附件：鈣磷/硅類骨填充材料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第14號(hào)）.doc

鈣磷/硅類骨填充材料注冊(cè)技術(shù)
審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人進(jìn)行鈣磷/硅類骨填充材料的注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)鈣磷/硅類骨填充材料注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則中的鈣磷/硅類骨填充材料包括人工合成的磷酸鈣類生物陶瓷、鈣硅類生物活性玻璃、磷酸鈣類骨水泥，適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充，即四肢和脊柱的非結(jié)構(gòu)性植骨。本指導(dǎo)原則中的鈣磷/硅類骨填充材料涵蓋植入后部分降解、植入材料長(zhǎng)期原位留存的鈣磷/硅類骨填充材料，以及植入后可完全降解、缺損部位實(shí)現(xiàn)自體骨修復(fù)的鈣磷/硅類骨修復(fù)材料兩種情形。該指導(dǎo)原則未涵蓋含生長(zhǎng)因子（如骨形成蛋白）的鈣磷/硅類骨填充材料、與膠原復(fù)合的鈣磷/硅類骨填充材料、含有納米級(jí)材料和/或納米工藝制成的鈣磷/硅類骨填充材料、復(fù)合可降解高分子材料（如聚乳酸類）的鈣磷/硅類骨填充材料、新型鈣磷/硅類骨填充材料等的全部申報(bào)要求。

二、注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t

主要組成材料、制備工藝原理、關(guān)鍵性能指標(biāo)（如主要組分含量、固相液相配比、結(jié)晶度、孔徑分布、孔隙率、顆粒度等）不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)文件，按照申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

描述申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理（如實(shí)現(xiàn)骨傳導(dǎo)的原理、各組分的作用原理、磷酸鈣類骨水泥水化反應(yīng)的原理等）、制造原理（如合成原理、造孔原理等）、降解原理和性能（如適用），明確申報(bào)產(chǎn)品與已在中國(guó)上市的鈣磷/硅類骨填充材料相比，其屬于仿制型產(chǎn)品、改進(jìn)型產(chǎn)品或新設(shè)計(jì)產(chǎn)品。

描述申報(bào)產(chǎn)品各組成成分、含量、初級(jí)包裝的形式和材料。明確申報(bào)產(chǎn)品所有原材料通用名稱、材料牌號(hào)（如有）、分子式、符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（包括國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)等）。對(duì)于尚無(wú)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的原材料，需提供其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)收?qǐng)?bào)告，并明示原材料供應(yīng)商和供應(yīng)商牌號(hào)。建議上述信息以列表形式提供，原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)收?qǐng)?bào)告以附件形式提供。

以照片、結(jié)構(gòu)圖和文字說(shuō)明相結(jié)合的形式描述不同型號(hào)產(chǎn)品的外形結(jié)構(gòu)特征，定義并標(biāo)示關(guān)鍵尺寸。

對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品或者固化后為多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，描述產(chǎn)品內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)幾何特征，包括總孔隙率、開(kāi)孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等。對(duì)于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，描述其基本力學(xué)性能，如抗壓強(qiáng)度、各向異性等。

3.型號(hào)規(guī)格

在同一注冊(cè)單元內(nèi)，建議將外形結(jié)構(gòu)、滅菌方法和包裝材料不同的產(chǎn)品劃分為不同型號(hào)，外形結(jié)構(gòu)、滅菌方法和包裝材料相同而尺寸和裝量不同的產(chǎn)品劃分為不同規(guī)格。對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品存在多種型號(hào)規(guī)格的情形，以列表形式描述各型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品的所有特征性區(qū)分信息。

4.包裝說(shuō)明

以包裝結(jié)構(gòu)解析圖的形式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內(nèi)容物和包裝材料的信息。對(duì)于多組件組成的產(chǎn)品，如磷酸鈣類骨水泥的固相和液相部分，需明示各組件的包裝信息。提供與滅菌方法相適應(yīng)的初級(jí)包裝（無(wú)菌屏障）材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

5.適用范圍和禁忌證

鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充。申請(qǐng)人需根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征，進(jìn)一步說(shuō)明其具體的適用人群、使用部位、最大可填充的缺損體積、配合使用的內(nèi)固定和/或外固定器械、是否與骨髓、血液等配合使用、使用注意事項(xiàng)等信息。

