料，但應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明出處，并進(jìn)行轉(zhuǎn)移驗(yàn)證。建議參考WS/T 402-2012等相關(guān)文件。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者通常包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開(kāi)瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（如有）、運(yùn)輸穩(wěn)定性等。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的性能檢測(cè)研究資料。適用樣本的穩(wěn)定性研究主要包括室溫、冷藏和冷凍條件下保存的有效期研究，適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（七）生產(chǎn)及自檢記錄

提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。

（八）臨床評(píng)價(jià)資料

此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如無(wú)法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的開(kāi)展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

1.臨床評(píng)價(jià)途徑

臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)符合《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求。下面僅對(duì)臨床評(píng)價(jià)中的部分具體問(wèn)題進(jìn)行闡述。

1.1評(píng)價(jià)方法

與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明兩者具有等效性；或與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，考察待評(píng)價(jià)試劑與參考方法的符合率/一致性。對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn),可作為補(bǔ)充臨床評(píng)價(jià)資料提交。

1.2評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)

臨床評(píng)價(jià)由申請(qǐng)人自行或委托其他機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室在中國(guó)境內(nèi)完成，試驗(yàn)過(guò)程由申請(qǐng)人進(jìn)行管理，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性由申請(qǐng)人負(fù)責(zé)。境外申請(qǐng)人可通過(guò)其在中國(guó)境內(nèi)的代理人，開(kāi)展相關(guān)臨床評(píng)價(jià)工作。

1.3試驗(yàn)地點(diǎn)

申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行選擇試驗(yàn)地點(diǎn)完成樣本檢測(cè)，與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，應(yīng)選擇具有中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）認(rèn)可的相關(guān)檢測(cè)資質(zhì)的參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究。

1.4臨床評(píng)估方案

申請(qǐng)人應(yīng)在試驗(yàn)前建立合理的臨床評(píng)估方案并遵照?qǐng)?zhí)行。方案中應(yīng)明確樣本類型、例數(shù)、存貯條件、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，盲法設(shè)置方法，試驗(yàn)流程，質(zhì)量控制措施，統(tǒng)計(jì)分析方法及判定依據(jù)等內(nèi)容。

1.5樣本要求

評(píng)價(jià)用樣本應(yīng)為來(lái)源于人體的樣本，樣本來(lái)源應(yīng)可追溯。根據(jù)預(yù)期用途、參考區(qū)間及檢測(cè)范圍確定樣本分布。樣本數(shù)量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，在符合最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

評(píng)價(jià)用的樣本類型應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)保持一致。對(duì)于不具有可比性的不同樣本類型，如血液樣本和尿液樣本，應(yīng)分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評(píng)估。對(duì)于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，可在分析性能評(píng)估中對(duì)樣本適用性進(jìn)行研究，或在臨床評(píng)價(jià)中對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評(píng)估。

1.6統(tǒng)計(jì)分析

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分布選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，如相關(guān)分析、Bland-Altman法等，統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)能證實(shí)待評(píng)價(jià)試劑相對(duì)于對(duì)比試劑/參考方法檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內(nèi)。

1.7臨床評(píng)價(jià)報(bào)告

臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床評(píng)價(jià)基本信息、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施情況、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方

2.臨床試驗(yàn)途徑

臨床試驗(yàn)的開(kāi)展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

（九）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（十）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》以及《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。該產(chǎn)品目前已有相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)至少不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求。如產(chǎn)品含有配套校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，還應(yīng)包含對(duì)校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的相關(guān)要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包含產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明、性能指標(biāo)、檢驗(yàn)方法和產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明和性能指標(biāo)的內(nèi)容應(yīng)與其他注冊(cè)資料中的相應(yīng)內(nèi)容保持一致。檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，對(duì)于尚無(wú)公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，需與產(chǎn)品性能研究資料的內(nèi)容一致，并保證該方法具有可重現(xiàn)性和可操作性。

性能研究及產(chǎn)品技術(shù)要求研究適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)清單見(jiàn)表1。

注：上述標(biāo)準(zhǔn)未標(biāo)注年代號(hào)，申請(qǐng)人應(yīng)參照最新版本；如有其他新的適用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)參照。

（十一）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

首次申請(qǐng)注冊(cè)的尿酸測(cè)定試劑應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行產(chǎn)品的注冊(cè)檢驗(yàn)。該項(xiàng)目已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，應(yīng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。

