附件：丙型肝炎病毒核酸基因分型檢測(cè)試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第209號(hào)）.doc

丙型肝炎病毒核酸基因分型檢測(cè)試劑
注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)丙型肝炎病毒核酸基因分型檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)丙型肝炎病毒核酸基因分型檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。如申請(qǐng)人認(rèn)為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究?jī)?nèi)容，可自行補(bǔ)充。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、范圍

丙型肝炎病毒（HCV）基因分型檢測(cè)試劑是指利用包括分子生物學(xué)相關(guān)方法在內(nèi)的核酸檢測(cè)技術(shù)，以HCV基因序列為檢測(cè)靶標(biāo)，對(duì)人血清、血漿等樣本中的HCV不同基因型進(jìn)行體外定性檢測(cè)的試劑。結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可作為丙型肝炎感染者臨床診療的輔助指標(biāo)之一。

HCV目前至少可分為6個(gè)基因型及多個(gè)亞型，1b和2a基因型在我國(guó)較為常見(jiàn)，其中以1b型為主，其次為2型和3型，4型和5型僅見(jiàn)于輸入型患者，6型相對(duì)較少，還有少數(shù)混合型的患者。不同HCV基因型患者，采用的治療方案以及療程不同。所以，我國(guó)《丙型肝炎防治指南》中明確指出，對(duì)于丙型肝炎病毒核酸陽(yáng)性的患者，在抗病毒治療前，應(yīng)進(jìn)行HCV基因分型。

本指導(dǎo)原則適用于基于實(shí)時(shí)熒光PCR（polymerase chain reaction）方法的HCV基因分型檢測(cè)試劑，其他方法學(xué)的定性檢測(cè)方法可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性確定其中具體內(nèi)容是否適用，如不適用，應(yīng)另行選擇符合自身方法學(xué)特性的技術(shù)要求或評(píng)價(jià)方法。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。其他未盡事宜，應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法》）等相關(guān)法規(guī)要求。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)及不同基因型檢出能力等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。若尚無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，則應(yīng)詳細(xì)對(duì)該產(chǎn)品的有效性及安全性進(jìn)行論述，說(shuō)明理論依據(jù)。

申報(bào)試劑檢測(cè)原理如基于5’-UTR區(qū)段設(shè)計(jì)且檢測(cè)基因型中包括1型與6型或不同亞型，申請(qǐng)人需提供能有效區(qū)分上述不同基因型或不同亞型的研究資料，如：引物探針設(shè)計(jì)研究資料及臨床研究中對(duì)該部分基因型進(jìn)行單獨(dú)統(tǒng)計(jì)分析的資料。

提交的資料應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2014年第44號(hào)公告）的相關(guān)要求。

（二）主要原材料研究資料

應(yīng)提供主要原材料如引物、探針、企業(yè)參考品的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量分析和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。若主要原材料為企業(yè)自己生產(chǎn)，其生產(chǎn)工藝必須相對(duì)穩(wěn)定，并提交工藝驗(yàn)證報(bào)告；若主要原材料購(gòu)自其他供應(yīng)商，應(yīng)提供的資料包括：供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢定報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料。主要包括以下內(nèi)容：

1.核酸分離/純化組分（如有）的主要組成、原理介紹及相關(guān)的驗(yàn)證資料。

2.RT-PCR組分的主要材料（包括引物、探針、各種酶及其他主要原料）的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)研究資料，主要包括以下內(nèi)容：

2.1脫氧三磷酸核苷（dNTP）

核酸的組成成分，包括：dATP、dUTP、dGTP、dCTP和dTTP，對(duì)純度、濃度、保存穩(wěn)定性等驗(yàn)證資料。

2.2引物

由一定數(shù)量的dNTP構(gòu)成的特定序列，通常采用DNA合成儀人工合成，合成后經(jīng)聚丙烯酰胺凝膠電泳或其他適宜方法純化。需提供序列準(zhǔn)確性、純度、穩(wěn)定性、功能性實(shí)驗(yàn)等驗(yàn)證資料。如為外購(gòu)，應(yīng)提供合成機(jī)構(gòu)出具的合成產(chǎn)物的質(zhì)檢證明，如PAGE電泳結(jié)果或HPLC分析圖譜。

