附件：丙型肝炎病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年第1號(hào)）.doc

丙型肝炎病毒抗體檢測(cè)試劑
注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)丙型肝炎病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)丙型肝炎病毒抗體檢測(cè)試劑的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以抗原抗體反應(yīng)為原理，包括免疫層析法、酶聯(lián)免疫法或化學(xué)發(fā)光法等，體外定性檢測(cè)人體樣本（如血清、血漿、靜脈全血）中的丙型肝炎病毒抗體的試劑。結(jié)合臨床和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可用于丙型肝炎病毒感染的輔助診斷。本指導(dǎo)原則適用于注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)的情形。本指導(dǎo)原則僅針對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等相關(guān)法規(guī)要求。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，如丙型肝炎病毒抗體檢測(cè)試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。

2.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、主要研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)、有關(guān)生物安全性的說明、研發(fā)歷程以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。產(chǎn)品描述中應(yīng)說明產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理和特點(diǎn)。同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢測(cè)原理、特異性抗原等主要組成成分、樣本類型等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編寫。該類產(chǎn)品作為第三類體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。

如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。

如該項(xiàng)目已有國家標(biāo)準(zhǔn)品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求，并使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。

2.分析性能研究

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑進(jìn)行的所有性能評(píng)估資料，包括具體研究方法、實(shí)驗(yàn)方案、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能評(píng)估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中進(jìn)行描述，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、采用的試劑名稱、規(guī)格和批號(hào)、儀器名稱和型號(hào)、樣本類型和來源等。分析性能評(píng)估的研究方法可以參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷試劑性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。

2.1樣本穩(wěn)定性

樣本穩(wěn)定性一般包括樣本各種實(shí)際運(yùn)輸及儲(chǔ)存（常溫、冷藏和冷凍）條件下的保存期限驗(yàn)證，以確認(rèn)樣本的保存條件及保存時(shí)間。可以在合理的溫度范圍內(nèi)，每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的穩(wěn)定性。可冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行合理驗(yàn)證。

2.2適用的樣本類型

如產(chǎn)品同時(shí)適用于血清和血漿，可采用同源比對(duì)方式驗(yàn)證樣本的可比性。如適用于靜脈全血樣本，可采用同源比對(duì)方式驗(yàn)證樣本的可比性，并至少進(jìn)行最低檢出限和重復(fù)性的研究。

2.3企業(yè)參考品檢驗(yàn)

采用至少三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.4精密度

應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。應(yīng)考慮運(yùn)行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。

設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測(cè)。至少采用3個(gè)水平的真實(shí)樣本進(jìn)行精密度評(píng)價(jià)。具體要求如下：

2.4.1陰性樣本：待測(cè)物濃度低于最低檢測(cè)限或?yàn)榱銤舛?，陰性符合率?yīng)為100%（n≥20）。

2.4.2臨界陽性樣本：待測(cè)物濃度略高于試劑的最低檢測(cè)限，陽性檢出率應(yīng)大于95%（n≥20）。

2.4.3中/強(qiáng)陽性樣本：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽性，陽性檢出率為100%，變異系數(shù)（CV）應(yīng)在合理的可接受范圍內(nèi)（n≥20），或條帶結(jié)果顯色均一。

2.5包容性

應(yīng)選擇不同來源的多份臨床確診為丙型肝炎病毒抗體陽性的患者樣本或商業(yè)化血清盤進(jìn)行驗(yàn)證，建議至少覆蓋1a、1b、2a、3a、3b、4型、5型、6型等基因型，驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)包括重復(fù)性、檢出限等，提供樣本及濃度的確認(rèn)方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.6檢出限

建議采用已明確丙型肝炎病毒抗體滴度的臨床陽性樣本，采用陰性樣本進(jìn)行系列稀釋，進(jìn)行最低檢測(cè)限的建立和驗(yàn)證。應(yīng)采用合理方法確認(rèn)抗體類型和滴度，提供詳細(xì)的確認(rèn)方法及結(jié)果。