描述產(chǎn)品的禁忌證，包括絕對(duì)禁忌證、相對(duì)禁忌證，如不適宜使用的人群、疾病等情形。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

同時(shí)列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

7.其他需說(shuō)明的內(nèi)容

對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的部件或配合使用的附件，應(yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)文號(hào)和批準(zhǔn)文件復(fù)印件。若申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期需與其他醫(yī)療器械組合使用，應(yīng)當(dāng)予以說(shuō)明。

（二）研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

（1）磷酸鈣類生物陶瓷

磷酸鈣類生物陶瓷主要包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣及其組成的雙相磷酸鈣陶瓷。該類產(chǎn)品一般由磷酸鈣粉體和粘結(jié)劑混合制成漿料，經(jīng)不同的造孔方法（如造孔劑法、氣體造孔法、化學(xué)發(fā)泡法等）制造出多孔結(jié)構(gòu)，成型后經(jīng)高溫?zé)贫伞?/p>

申請(qǐng)人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：

①由于粉體的性能（如鈣磷比、結(jié)晶度等）和粒度分布對(duì)于生物陶瓷的性能有較大影響，需提交粉體制備和質(zhì)量控制的研究資料；

②需明確選擇的造孔劑及其選擇依據(jù)，提供造孔劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和用量，描述造孔劑去除的原理和過(guò)程，提交造孔劑及其反應(yīng)產(chǎn)物（如碳化物）殘留的控制和驗(yàn)證資料；

③提供生物陶瓷多孔結(jié)構(gòu)（如孔隙率、開(kāi)孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等）、相成分、結(jié)晶度的研究資料；

④提供生物陶瓷顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；

⑤對(duì)于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14-2003《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量》（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）進(jìn)行降解性能的體外研究；

⑥對(duì)于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，提供力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）的研究資料；

⑦對(duì)于雙相磷酸鈣陶瓷，提供兩相配比優(yōu)選的研究資料（配比的確定依據(jù)）；

⑧提供列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)及其接受標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法的確定依據(jù)。

（2）鈣硅類生物活性玻璃

常見(jiàn)的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系統(tǒng)，包括網(wǎng)絡(luò)形成體SiO2、玻璃網(wǎng)絡(luò)外體Na2O、CaO和磷氧四面體，如45S5系列等，是由高溫熔制而成的無(wú)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的非晶態(tài)固體物質(zhì)，一般為粉體或顆粒狀，在體內(nèi)其表面通過(guò)與體液離子交換而沉積為低結(jié)晶度的碳酸羥基磷灰石層。

申請(qǐng)人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：

①明示各原材料的配比并提供其優(yōu)選的研究資料（配比的確定依據(jù)）；

②提供終產(chǎn)品中各成分含量的研究資料；

③提交生物活性玻璃顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；

④提供表明其處于玻璃態(tài)的研究資料；

⑤提供產(chǎn)品粒度大小和分布的研究資料；

⑥對(duì)于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14進(jìn)行降解性能的體外研究；

⑦提供列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)及其接受標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法的確定依據(jù)。

（3）磷酸鈣類骨水泥

磷酸鈣類骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加劑組成，固相成分一般由兩種及以上的粉末狀磷酸鈣鹽（含偏酸性的磷酸鈣鹽和偏堿性的磷酸鈣鹽）混合而成；液相成分可為生理鹽水、稀磷酸等；添加劑為促進(jìn)凝固、提高強(qiáng)度、改善抗?jié)⑸⑿阅?、調(diào)節(jié)降解性能等目的而添加。固相和液相按照規(guī)定比例混合均勻后，得到可塑形的糊狀物，通過(guò)一系列水化反應(yīng)生成弱結(jié)晶的羥基磷灰石晶體，在體內(nèi)環(huán)境下逐漸固化。水化反應(yīng)副產(chǎn)物之間的酸堿反應(yīng)保證水化反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行。常規(guī)的磷酸鈣類骨水泥固化后僅形成微孔，吸收過(guò)程由表及里逐層進(jìn)行。

申請(qǐng)人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：

①明確固相、液相配比、固相部分各組分配比、固相部分顆粒大小和分布、添加劑的添加目的、種類、劑量，提供上述配比和劑量?jī)?yōu)化的研究資料（上述參數(shù)的確定依據(jù)）；