2.3探針

特定的帶有示蹤物（標(biāo)記物）的已知核酸片段（寡聚核苷酸片段），能與互補(bǔ)核酸序列退火雜交，用于特定核酸序列的探測(cè)。合成后經(jīng)聚丙烯酰胺凝膠電泳或其他適宜方法純化，在5’-端（和/或3’-端）進(jìn)行標(biāo)記，并經(jīng)HPLC或其他適宜方法純化。純度應(yīng)達(dá)到HPLC純，應(yīng)提供合成機(jī)構(gòu)出具的合成產(chǎn)物的質(zhì)檢證明。

2.4PCR反應(yīng)所需酶

DNA聚合酶，應(yīng)具有DNA聚合酶活性，無(wú)核酸內(nèi)切酶活性，具熱穩(wěn)定性，如：94℃保溫1小時(shí)后仍保持50%活性；尿嘧啶糖基化酶（UNG），具有尿嘧啶糖基化活性，無(wú)核酸外切酶及核酸內(nèi)切酶活性，應(yīng)對(duì)酶活性有合理驗(yàn)證；逆轉(zhuǎn)錄酶，具逆轉(zhuǎn)錄酶活性，無(wú)核酸內(nèi)切酶活性。應(yīng)提供有關(guān)保存穩(wěn)定性、活性及功能實(shí)驗(yàn)等的驗(yàn)證資料。

3.企業(yè)內(nèi)部參考品及試劑內(nèi)對(duì)照（質(zhì)控品）

企業(yè)內(nèi)部參考品以及質(zhì)控品設(shè)置必須客觀合理，能夠充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品的質(zhì)量。應(yīng)采用金標(biāo)準(zhǔn)或其他方法對(duì)企業(yè)內(nèi)部參考品以及質(zhì)控品中物質(zhì)成分進(jìn)行確認(rèn)。參考品及質(zhì)控品與被測(cè)臨床樣本在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)保持相同的檢測(cè)方式。

3.1陽(yáng)性參考品及陽(yáng)性質(zhì)控品

陽(yáng)性參考品應(yīng)包含試劑盒所能檢測(cè)的所有基因類(lèi)型，每個(gè)基因型應(yīng)設(shè)置不同濃度水平，應(yīng)能滿(mǎn)足驗(yàn)證產(chǎn)品性能的需要，至少設(shè)置兩個(gè)濃度水平（弱陽(yáng)性、中或強(qiáng)陽(yáng)性）；常見(jiàn)基因型陽(yáng)性參考品設(shè)置建議采用滅活病毒的血清/血漿。其他基因型陽(yáng)性參考品設(shè)置可采用模擬臨床樣本，如假病毒。對(duì)于陽(yáng)性參考品的獲取方式建議使用金標(biāo)準(zhǔn)的方法或同類(lèi)方法或者其他能證明的方法進(jìn)行確認(rèn)。

陽(yáng)性質(zhì)控品應(yīng)包含目標(biāo)靶基因，用于監(jiān)控整個(gè)檢測(cè)過(guò)程，包括：核糖核酸提取，基因擴(kuò)增和檢測(cè)。陽(yáng)性質(zhì)控品作為單獨(dú)檢測(cè)過(guò)程，用于模擬患者樣本，用于與患者樣本進(jìn)行同時(shí)檢測(cè)。

3.2陰性參考品及陰性質(zhì)控品

可采用經(jīng)確認(rèn)無(wú)目標(biāo)靶基因的序列樣本。陰性參考品及陰性質(zhì)控品可反映非特異擴(kuò)增或檢測(cè)過(guò)程，當(dāng)不存在目標(biāo)序列時(shí)不會(huì)得到相關(guān)信號(hào)。陰性參考品設(shè)置建議采用滅活的血清/血漿。陰性質(zhì)控品應(yīng)參與樣本核酸的平行提取，對(duì)假陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。

3.3檢測(cè)限參考品

檢測(cè)限參考品是評(píng)價(jià)產(chǎn)品檢測(cè)能力的重要工具，對(duì)于定性產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，其設(shè)計(jì)的合理性顯得非常重要。在基因型設(shè)置方面，應(yīng)包括試劑盒所包含的所有基因型。在濃度設(shè)置方面，應(yīng)采用核酸定量的方法對(duì)該參考品進(jìn)行定量檢測(cè)，明確被測(cè)物的具體量值，設(shè)置濃度應(yīng)接近產(chǎn)品最低檢出限。