2.6.1最低檢測(cè)限的確定

建議選取不同來源的至少3份真實(shí)樣本，系列稀釋獲得多個(gè)濃度梯度，每個(gè)濃度重復(fù)檢測(cè)不少于3次，以100%可檢出的最低濃度水平作為預(yù)設(shè)檢測(cè)限。在此濃度附近制備若干濃度梯度樣品，每個(gè)濃度至少重復(fù)檢測(cè)20次，將具有95%及以上陽性檢出率的最低濃度作為最低檢測(cè)限。

2.6.2最低檢測(cè)限的驗(yàn)證

選擇與確定樣本不同的3份真實(shí)樣本，采用陰性樣本稀釋到最低檢測(cè)限濃度水平，重復(fù)檢測(cè)多次進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)達(dá)到95%及以上陽性檢出率。

應(yīng)同時(shí)使用經(jīng)驗(yàn)證的血清盤，進(jìn)行檢出限的驗(yàn)證研究。

2.7分析特異性

2.7.1交叉反應(yīng)

應(yīng)對(duì)丙型肝炎病毒的近緣微生物抗體，易引起相同或相似的臨床癥狀、及易合并感染的微生物抗體進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證。如人類EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）、甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（表面抗原/抗體、e抗原/抗體、核心抗體）、戊型肝炎病毒（HEV）、輪狀病毒（RV）、單純皰疹病毒（HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ）等。

交叉反應(yīng)用臨床樣本中相關(guān)病原體抗體滴度水平應(yīng)較高，并且抗體類型應(yīng)與被測(cè)抗體類型一致，對(duì)于檢測(cè)丙型肝炎病毒總抗體的試劑來說交叉抗體類型應(yīng)盡量覆蓋IgM、IgG。應(yīng)提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的樣本來源、陰陽性和滴度確認(rèn)等信息。

2.7.2干擾試驗(yàn)

應(yīng)根據(jù)所采集樣本類型，選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行研究。建議在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）下，采用待測(cè)抗體為弱陽性和陰性水平的多例樣本進(jìn)行試驗(yàn)，應(yīng)至少包括下列可能的干擾物質(zhì)。

2.7.2.1內(nèi)源性干擾物質(zhì)：血紅蛋白、膽紅素、脂類、類風(fēng)濕因子、其他自身免疫性抗體（如抗ANA等）、異嗜性抗體（如HAMA）、總IgG、總IgM。

2.7.2.2常見治療性藥物：不同種類的抗菌藥物、干擾素、常見的抗病毒藥物、直接抗病毒藥物（DAA）、癥狀相關(guān)其他經(jīng)驗(yàn)性藥物等。

2.8鉤狀（HOOK）效應(yīng)

應(yīng)采用多份高滴度樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度分別檢測(cè)，每個(gè)梯度的稀釋液重復(fù)3～5次，對(duì)鉤狀效應(yīng)進(jìn)行研究。

2.9其他需注意問題

對(duì)于使用儀器進(jìn)行結(jié)果判讀的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

2.10反應(yīng)體系

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。

反應(yīng)條件確定：注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、判讀時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)（如涉及）等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過實(shí)驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

反應(yīng)體系中樣本加樣方式及加樣量確定：通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。

3.穩(wěn)定性研究

主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開瓶（開封）穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性（如涉及）、機(jī)載穩(wěn)定性（如涉及）、運(yùn)輸穩(wěn)定性等研究。如果產(chǎn)品配套校準(zhǔn)品，還應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)頻率進(jìn)行研究?？筛鶕?jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4.陽性判斷值研究