②提供磷酸鈣類骨水泥固化過(guò)程中凝固時(shí)間（包括初凝時(shí)間和終凝時(shí)間）、pH值變化和溫度變化的研究資料；

③提供磷酸鈣類骨水泥固化后產(chǎn)物顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其微觀形貌；

④提供固相和液相混合后，糊狀物抗?jié)⑸⑿阅堋⒘髯冃阅芎涂勺⑸湫阅艿难芯抠Y料；

⑤提供磷酸鈣類骨水泥固化后反應(yīng)產(chǎn)物、固化后產(chǎn)物鈣磷比、結(jié)晶度、力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）、固化后孔隙率的研究資料；

⑥對(duì)于預(yù)期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14進(jìn)行降解性能的體外研究；

⑦提供列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)及其接受標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法的確定依據(jù)。

2.生物相容性研究

根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)選擇生物學(xué)評(píng)價(jià)路徑并實(shí)施生物學(xué)評(píng)價(jià)。生物學(xué)評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法，產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)，實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證，對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。

申請(qǐng)人如通過(guò)生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，根據(jù)GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》，鈣磷/硅類骨填充材料通常需選擇的生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目至少包括細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、全身毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、骨植入試驗(yàn)（觀察時(shí)間至少為26周，多時(shí)間點(diǎn)觀察，參照GB/T 16886.6-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)》進(jìn)行）等。采用浸提液法進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)，對(duì)于刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、全身毒性試驗(yàn)、Ames試驗(yàn)等，應(yīng)同時(shí)考慮極性浸提和非極性浸提兩種情形。生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)在化學(xué)表征的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

對(duì)于磷酸鈣類骨水泥，應(yīng)按照臨床實(shí)際操作方法制作成使用狀態(tài)后進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

3.產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究

論述申報(bào)產(chǎn)品滅菌方式的選擇依據(jù)，包括滅菌方式對(duì)產(chǎn)品性能的影響及其控制，滅菌方式與包裝材料的相適應(yīng)性。明確產(chǎn)品的無(wú)菌保障水平并提供相應(yīng)的確認(rèn)資料。

提供產(chǎn)品有效期的研究資料，包括老化試驗(yàn)后產(chǎn)品性能和包裝性能的研究資料，可參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》的要求提交。

4.臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則

除非有充分的證據(jù)證明申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、結(jié)晶度、多孔結(jié)構(gòu)特征、降解性能等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，否則，為觀察該類產(chǎn)品的體內(nèi)降解性能和骨長(zhǎng)入效果等，推薦使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮如下幾個(gè)方面：

①動(dòng)物模型的選擇：選擇的動(dòng)物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法（如需與血液混合使用等）、可填充的最大缺損尺寸。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。動(dòng)物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動(dòng)物。

②實(shí)驗(yàn)分組：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)進(jìn)行合理分組，注意設(shè)置全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。建議至少包括實(shí)驗(yàn)組、同類產(chǎn)品對(duì)照組、假手術(shù)組。

③對(duì)照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品做為同類產(chǎn)品對(duì)照組的樣品，建議對(duì)照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗(yàn)樣品一致。假手術(shù)組動(dòng)物模型的骨缺損部位不進(jìn)行處理。

④觀察期的選擇：觀察期或者長(zhǎng)于產(chǎn)品的降解時(shí)間，或者直至相應(yīng)的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)。對(duì)于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒(méi)有或僅有少量降解、降解過(guò)程中、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。

⑤觀察指標(biāo)的選擇：根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)產(chǎn)品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（2）實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含的項(xiàng)目和內(nèi)容

①實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和預(yù)期適用范圍，確定實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?duì)于可降解產(chǎn)品，證明材料降解與新骨形成的速率基本匹配。對(duì)于非降解產(chǎn)品，證明骨缺損部位填充的產(chǎn)品可與周圍骨形成骨整合。

②植入樣品

提供實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品在理化表征、加工過(guò)程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對(duì)照樣品的選擇理由。

③實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

提供動(dòng)物的種屬、品系、來(lái)源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動(dòng)物飲食、動(dòng)物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時(shí)間點(diǎn)、各時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)、各觀察指標(biāo)所需樣本量，計(jì)算所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量。

④動(dòng)物模型

提供建模方法和過(guò)程，動(dòng)物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、缺損尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動(dòng)物模型的選擇理由。

⑤觀察時(shí)間點(diǎn)