3.4精密度參考品

精密度參考品應(yīng)反映產(chǎn)品檢測(cè)的重復(fù)性以及重復(fù)檢測(cè)的穩(wěn)定性，該部分參考品應(yīng)采用臨床樣本作為精密度參考品，需包括弱陽(yáng)性、中等強(qiáng)度陽(yáng)性?xún)蓚€(gè)濃度水平的精密度驗(yàn)證。如有必要，建議同時(shí)設(shè)置陰性參考品對(duì)精密度進(jìn)行驗(yàn)證。

3.5內(nèi)對(duì)照（內(nèi)標(biāo)）

與目標(biāo)靶基因平行提取和擴(kuò)增，用于對(duì)檢測(cè)管內(nèi)抑制物造成的假陰性結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。不建議使用裸露RNA片段。內(nèi)對(duì)照（內(nèi)標(biāo)）可采用競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性的引物設(shè)置。

4.核酸類(lèi)檢測(cè)試劑的包裝材料和耗材應(yīng)無(wú)DNase和RNase污染。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

基本生產(chǎn)工藝主要包括：配制工作液、半成品檢定、分裝和包裝。配制工作液的各種原材料及其配比應(yīng)符合要求，原材料應(yīng)混合均勻，配制過(guò)程應(yīng)對(duì)pH、電導(dǎo)率等關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行有效控制。

生產(chǎn)工藝研究的資料應(yīng)能對(duì)反應(yīng)體系涉及到的基本內(nèi)容，如樣本類(lèi)型、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、質(zhì)控方法、穩(wěn)定性和有效期，提供確切的依據(jù)，主要包括以下內(nèi)容：

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示。

2.反應(yīng)原理介紹。

3.基因位點(diǎn)選擇、RT-PCR方法學(xué)特性介紹。

4.確定最佳RT-PCR反應(yīng)體系的研究資料，包括酶濃度、引物/探針濃度、dNTP濃度、陽(yáng)離子濃度等。

5.確定RT-PCR反應(yīng)各階段溫度、時(shí)間及循環(huán)數(shù)的研究資料。

6.對(duì)于基線閾值（threshold）和閾值循環(huán)數(shù)（Ct）確定的研究資料。

7.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒所有性能的研究資料，包括具體研究方法、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。如有相應(yīng)的國(guó)家參考品，應(yīng)在分析性能評(píng)估階段采用國(guó)家參考品對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行驗(yàn)證。建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：

1.HCV核酸分離純化

病毒RNA提取主要有以下目的：富集目的基因、保證目的基因序列的完整性、增加PCR模板溶液均一性、去除PCR抑制物，是決定PCR成敗的重要因素之一。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)核酸提取的環(huán)節(jié)做詳細(xì)的驗(yàn)證。

申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特性，合理選擇優(yōu)化RNA分離/純化試劑，建議包含純化步驟且內(nèi)標(biāo)、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品均應(yīng)全程參與提取純化，并提供詳細(xì)的驗(yàn)證資料。

2.陽(yáng)性/陰性參考品符合率

所有基因型的陽(yáng)性參考品均應(yīng)按要求檢出陽(yáng)性且基因型別一致，考慮到濃度梯度的不同，應(yīng)對(duì)各水平陽(yáng)性參考品設(shè)置相應(yīng)Ct值的限制；陰性參考品應(yīng)按要求檢出為陰性。

3.最低檢測(cè)限

建議采用95%（n≥20）的陽(yáng)性檢出率作為最低檢測(cè)限確定的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)明確各基因型的最低檢出限。申報(bào)試劑應(yīng)在最低檢出限或接近最低檢出限的病毒核酸濃度對(duì)說(shuō)明書(shū)描述的所有基因型進(jìn)行驗(yàn)證。需對(duì)申報(bào)產(chǎn)品所聲稱(chēng)的所有基因亞型進(jìn)行驗(yàn)證。罕見(jiàn)亞型可采用模擬樣本驗(yàn)證。

4.分析特異性

4.1交叉反應(yīng)

用于HCV RNA分型檢測(cè)試劑交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類(lèi)主要考慮以下幾方面可能性：

4.1.1核酸序列具有同源性、易引起相同或相似的臨床癥狀的其他病原體。

4.1.2申報(bào)產(chǎn)品中不同基因型以及HCV其他基因型對(duì)被檢測(cè)基因型的影響。對(duì)于難以獲得的基因型，可采用針對(duì)該基因型構(gòu)建的質(zhì)?；蚱渌蚬こ坍a(chǎn)品進(jìn)行交叉驗(yàn)證。