提交對(duì)申報(bào)試劑陰性/陽性結(jié)果判斷的陽性判斷值（cut-off）確定資料，包括具體的試驗(yàn)方案、人群及樣本選擇、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽性判斷值的樣本選擇應(yīng)考慮不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響，納入陰性、陽性及臨界值附近的樣本。如檢測(cè)結(jié)果為數(shù)值形式，建議采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）的分析方式來確定合理的陽性判斷值；如試驗(yàn)結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應(yīng)提供灰區(qū)建立的依據(jù)。

如產(chǎn)品適用多個(gè)樣本類型，應(yīng)明確不同的樣本類型是否存在差異。如有差異，應(yīng)分別進(jìn)行陽性判斷值的確定。

5.其他資料

5.1主要原材料研究資料

此類產(chǎn)品的主要原材料一般包括抗原、抗體、對(duì)照品/質(zhì)控品/校準(zhǔn)品和企業(yè)參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。如主要原材料為自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過程；如主要原材料源于外購，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料，生產(chǎn)商應(yīng)固定，不得隨意更換。

5.1.1抗原

應(yīng)注重抗原表位的選擇，原材料研究資料中應(yīng)將此方面的考慮進(jìn)行詳述。詳細(xì)描述抗原的名稱，天然/重組表達(dá)信息及選擇該抗原的依據(jù)。提交抗原來源、生產(chǎn)商選擇、制備、純化、鑒定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、功能性試驗(yàn)等）及檢驗(yàn)等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

5.1.2抗體

詳述所有抗體的選擇過程，提交抗體生物學(xué)來源、免疫原及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等）等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

5.1.3質(zhì)控線/對(duì)照品/質(zhì)控品

免疫層析方法學(xué)的產(chǎn)品一般應(yīng)設(shè)置質(zhì)控線，詳述質(zhì)控線相關(guān)原材料（例如抗體）的來源、選擇依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)照品/質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽性兩個(gè)水平。陽性對(duì)照品/質(zhì)控品可選擇經(jīng)合理稀釋的臨床陽性樣本或人源化抗體，陰性對(duì)照品/質(zhì)控品可選擇臨床陰性樣本或陰性基質(zhì)等。提交相關(guān)原料的來源、選擇和陰陽性確認(rèn)等相關(guān)研究資料。應(yīng)對(duì)對(duì)照品/質(zhì)控品的檢測(cè)結(jié)果做出明確的范圍要求。

5.1.4其他主要原材料

除上述主要原材料外，產(chǎn)品中包含的其他主要原材料，如膠體金、辣根過氧化物酶、吖啶酯、硝酸纖維素膜、磁微粒等，均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，并提交相關(guān)資料。明確主要原材料的供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。免疫層析方法學(xué)的產(chǎn)品如適用于靜脈全血，應(yīng)介紹血細(xì)胞去除方式及相關(guān)原材料，并驗(yàn)證去除效果。

5.1.5企業(yè)參考品

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況，科學(xué)、合理的設(shè)定企業(yè)參考品。提交企業(yè)參考品的原料來源、選擇、制備、陰陽性及濃度/滴度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品的基質(zhì)應(yīng)與待測(cè)樣本相同。企業(yè)參考品的設(shè)置應(yīng)至少包括：陽性參考品、陰性參考品、檢測(cè)限參考品和重復(fù)性參考品。其中陽性參考品重在評(píng)估產(chǎn)品的包容性，應(yīng)選擇不同來源（包含常見型別）的臨床樣本，并設(shè)置不同滴度水平。陰性參考品應(yīng)可評(píng)價(jià)產(chǎn)品的特異性，應(yīng)包含可能的干擾和交叉樣本。檢測(cè)限參考品可設(shè)置臨床陽性樣本的系列稀釋樣本，其中應(yīng)包含最低檢測(cè)限水平，并包含常見型別。重復(fù)性參考品可設(shè)置至少兩個(gè)水平的臨床陽性樣本,包括最低檢測(cè)限附近濃度。

5.2生產(chǎn)工藝研究資料

5.2.1產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

5.2.2主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

5.2.3包被/標(biāo)記工藝研究，應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時(shí)間、pH值、標(biāo)記比率等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過實(shí)驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