以列表的形式描述各觀察時(shí)間點(diǎn)的觀察指標(biāo)。

⑥取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時(shí)間點(diǎn)的取樣動(dòng)物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說(shuō)明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號(hào)。

⑦實(shí)驗(yàn)結(jié)果

包括肉眼和顯微鏡觀察。肉眼觀察主要是植入物及其周圍組織的大體外觀。通過(guò)顯微鏡觀察分別報(bào)告實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度。

⑧結(jié)果評(píng)價(jià)

報(bào)告應(yīng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應(yīng)的綜合評(píng)價(jià)及比較。

5.可參考的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)舉例

GB 23101.1-2008 《外科植入物羥基磷灰石第1部分：羥基磷灰石陶瓷》

YY 0303-1998 《醫(yī)用羥基磷灰石粉料》

YY 0305-1998 《羥基磷灰石生物陶瓷》

YY/T 0683-2008 《外科植入物用β-磷酸三鈣》

YY/T 0511-2009 《生物陶瓷體內(nèi)降解和成骨性能評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法》

YY/T 0964-2014《外科植入物生物玻璃和玻璃陶瓷材料》

GB/T 1966-1996 《多孔陶瓷顯氣孔率、容重試驗(yàn)方法》

GB/T 16886 《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)

（三）生產(chǎn)制造信息

描述生產(chǎn)工藝流程，注明關(guān)鍵工藝和特殊過(guò)程，說(shuō)明過(guò)程控制點(diǎn)及控制標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)某一生產(chǎn)過(guò)程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測(cè)量加以驗(yàn)證時(shí)，需對(duì)這樣的過(guò)程實(shí)施確認(rèn)并提供相應(yīng)的過(guò)程確認(rèn)報(bào)告。明確生產(chǎn)過(guò)程中使用的各種加工助劑，提供其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，詳述對(duì)加工助劑殘留的控制方法和結(jié)果。

對(duì)于磷酸鈣類生物陶瓷，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋磷酸鈣粉體的合成、產(chǎn)品成型、干燥、燒成（壓力、溫度、時(shí)間）等過(guò)程要素。以磷酸鈣粉體的合成為例，需包括合成原理（前體物質(zhì)、反應(yīng)條件、反應(yīng)原理等）、制備過(guò)程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（包括粒徑分布）等。

對(duì)于鈣硅類生物活性玻璃，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋熔制（壓力、溫度、時(shí)間）、成型等過(guò)程要素。

對(duì)于磷酸鈣類骨水泥，生產(chǎn)工藝流程中需明示各固相成分的合成原理（前體物質(zhì)、反應(yīng)條件、反應(yīng)原理等）、制備過(guò)程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（包括粒徑分布）、液相成分質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

臨床評(píng)價(jià)需對(duì)產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、使用部位、適應(yīng)證）、禁忌證、使用方法（如打壓植骨、注射植骨、需與血液配合使用、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用等）、使用注意事項(xiàng)（如可填充的最大缺損體積等）、警告等臨床使用信息進(jìn)行確認(rèn)。鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充時(shí)，主要包括兩種情形，即適用于脊柱椎間及椎體植骨、四肢骨缺損填充兩種情形。申請(qǐng)人通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，上述兩種情形需分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

1.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和臨床試驗(yàn)?zāi)康?，選擇合適的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（包括優(yōu)效設(shè)計(jì)、等效設(shè)計(jì)、非劣效設(shè)計(jì)）等。申請(qǐng)人需提交臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型的選擇依據(jù)。

2.評(píng)價(jià)指標(biāo)和判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）適用于脊柱椎間和椎體植骨時(shí)：

①有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

a.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

一般以影像學(xué)終點(diǎn)“融合率”為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，建議采用學(xué)術(shù)界公認(rèn)的判定標(biāo)準(zhǔn)判斷手術(shù)部位是否融合成功，如Brantigan和Steffee提出的脊柱植骨融合影像學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。使用該類影像學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需明確定義融合和未融合的對(duì)應(yīng)級(jí)別。可采用X線靜態(tài)平片、X線動(dòng)力位片、CT三維重建觀察植骨融合情況，不同的檢查手段具有不同的優(yōu)勢(shì)和觀察側(cè)重點(diǎn)，需根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行合理選擇并提供選擇依據(jù)。為減小影像學(xué)終點(diǎn)評(píng)價(jià)中的偏倚，可使用獨(dú)立的中央影像學(xué)評(píng)價(jià)中心。

b.次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

一般需考慮的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括骨缺損愈合時(shí)間、骨填充材料吸收率、新骨形成率、骨密度、用于脊柱退行性病變時(shí)神經(jīng)功能評(píng)價(jià)的ODI評(píng)分和JOA評(píng)分、用于脊髓損傷時(shí)神經(jīng)功能評(píng)價(jià)的ASIA標(biāo)準(zhǔn)、用于患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)的SF-36量表、手術(shù)醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評(píng)價(jià)等。