4.1.3建議用醫(yī)學(xué)相關(guān)水平的病原體對(duì)HCV核酸陰性樣本進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證。申請(qǐng)人應(yīng)提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病毒和細(xì)菌的來(lái)源、種屬/型別和濃度確認(rèn)等試驗(yàn)資料。

4.2干擾物質(zhì)

潛在的干擾物質(zhì)主要包括：內(nèi)源性干擾物質(zhì)和外源性干擾物質(zhì)。

4.2.1內(nèi)源性干擾物質(zhì)：樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素等。

4.2.2外源性干擾物質(zhì)：常用抗凝劑，臨床常用抗病毒藥物如：干擾素、利巴韋林、常見(jiàn)直接抗病毒藥物（DAAs）等對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

4.2.3建議在病毒的檢測(cè)臨界值水平對(duì)每種干擾物質(zhì)的干擾影響進(jìn)行檢測(cè)。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。應(yīng)注明不同干擾物質(zhì)對(duì)被檢測(cè)物質(zhì)無(wú)干擾的最高限值。對(duì)于不易收集的干擾物質(zhì)濃度樣本可使用臨床模擬樣本進(jìn)行調(diào)節(jié)。

5.精密度

精密度的評(píng)價(jià)方法可根據(jù)不同產(chǎn)品特征或申請(qǐng)人的研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)國(guó)外或國(guó)內(nèi)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)每項(xiàng)精密度指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)的范圍等。針對(duì)本類(lèi)產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)主要包括以下要求：

5.1用于精密度評(píng)價(jià)的樣本濃度水平應(yīng)至少包括弱陽(yáng)性、中等強(qiáng)度陽(yáng)性?xún)蓚€(gè)濃度水平。如有必要，建議同時(shí)設(shè)置陰性參考品對(duì)精密度進(jìn)行驗(yàn)證。

5.2合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少20天的連續(xù)檢測(cè)，每天至少由2人完成不少于2次的完整檢測(cè)，從而對(duì)批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精密度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。如有條件，申請(qǐng)人應(yīng)選擇不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)以對(duì)室間精密度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

6.不同基因型的混合研究

申請(qǐng)人應(yīng)設(shè)置不同混合比例的基因型進(jìn)行驗(yàn)證。因理想的不同濃度比例在臨床機(jī)構(gòu)中不易收集，申請(qǐng)人可以使用臨床模擬樣本進(jìn)行驗(yàn)證。該部分樣本建議用核酸測(cè)序等方法明確樣本中包含的所有基因型序列，同時(shí)應(yīng)使用核酸定量等方法確定丙型肝炎總病毒濃度和不同基因型濃度。

如申報(bào)產(chǎn)品的結(jié)果判讀無(wú)法有效區(qū)分不同基因型混合樣本，應(yīng)在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行注明。

（五）陽(yáng)性判斷值確定資料

陽(yáng)性判斷值確定資料主要指對(duì)核酸檢測(cè)的Ct值進(jìn)行確認(rèn)，建議申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)產(chǎn)品用于結(jié)果判斷的臨界值予以確認(rèn)。陽(yáng)性判斷值研究資料樣本來(lái)源應(yīng)考慮不同年齡、性別、地域等因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性。如存在判定值灰區(qū)，應(yīng)提供灰區(qū)的確認(rèn)資料。如采用其他方法對(duì)陽(yáng)性判斷值進(jìn)行確認(rèn)研究，應(yīng)說(shuō)明這種方法的合理性。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

應(yīng)對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行全性能的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類(lèi)型樣本的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性?xún)刹糠謨?nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

申請(qǐng)人應(yīng)在符合要求的臨床機(jī)構(gòu)，在滿(mǎn)足臨床試驗(yàn)最低樣本量要求的前提下，根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗(yàn)方案，同時(shí)最大限度地控制試驗(yàn)誤差、提高試驗(yàn)質(zhì)量并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。

1.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由該實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)機(jī)構(gòu)的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