5.2.4顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。

（四）臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。

1.研究方法

臨床試驗(yàn)可采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品（對(duì)比試劑）進(jìn)行比較研究，評(píng)價(jià)兩種方法檢測(cè)結(jié)果的一致性，評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括陽性符合率、陰性符合率等。對(duì)比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類型、檢測(cè)方法學(xué)、檢測(cè)性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)用體外診斷試劑具有較好的可比性。

2.受試者選擇及樣本收集

2.1受試者選擇

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)用體外診斷試劑的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和檢測(cè)要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本收集的前瞻性和回顧性設(shè)計(jì)等。

根據(jù)產(chǎn)品臨床驗(yàn)證的目的，入組人群應(yīng)為疑似丙型肝炎病毒感染的人群，應(yīng)包括丙型肝炎病毒感染不同疾病進(jìn)展期的患者，如急性及慢性肝炎、肝硬化、肝癌等。包含不同年齡段、不同性別人群，以及一定數(shù)量的獲得性免疫缺陷患者和孕婦。

2.2樣本類型

丙型肝炎病毒抗體檢測(cè)試劑適用的樣本類型一般包括血清、血漿、靜脈全血。如申報(bào)產(chǎn)品所適用的樣本類型同時(shí)包含血清、血漿，且臨床前研究證實(shí)檢測(cè)性能沒有差異（如血清、血漿），則臨床試驗(yàn)中可匯總統(tǒng)計(jì)。臨床試驗(yàn)中亦可進(jìn)行兩種樣本類型的同源比對(duì)。

針對(duì)靜脈全血樣本類型，其與血清/血漿樣本類型差異較大，建議進(jìn)行同源比對(duì)。

3.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量和要求

應(yīng)選擇不少于3家（含3家）已備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求開展臨床試驗(yàn)。申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)丙型肝炎病毒流行情況等因素選擇具有代表性的機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，包括受試人群的代表性等。

4.臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

該類產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品相比的陽性符合率、陰性符合率等。如試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考方法進(jìn)行對(duì)比研究，其臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括臨床靈敏度、臨床特異度等。

5.臨床試驗(yàn)樣本量估算

臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算，同時(shí)應(yīng)滿足法規(guī)最低樣本量的要求。臨床試驗(yàn)采用申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，臨床樣本量的估算建議采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行計(jì)算，陰陽性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）建議不低于90%。當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)P接近100%時(shí)，該樣本量估算方法可能不適用，應(yīng)考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如精確概率法等。

公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為試驗(yàn)體外診斷試劑評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。

臨床試驗(yàn)總體樣本量確定時(shí)應(yīng)在上述陰、陽性樣本最低樣本量估算的基礎(chǔ)上，同時(shí)考慮其他可能造成受試者脫落的情況以及可能需要納入的干擾樣本、交叉反應(yīng)樣本等情況適當(dāng)增加入組樣本量。

6.統(tǒng)計(jì)分析

臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)與臨床試驗(yàn)?zāi)康囊恢?，如臨床試驗(yàn)?zāi)康臑轵?yàn)證申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的一致性，統(tǒng)計(jì)分析一般以2×2表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算陽性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等指標(biāo)及其95%置信區(qū)間。

7.倫理學(xué)要求

臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)充分考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見。

8.質(zhì)量控制

臨床試驗(yàn)開始前，建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)，以熟悉并掌握相關(guān)試驗(yàn)方法的操作、儀器、技術(shù)性能等，最大限度控制試驗(yàn)誤差。整個(gè)試驗(yàn)過程都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

9.臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫參考《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，進(jìn)口體外診斷試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書中相關(guān)技術(shù)內(nèi)容均應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，丙型肝炎病毒抗體檢測(cè)試劑說明書編寫應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。

1.【預(yù)期用途】

1.1該產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)人××（如血清、血漿、靜脈全血等）樣本中的丙型肝炎病毒抗體。