②安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

一般需考慮的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括隨訪時(shí)間內(nèi)切口愈合情況、排斥反應(yīng)發(fā)生情況、患者主觀不適感受、生化指標(biāo)異常、植骨吸收、椎間隙高度丟失等不良反應(yīng)。

（2）適用于四肢骨缺損的填充時(shí)：

①有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

a.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

一般以“植骨融合率”為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，將“植骨融合”定義為填充區(qū)域正側(cè)位X線和/或CT片上顯示有骨融合的證據(jù)（如有連續(xù)骨痂通過(guò)填充邊界等）。

b.次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

一般需考慮的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括骨缺損愈合時(shí)間、骨植入物吸收率、新骨形成率、骨密度、用于患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)的SF-36量表、手術(shù)醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評(píng)價(jià)等。

②安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

一般需考慮的安全性指標(biāo)包括隨訪時(shí)間內(nèi)觀察切口愈合情況、排斥反應(yīng)發(fā)生情況、患者主觀不適感受、生化指標(biāo)異常、植骨吸收等不良反應(yīng)。

3.樣本量的估算

臨床試驗(yàn)采用的樣本量需能滿足試驗(yàn)?zāi)康牡囊?，申?qǐng)人需提供樣本量確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)為例，需提供的樣本量確定依據(jù)包括以下方面：同類產(chǎn)品臨床認(rèn)可的平均融合率、療效有臨床意義的界值、I型誤差α、II型誤差β；所用到的樣本量計(jì)算公式；失訪率的合理估計(jì)；使用的統(tǒng)計(jì)軟件；引用的參考文獻(xiàn)等。

4.入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群，需同時(shí)兼顧目標(biāo)人群的同質(zhì)性和代表性。

（1）當(dāng)適用于脊柱椎間及椎體植骨時(shí)：

納入標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素可包括年齡因素（骨骼成熟患者）、性別、脊柱椎間及椎體植骨的手術(shù)指征（如術(shù)前影像學(xué)診斷、臨床表現(xiàn)、保守治療情況等）、自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)等。

排除標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素可包括全身或手術(shù)部位局部感染、神經(jīng)、肌肉及血管疾病、手術(shù)部位沒(méi)有足夠軟組織覆蓋、系統(tǒng)性或代謝性疾病、使用化療藥物、接受放射治療、系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素、使用生長(zhǎng)因子、長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）、長(zhǎng)期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）、脊柱惡性腫瘤、結(jié)構(gòu)性植骨、對(duì)產(chǎn)品所用材料過(guò)敏、妊娠、精神疾病、藥物濫用、酗酒、不能保證在骨折愈合期間戒煙的患者、骨缺損體積較小可實(shí)現(xiàn)自身愈合的情形、研究者判斷不適合入選的其他情形等。

（2）當(dāng)適用于四肢骨缺損的填充時(shí)：

入選標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素可包括年齡（骨骼成熟患者）、性別、軟組織損傷情況、自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)等。

排除標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素可包括全身或手術(shù)部位局部感染、缺損部位骨病、缺損部位惡性腫瘤（包括轉(zhuǎn)移瘤）、缺損部位骨壞死、缺損部位神經(jīng)損傷、嚴(yán)重的軟組織損傷、缺損部位血管損傷、骨筋膜室綜合征、大范圍骨缺損、結(jié)構(gòu)性植骨、嚴(yán)重多發(fā)傷、系統(tǒng)性或代謝性疾病、使用化療藥物、接受放射治療、系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素、使用生長(zhǎng)因子、長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）、長(zhǎng)期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）、對(duì)產(chǎn)品所用材料過(guò)敏；妊娠；精神疾病、藥物濫用、酗酒、不能保證在骨折愈合期間戒煙患者、骨缺損體積較小可實(shí)現(xiàn)自身愈合的情形、研究者判斷不適合入選的其他情形等。