方案中臨床樣本信息應(yīng)明確以下信息：采集時(shí)間要求、標(biāo)本類(lèi)型、采樣質(zhì)量的要求，該類(lèi)要求應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的要求一致，如產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中未列明，應(yīng)在臨床方案中列明。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比試劑應(yīng)完全一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。臨床方案中還應(yīng)明確復(fù)核試劑及方法。另外，擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱(chēng)“考核試劑”）適用的樣本類(lèi)型、可檢測(cè)的基因類(lèi)型不應(yīng)超越對(duì)比試劑的相應(yīng)檢測(cè)范圍，若超出對(duì)比試劑的檢測(cè)范圍，則應(yīng)選擇其他合理對(duì)比方法對(duì)額外的樣本類(lèi)型和基因類(lèi)型進(jìn)行驗(yàn)證。

2.臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。

3.對(duì)比方法學(xué)選擇

3.1如選擇已有同類(lèi)上市產(chǎn)品，其臨床研究可以選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市且質(zhì)量較好的同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，應(yīng)充分了解產(chǎn)品方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、陽(yáng)性判斷值、基因型選擇等，以便對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)分析。采用考核試劑與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，充分考慮已上市同類(lèi)試劑與考核試劑應(yīng)具有相同基因型，且對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果可以區(qū)分不同基因型等特性，確保考核試劑與對(duì)比試劑具有明確可比性。

3.2如選擇核酸序列測(cè)定（測(cè)序）方法作為此類(lèi)試劑臨床試驗(yàn)的對(duì)比方法，驗(yàn)證考核試劑檢測(cè)結(jié)果與測(cè)序結(jié)果之間的一致性情況，臨床研究報(bào)告中應(yīng)對(duì)選用的測(cè)序方法作詳細(xì)介紹。

申請(qǐng)人應(yīng)提供以下關(guān)于測(cè)序部分的詳細(xì)試驗(yàn)資料，需由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章確認(rèn)。

3.2.1測(cè)序方法原理、測(cè)序儀型號(hào)、測(cè)序試劑及消耗品的相關(guān)信息。

3.2.2測(cè)序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實(shí)驗(yàn)等資料。引物設(shè)計(jì)應(yīng)能區(qū)分所有基因型但需避開(kāi)考核試劑擴(kuò)增的靶核酸區(qū)段。

3.2.3對(duì)所選測(cè)序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測(cè)限的確認(rèn)，建議將所選測(cè)序方法與考核試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對(duì)分析。

3.2.4測(cè)序方法應(yīng)建立合理的陽(yáng)性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品，對(duì)臨床樣本的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。

3.2.5提交有代表性的樣本測(cè)序圖譜及結(jié)果分析資料。

4.臨床試驗(yàn)對(duì)象選擇

4.1基因型方面的考慮

HCV病毒為RNA病毒，其基因具有顯著的多樣性，不同的地區(qū)和民族，HCV流行的基因型不同。因此，在選擇HCV感染者病例時(shí)，首先應(yīng)根據(jù)HCV流行的情況，選擇能代表我國(guó)不同地區(qū)流行基因型的HCV感染者病例，以對(duì)試劑檢測(cè)我國(guó)流行的HCV病毒的能力進(jìn)行客觀科學(xué)的評(píng)價(jià)。

4.2病例選擇及樣本類(lèi)型

應(yīng)涵蓋考核試劑所聲稱(chēng)的所有基因型，應(yīng)選擇部分干擾樣本（交叉反應(yīng)樣本），分析干擾組和病例組結(jié)果，以便對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的臨床性能做出科學(xué)的分析。臨床試驗(yàn)所需樣本總例數(shù)不少于500例，每種常見(jiàn)基因型或亞型陽(yáng)性病例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，每種罕見(jiàn)基因型或亞型陽(yáng)性病例數(shù)可酌情減少。臨床樣本應(yīng)來(lái)源于丙型肝炎病毒核酸陽(yáng)性患者。

因HCV病毒核酸4型和5型基因型感染病例多見(jiàn)于輸入性病例，考核試劑中如包含HCV核酸4型和/或5型，也應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)驗(yàn)證，考慮到此類(lèi)樣本的不易獲得性，樣本可來(lái)源于HCV核酸陽(yáng)性患者，也可來(lái)源于經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的血清盤(pán)。血清盤(pán)檢測(cè)結(jié)果的評(píng)價(jià)，應(yīng)參考國(guó)內(nèi)、國(guó)際相關(guān)規(guī)定或文獻(xiàn)，并在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中對(duì)血清盤(pán)臨床驗(yàn)證信息進(jìn)行說(shuō)明。