1.2結(jié)合臨床和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，用于丙型肝炎病毒感染的輔助診斷。

1.3臨床背景描述：簡單介紹病原體的生物學(xué)特征、流行病學(xué)、潛伏期、易感人群、感染后的臨床表現(xiàn)及相關(guān)疾病等。簡要介紹現(xiàn)有的丙型肝炎病毒臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

2.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

2.1樣本采集：明確采集時(shí)間、采集順序、采集量等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。說明采集方法及樣本類型，對(duì)于血漿等樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。

2.2干擾物的影響：明確常見干擾物對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否產(chǎn)生影響，明確可接受的最大干擾物濃度。

2.3樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件（如冷藏、冷凍等）及不同保存條件下的保存時(shí)限和運(yùn)輸條件等。冷藏、冷凍樣本檢測(cè)前是否需要恢復(fù)室溫，冷凍樣本的凍融次數(shù)限制等。

3.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟：

3.1實(shí)驗(yàn)環(huán)境：實(shí)驗(yàn)室的溫度、濕度要求，檢測(cè)試劑及樣本的復(fù)溫要求等。

3.2試劑配制方法，試劑開封后使用方法等。

3.3高濃度樣本稀釋的方法。

3.4試驗(yàn)條件：操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器波長等。

3.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗(yàn)有效性的判斷），質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。

3.6對(duì)于免疫層析法檢測(cè)試劑可以圖示形式顯示正確的檢驗(yàn)操作方法、程序等。特別注意應(yīng)強(qiáng)調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結(jié)果的時(shí)間。

3.7特別說明檢驗(yàn)操作過程中的注意事項(xiàng)。

4.【陽性判斷值】說明陽性判斷值，并簡要說明陽性判斷值確定的試驗(yàn)方法。如陽性判斷值需進(jìn)行計(jì)算確定，詳細(xì)描述具體計(jì)算方法。

5.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

結(jié)合質(zhì)控線/對(duì)照品/質(zhì)控品以及樣本的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果組合及相應(yīng)的解釋進(jìn)行詳述。對(duì)于免疫層析法檢測(cè)試劑可采用圖示形式顯示檢測(cè)結(jié)果。檢驗(yàn)結(jié)果的解釋應(yīng)以陽性判斷值的研究結(jié)論為依據(jù)。如有適用的臨床診療指南，則應(yīng)在此項(xiàng)下引用，相應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋應(yīng)符合相關(guān)指南的要求。如有灰區(qū)判定，詳細(xì)說明灰區(qū)樣本的處理方法。

6.【檢驗(yàn)方法局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息，對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說明，建議包括以下內(nèi)容：

6.1本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果不得作為臨床診治的唯一依據(jù)，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

6.2不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、處理及不當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)環(huán)境均有可能導(dǎo)致假陰性或假陽性結(jié)果。

6.3在近幾個(gè)月內(nèi)接受過輸血或其他血液制品治療的人群，對(duì)其陽性檢測(cè)結(jié)果的分析應(yīng)慎重。

6.4免疫功能受損人群，其血清學(xué)抗體檢測(cè)的參考價(jià)值有限，可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。

7.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

包括企業(yè)參考品符合率、最低檢測(cè)限、包容性、精密度、特異性（交叉反應(yīng)和干擾試驗(yàn)）、鉤狀（HOOK）效應(yīng)等。介紹所用樣本背景信息、數(shù)量、濃度，評(píng)價(jià)方法及檢測(cè)結(jié)果。

8.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

8.1有關(guān)試劑盒內(nèi)人源組分（如有）生物安全性的警告。

8.2有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法:國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].

[2]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號(hào)公告[Z].

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則.國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第17號(hào)[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)[Z].

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)《丙型肝炎防治指南》[J].肝臟雜志,2019,24(12).

[6]WS213-2018丙型肝炎診斷[S]