5.臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與隨訪時(shí)間點(diǎn)

為獲得鈣磷/硅類骨填充材料所有的安全性和有效性數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)的隨訪持續(xù)時(shí)間或者長(zhǎng)于產(chǎn)品的降解時(shí)間，或者直至產(chǎn)品植入后的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。如隨訪持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月，隨訪時(shí)間點(diǎn)至少包括術(shù)后1周內(nèi)、12周±2周、24周±4周。

6.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征

（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、分型、骨缺損體積、臨床癥狀觀察和局部體征檢查、影像學(xué)檢查、軟組織、血管、神經(jīng)損傷類型及程度等；

（3）既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營(yíng)養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等）、貧血、激素缺乏（生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。

7.統(tǒng)計(jì)方法

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中需明確各分析集的定義。數(shù)據(jù)分析時(shí)需考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意書(shū)并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。全分析集中脫落病例主要評(píng)價(jià)指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法（如末次隨訪結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)等）需在方案中予以說(shuō)明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析需同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行。安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)，并在研究方案中預(yù)先說(shuō)明。

需在方案中預(yù)先寫(xiě)明具體的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值、統(tǒng)計(jì)分析方法、統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的非劣效設(shè)計(jì)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)達(dá)標(biāo)率的組間差值與非劣效界值（δ）的差異須有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且其差異的95%可信區(qū)間下限須大于-δ。

對(duì)于同一受試者存在多處/多節(jié)段植骨的情況，需對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，即分別對(duì)病例（選擇多處/多節(jié)段植骨中療效較差者）及例次（所有植入物）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

建議對(duì)試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與試驗(yàn)產(chǎn)品的關(guān)系進(jìn)行列表描述。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別鈣磷/硅類骨填充材料的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施及驗(yàn)證結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)引用檢測(cè)和評(píng)價(jià)性報(bào)告。

提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單【說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告可參照《鈣磷/硅類骨填充材料風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求》進(jìn)行編寫(xiě)。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

對(duì)于磷酸鈣類生物陶瓷，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)至少應(yīng)考慮各成分含量、鈣磷比、晶相分析、紅外吸收譜圖、結(jié)晶度、總孔隙率、開(kāi)孔孔隙率和/或孔連通率、孔徑范圍和分布、微量元素極限含量（如以鉛計(jì)的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、容重、力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時(shí)間點(diǎn)）、無(wú)菌等。

對(duì)于鈣硅類生物活性玻璃，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)至少應(yīng)考慮各成分含量、晶相分析、紅外吸收譜圖、體外沉積羥基磷灰石的測(cè)定、微量元素極限含量（如以鉛計(jì)的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、浸提液pH值（考慮不同時(shí)間點(diǎn)）、無(wú)菌等。

對(duì)于磷酸鈣類骨水泥，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)至少應(yīng)考慮固相、液相和添加劑各組分的定性、定量指標(biāo)、磷酸鈣類骨水泥初凝時(shí)間和終凝時(shí)間、固化過(guò)程的溫度升高、固化后產(chǎn)物的孔隙率、鈣磷比、力學(xué)性能（如抗壓強(qiáng)度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時(shí)間點(diǎn)）、固相和液相微量元素極限含量（如以鉛計(jì)的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、無(wú)菌等。如組成部分為《中華人民共和國(guó)藥典》所涵蓋的品目，應(yīng)符合其適用部分。

以上列舉的性能指標(biāo)僅針對(duì)常規(guī)產(chǎn)品舉例，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和適用范圍規(guī)定產(chǎn)品的性能指標(biāo)和試驗(yàn)方法。

（七）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

申請(qǐng)人需選取能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型性產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。典型性產(chǎn)品的考慮因素包括組成材料、結(jié)構(gòu)、制備工藝、主要性能指標(biāo)的最復(fù)雜情形和最差情形等。同一注冊(cè)單元的典型性產(chǎn)品可以是多個(gè)產(chǎn)品。

（八）說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》的相關(guān)規(guī)定，還應(yīng)符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中適用范圍、適應(yīng)證、禁忌證、警告、注意事項(xiàng)等信息應(yīng)與臨床評(píng)價(jià)資料中確認(rèn)的相關(guān)內(nèi)容一致。若通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，上述信息應(yīng)綜合考慮臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和不良反應(yīng)等因素后制定。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中產(chǎn)品組成、結(jié)構(gòu)、性能、使用期限等信息應(yīng)與研究資料一致。