在樣本選擇時(shí)，應(yīng)注重患者來(lái)源的不同地域性，疾病進(jìn)展不同階段，不同藥物治療方案等。對(duì)于干擾組樣本的選擇，應(yīng)考慮到檢測(cè)過(guò)程中容易產(chǎn)生的干擾，可能造成假陽(yáng)性/假陰性的情況，以從臨床角度考察其分析特異性。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，明確評(píng)價(jià)考核試劑與對(duì)比試劑一致性的接受標(biāo)準(zhǔn)（如設(shè)置目標(biāo)值或估計(jì)精度等）。對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如檢測(cè)結(jié)果一致性分析、不同基因型陰性/陽(yáng)性符合率等。對(duì)于本類(lèi)產(chǎn)品對(duì)比試驗(yàn)一致性研究，常選擇配對(duì)四格表的形式總結(jié)兩種試劑定性檢測(cè)結(jié)果，對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行四格表χ2檢驗(yàn)或kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果一致性，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法檢測(cè)結(jié)果有無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，建議在分析中給出各基因型陽(yáng)性符合率95%置信區(qū)間的結(jié)果。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中，對(duì)于兩種試劑檢測(cè)結(jié)果有不一致的樣本，應(yīng)采用臨床上公認(rèn)較好的第三種同類(lèi)試劑或參考方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，同時(shí)結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)符合2014年第44號(hào)公告的基本要求，并參照相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。風(fēng)險(xiǎn)分析中應(yīng)充分考慮到各種可能影響檢測(cè)結(jié)果的因素，如某些樣本在進(jìn)行HCV核酸基因分型檢測(cè)時(shí)可能存在一定的干擾、實(shí)驗(yàn)過(guò)程不規(guī)范、有些核酸含量低導(dǎo)致的檢測(cè)結(jié)果不穩(wěn)定等，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)這些不確定的因素分析產(chǎn)品應(yīng)用可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》和2014年第44號(hào)公告的相關(guān)規(guī)定。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求編寫(xiě)。內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。第三類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)要求中還應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求。

附錄中應(yīng)將待測(cè)基因型的基因位點(diǎn)、引物/探針設(shè)計(jì)及來(lái)源、參考品設(shè)置及驗(yàn)證資料、各種酶的來(lái)源及特性驗(yàn)證等重點(diǎn)內(nèi)容予以明確。

HCV基因分型檢測(cè)試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：物理性狀、陰/陽(yáng)性參考品符合率、精密度、最低檢測(cè)限等。陽(yáng)性參考品主要考察對(duì)試劑盒覆蓋范圍內(nèi)不同基因型的檢測(cè)符合性，陰性參考品則重點(diǎn)對(duì)申報(bào)試劑的分析特異性進(jìn)行驗(yàn)證。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第三類(lèi)產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的注冊(cè)檢驗(yàn)。對(duì)于已經(jīng)有國(guó)家參考品的檢測(cè)項(xiàng)目，在注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國(guó)家參考品進(jìn)行檢驗(yàn)；對(duì)于目前尚無(wú)國(guó)家參考品的項(xiàng)目，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立自己的參考品體系并提供相應(yīng)的內(nèi)部參考品。

（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求。境外試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯應(yīng)準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，明確HCV基因分型檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。

1.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

1.1試劑盒用于體外定性檢測(cè)已明確為丙型肝炎病毒核酸陽(yáng)性患者的血清、血漿等樣本中的丙型肝炎病毒基因型。輔助醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員了解患者的丙型肝炎病毒基因型以確定適宜的治療方法。

1.2簡(jiǎn)要介紹丙型肝炎病毒基因型的特征，包括不同基因型的特征、不同基因型常見(jiàn)亞型、不同基因型在地域及人群中的分布情況、不同基因型感染的臨床特點(diǎn)。

1.3強(qiáng)調(diào)該試劑盒檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不應(yīng)作為治療藥物調(diào)整的唯一依據(jù)，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者病情及其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)等因素對(duì)患者治療進(jìn)行綜合判斷。