（十二）產(chǎn)品說(shuō)明書

說(shuō)明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說(shuō)明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號(hào)）的要求。結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)尿酸測(cè)定試劑說(shuō)明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

1.【產(chǎn)品名稱】

試劑名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：尿酸測(cè)定試劑盒（尿酸酶過(guò)氧化物酶偶聯(lián)法）。

2.【包裝規(guī)格】

2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確裝量（如××mL；××測(cè)試）。

2.2與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1說(shuō)明試劑（盒）用于體外定量測(cè)定人血清、血漿、尿液樣本中尿酸的含量。

3.2尿酸測(cè)定的臨床意義，尿酸含量異常情況常見(jiàn)于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

作為支持性資料，申請(qǐng)人應(yīng)提供由臨床循證研究、教科書、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示。

例如：尿酸在尿酸酶催化下，氧化生成尿囊素和H2O2。H2O2與4-氨基安替比林（4-AAP）和3,5二氯-2-羥苯磺酸（DHBS）在過(guò)氧化物酶的催化下，生成有色物質(zhì)（醌亞胺化合物），其顏色變化與樣本中UA含量成正比。反應(yīng)式如下：

5.【主要組成成分】

5.1對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，說(shuō)明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào)或備案證號(hào)、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.2對(duì)于校準(zhǔn)品（若配有）：注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，溯源性資料應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別（應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考方法的發(fā)布單位編號(hào)）。

5.3對(duì)于質(zhì)控品（若配有）：注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對(duì)試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（如有）、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

6.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。

7.【適用儀器】

7.1說(shuō)明可適用的儀器，應(yīng)寫明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評(píng)估資料一致。

7.2如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明確對(duì)應(yīng)關(guān)系。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

8.1樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長(zhǎng)期）和運(yùn)輸條件等。明確血漿的抗凝劑類型。以上描述皆應(yīng)與研究資料一致。

8.2已知干擾物。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)；

9.2試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、測(cè)定主/副波長(zhǎng)、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)；

9.3校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制；

9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控頻率等；

9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算：應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明適用樣本類型的正常參考區(qū)間，并說(shuō)明參考區(qū)間確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說(shuō)明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，明確有可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素，明確說(shuō)明對(duì)何種條件下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，以及在確認(rèn)試驗(yàn)時(shí)對(duì)待測(cè)樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。

提示常見(jiàn)藥物可能存在的干擾，并提供相應(yīng)的研究資料或文獻(xiàn)資料作為支撐。

如樣本濃度超出線性范圍后，應(yīng)明確最大可稀釋倍數(shù)及稀釋液種類，并提供相應(yīng)的支持性研究資料。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說(shuō)明試劑（盒）的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測(cè)結(jié)果要與臨床檢測(cè)、病史和其它檢測(cè)結(jié)果結(jié)合使用。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo):

13.1試劑空白吸光度；

13.2分析靈敏度；

13.3準(zhǔn)確度；

13.4精密度（重復(fù)性和批間差）；

13.5線性（線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差）。

13.6抗干擾能力

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑（盒）僅供體外檢測(cè)使用，試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說(shuō)明接觸人體后產(chǎn)生的不良影響后果及應(yīng)急處理措施。

14.2采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告中注明所用試劑特征(如參考區(qū)間或方法學(xué))。

14.3有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑（盒）內(nèi)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已通過(guò)乙型肝炎表面抗原（HbsAg）、人類免疫缺陷病毒抗體（抗-HIV1/2）、丙型肝炎抗體（抗-HCV）等項(xiàng)目的檢測(cè)為陰性，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。提示對(duì)于潛在傳染源的處理方式。

14.4對(duì)于動(dòng)物源性組分，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

14.5對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

14.6其他有關(guān)尿酸檢測(cè)的注意事項(xiàng)。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用對(duì)比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請(qǐng)產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報(bào)樣本類型應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

（二）審查產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)應(yīng)注意產(chǎn)品應(yīng)符合YY/T 1207《尿酸測(cè)定試劑盒（尿酸酶過(guò)氧化物酶偶聯(lián)法）》有關(guān)規(guī)定。

（三）說(shuō)明書中預(yù)期用途、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。

四、編寫單位

四川省食品藥品審查評(píng)價(jià)及安全監(jiān)測(cè)中心。