說(shuō)明書(shū)中需提供申報(bào)產(chǎn)品在各種使用情形下與內(nèi)固定和/或外固定裝置聯(lián)合使用的指導(dǎo)。當(dāng)產(chǎn)品在臨床使用時(shí)需與其他產(chǎn)品配合，應(yīng)在說(shuō)明書(shū)予以明確，研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說(shuō)明書(shū)中需提示，不應(yīng)過(guò)度填充或注射材料，以避免在填充部位產(chǎn)生張力。對(duì)于塊狀填充材料，說(shuō)明書(shū)中需說(shuō)明手術(shù)時(shí)是否可以進(jìn)行切割，以及切割時(shí)保護(hù)產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)的方法。對(duì)于磷酸鈣類骨水泥，說(shuō)明書(shū)中需明確產(chǎn)品的工作時(shí)間和凝固時(shí)間。

五．參考資料

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

4.《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號(hào)）

5.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）

6.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）

7.《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第43號(hào)）

8.《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2015年第14號(hào)）

9.《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》(《關(guān)于印發(fā)接觸鏡護(hù)理產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查等9項(xiàng)指導(dǎo)原則的通知》食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號(hào)）

10.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

六、起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

附：鈣磷/硅類骨填充材料風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求

附

鈣磷/硅類骨填充材料風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求

一、總體要求

需提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)由生產(chǎn)企業(yè)的最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需說(shuō)明：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施，綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告還需說(shuō)明：在產(chǎn)品研發(fā)初期階段形成的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；已識(shí)別了產(chǎn)品有關(guān)的可能危害，并對(duì)危害產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了估計(jì)和評(píng)價(jià)；在降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施方面，考慮了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并有針對(duì)性地實(shí)施了技術(shù)和管理方面的措施；通過(guò)產(chǎn)品的性能測(cè)試、生產(chǎn)工藝的確認(rèn)及驗(yàn)證、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動(dòng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證；對(duì)產(chǎn)品的安全性作出承諾。

二、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告內(nèi)容

（一）職責(zé)權(quán)限

需明確參與風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的成員，包括風(fēng)險(xiǎn)分析人員、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)人員、風(fēng)險(xiǎn)控制措施制定人員及驗(yàn)證人員、風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程評(píng)審人員以及風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的編制及審批人員，列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。上述人員應(yīng)具有與風(fēng)險(xiǎn)管理任務(wù)相適應(yīng)的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。

（二）產(chǎn)品描述

描述產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理、制造原理、降解原理和性能（如適用），各組成成分、含量、初級(jí)包裝的形式和材料、不同型號(hào)產(chǎn)品的外形結(jié)構(gòu)特征、適用范圍和禁忌證。對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品或者固化后為多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，描述產(chǎn)品內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)幾何特征，包括總孔隙率、開(kāi)孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等。

（三）產(chǎn)品的安全特征判定

需按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問(wèn)題，結(jié)合實(shí)際情況對(duì)產(chǎn)品的安全特征做出描述；產(chǎn)品如存在附錄C以外的可能影響安全特征的情況，也應(yīng)作出說(shuō)明。最終形成《產(chǎn)品安全特征清單》。

（四）產(chǎn)品的可能危害判定

需在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見(jiàn)危害。并對(duì)危害的成因及后果進(jìn)行分析，即說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單。

（五）對(duì)危害清單中危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

需明確風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，并對(duì)危害發(fā)生的概率和危害的嚴(yán)重程度予以明確定義。在確定風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則時(shí)，需充分考慮國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)規(guī)定。生產(chǎn)企業(yè)需依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則對(duì)危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

（六）降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施

需對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)后不可接受的、或可進(jìn)一步降低的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施控制措施。在制定控制措施方案時(shí)，需充分考慮國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)規(guī)定。需確保降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施在研發(fā)初期得到有效輸入，并應(yīng)對(duì)措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證。

（七）對(duì)采取控制措施后的剩余風(fēng)險(xiǎn)以及是否引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)

上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果、降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施、控制措施的驗(yàn)證、剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等信息記入《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表》中。

（八）結(jié)論

需對(duì)綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受做出結(jié)論，并對(duì)已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息進(jìn)行闡述并做出承諾。