2.【檢驗(yàn)原理】

2.1對(duì)試劑盒檢測(cè)能夠覆蓋的所有基因型進(jìn)行詳細(xì)描述（靶序列長(zhǎng)度及來(lái)源區(qū)段、基因型及相關(guān)特征等），對(duì)引物及探針設(shè)計(jì)、不同樣品反應(yīng)管組合、對(duì)照品設(shè)置及熒光信號(hào)檢測(cè)原理等進(jìn)行逐項(xiàng)介紹。

2.2核酸提取純化的方法、原理等。

2.3試劑盒技術(shù)原理的詳細(xì)介紹，建議結(jié)合適當(dāng)圖示進(jìn)行說(shuō)明。如反應(yīng)體系中添加了相關(guān)的防污染組分（如UNG酶），也應(yīng)對(duì)其作用機(jī)理作適當(dāng)介紹。

3.【主要組成成分】

3.1詳細(xì)說(shuō)明試劑盒內(nèi)各組分的名稱(chēng)、數(shù)量、比例或濃度等信息，陰性/陽(yáng)性對(duì)照品（或質(zhì)控品）可能含有生物源性物質(zhì)的組分，應(yīng)說(shuō)明其生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性；說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

3.2試劑盒中如不包含該項(xiàng)檢測(cè)必需的組分，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)列出相關(guān)試劑/耗材的名稱(chēng)、注冊(cè)證號(hào)（如有）及其他相關(guān)信息。

3.3如果試劑盒中不包含用于核酸分離/純化的試劑組分，則應(yīng)在此注明經(jīng)驗(yàn)證后推薦配合使用的商品化核酸分離/純化試劑盒的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱(chēng)、注冊(cè)證/備案號(hào)（如有）以及配套儀器等詳細(xì)信息。

4.【適用儀器】

注明所有適用的儀器型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶(hù)操作。

5.【儲(chǔ)存條件及有效期】

說(shuō)明試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、凍融次數(shù)要求等，應(yīng)標(biāo)明具體的儲(chǔ)存條件及有效期。

6.【樣本要求】

6.1樣本收集要求：結(jié)合臨床需要并參照丙型肝炎防治指南（現(xiàn)行版）相關(guān)要求。

6.2血液樣本應(yīng)當(dāng)說(shuō)明對(duì)采血管及抗凝劑的要求：明確樣本類(lèi)型、采血管和抗凝劑，其他樣本應(yīng)說(shuō)明樣本采集、處理及保存方式。

6.3樣本處理、運(yùn)送及保存：對(duì)血液樣本離心條件的要求，核酸提取前的預(yù)處理、運(yùn)送條件、保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否需恢復(fù)至室溫，凍融次數(shù)的要求。

7.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟：

7.1試劑準(zhǔn)備及配制方法、注意事項(xiàng)。

7.2詳述待測(cè)樣本、質(zhì)控品核酸提取的條件、步驟及注意事項(xiàng)。

7.3核酸提取/純化方法的詳細(xì)介紹。

7.4擴(kuò)增反應(yīng)前準(zhǔn)備：加樣體積、順序等。

7.5 PCR各階段的溫度、時(shí)間設(shè)置、循環(huán)設(shè)置及相關(guān)注意事項(xiàng)。

7.6儀器設(shè)置：特殊參數(shù)、結(jié)合探針的熒光素標(biāo)記情況對(duì)待測(cè)基因及內(nèi)標(biāo)的熒光通道選擇。

7.7基線、循環(huán)閾值（Ct值）的選擇方法。

8.【陽(yáng)性判斷值】

該類(lèi)產(chǎn)品用于定性檢測(cè)，Cut-off值是檢測(cè)試劑有效區(qū)分檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性和陰性的標(biāo)準(zhǔn)，如產(chǎn)品檢測(cè)原理為熒光PCR法。Cut-off的描述包括基線的確定方法和循環(huán)閾值（Ct值）的要求。除Ct值要求外，對(duì)于接近Cut-off值的弱陽(yáng)性結(jié)果或者接近Cut-off值的陰性結(jié)果建議結(jié)合擴(kuò)增結(jié)果的S形曲線對(duì)結(jié)果進(jìn)行判斷。

9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

結(jié)合陽(yáng)性對(duì)照、陰性對(duì)照以及反應(yīng)管中靶基因和內(nèi)標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果（Ct值），對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果組合及相應(yīng)的解釋進(jìn)行詳述。如存在檢測(cè)灰區(qū)，應(yīng)對(duì)灰區(qū)結(jié)果的處理方式一并詳述。建議將不同結(jié)果的典型性圖譜納入說(shuō)明書(shū)中，便于用戶(hù)對(duì)結(jié)果的讀取。

10.【檢驗(yàn)方法的局限性】

10.1該產(chǎn)品僅用于丙型肝炎病毒核酸陽(yáng)性患者的臨床樣本檢測(cè)。

10.2該產(chǎn)品僅用于不同基因型的定性檢測(cè)，不適用定量檢測(cè)。

10.3如丙型肝炎病毒核酸濃度過(guò)低，可能導(dǎo)致丙型肝炎病毒核酸基因型無(wú)法有效檢出。

10.4該產(chǎn)品僅用于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)預(yù)期用途所包含的已知基因型的檢測(cè)，不適用其他基因型的檢測(cè)。當(dāng)本試劑盒檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)，并不能排除被檢測(cè)者帶有丙型肝炎病毒的其他基因型。

10.5如申報(bào)產(chǎn)品因產(chǎn)品原理導(dǎo)致無(wú)法對(duì)丙型肝炎病毒不同基因型混合樣本進(jìn)行區(qū)別，應(yīng)在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行注釋?zhuān)瑤椭t(yī)療專(zhuān)業(yè)人員對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行客觀認(rèn)識(shí)。

10.6模板RNA質(zhì)量將影響該產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果。模板RNA的質(zhì)量可能受樣本來(lái)源、采集過(guò)程、運(yùn)輸條件、樣本處理等因素影響，同時(shí)也受RNA提取方法、PCR儀類(lèi)型、操作環(huán)境以及當(dāng)前分子生物學(xué)技術(shù)的局限性等的限制，可能導(dǎo)致出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性的檢測(cè)結(jié)果。使用者須了解檢測(cè)過(guò)程中可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

10.7該產(chǎn)品以丙型肝炎病毒基因上的特定RNA片段為檢測(cè)靶標(biāo)，如試劑盒引物與探針結(jié)合區(qū)出現(xiàn)基因突變或基因型變異體等，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果異常，建議復(fù)核檢測(cè)。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

詳述以下性能指標(biāo)：

11.1最低檢出限：說(shuō)明試劑不同樣本類(lèi)型及不同基因型的最低檢出限，應(yīng)包括產(chǎn)品聲稱(chēng)的全部基因型/亞型，簡(jiǎn)要介紹最低檢出限的確定方法。如不同基因型之間最低檢出限不同，應(yīng)分別列出。

11.2精密度/重復(fù)性：精密度參考品的組分、濃度及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)結(jié)果。

11.3特異性

11.3.1交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他病原體以及丙型肝炎病毒其他基因型的驗(yàn)證情況，建議以列表的方式表示經(jīng)過(guò)交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體名稱(chēng)、型別、濃度等信息。

11.3.2干擾物質(zhì)：樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)及常用抗病毒藥物、干擾素等藥物對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。如未進(jìn)行相關(guān)研究也應(yīng)提供相關(guān)警示說(shuō)明。

11.4對(duì)比試驗(yàn)研究（如有）：簡(jiǎn)要介紹對(duì)比試劑（方法）的信息、所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

11.5不同基因型混合性能研究（如有）：簡(jiǎn)要介紹不同基因型混合檢出研究結(jié)論；如未進(jìn)行該部分研究，應(yīng)在【檢驗(yàn)方法的局限性】中進(jìn)行注明。

12.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

12.1如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

12.2臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室管理辦法》等有關(guān)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室的管理規(guī)范執(zhí)行。

三、參考文獻(xiàn)

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2.《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第16號(hào)），2014年9月11日

3.《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》，（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第17號(hào)），2014年9月11日

4.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局公告2014年第44號(hào)），2014年9月5日

5.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸定量檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查等4項(xiàng)指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局通告2013年第3號(hào)），2013年5月17日

6.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布丙型肝炎病毒核糖核酸測(cè)定試劑等4個(gè)醫(yī)療器械技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局通告2015年第93號(hào)），2015年11月26日

7.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南（2015年更新版）.臨床肝膽病雜志第31卷第12期2015年12月：1961—1979.

8.中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）.臨床肝膽病雜志第33卷第8期2017年8月：1419—1431.

9.WHO.Guidelines for the screening，care and treatment of persons with hepatitis C infection［EB/OL］.2014-04

四、起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。