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肌酸激酶測定試劑(盒)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年修訂版)(2016年第28號)

發(fā)布日期:2016-03-04 閱讀量:

附件:肌酸激酶測定試劑(盒)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年修訂版)(2016年第28號).doc

肌酸激酶測定試劑(盒)注冊
技術(shù)審查指導(dǎo)原則
(2016年修訂版)

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對肌酸激酶測定試劑(盒)注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對肌酸激酶測定試劑(盒)的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

肌酸激酶測定試劑(盒)用于體外定量測定人血清或血漿中肌酸激酶的活性。

從方法學(xué)考慮,本指導(dǎo)原則主要指采用分光光度法原理,利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計,在醫(yī)學(xué)實驗室進(jìn)行肌酸激酶定量檢驗所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本文不適用于干式肌酸激酶測定試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號)、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》(食藥監(jiān)械管〔2013〕242號),肌酸激酶測定試劑盒管理類別為Ⅱ類,分類代碼為6840。

二、注冊申報資料要求

(一)綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容,應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)的相關(guān)要求,下面著重介紹與肌酸激酶測定試劑(盒)預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

肌酸激酶(Creatine Kinase,CK)主要存在于骨骼肌和心肌,在腦組織中也存在。急性心肌梗死后的2h—4h,CK活性開始增高,可高達(dá)正常上限的10—20倍。但CK對心肌梗死診斷的特異性不高。各種類型的進(jìn)行性肌萎縮時,血清CK活性增高。神經(jīng)因素引起的肌萎縮如脊髓灰白質(zhì)炎時,CK活性正常。皮肌炎時CK活性可輕度或中度增高。病毒性心肌炎時,CK活性也明顯升高,對診斷及判斷預(yù)后有參考價值。

CK增高還見于腦血管意外、腦膜炎、甲狀腺功能低下患者。一些非疾病因素如劇烈運(yùn)動、各種插管及手術(shù)、肌內(nèi)注射冬眠靈和抗生素也可能引起CK活性增高。

注:若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍,應(yīng)提供相關(guān)文獻(xiàn)或臨床研究依據(jù)。

(二)主要原材料研究資料(如需提供)

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實驗驗證研究資料;質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料;校準(zhǔn)品的溯源性文件,包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細(xì)資料。

(三)主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)

1.主要生產(chǎn)工藝介紹,可以圖表方式表示;

2.反應(yīng)原理介紹;

3.確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量(校準(zhǔn)品、樣本等)的研究資料

4.確定反應(yīng)最適條件研究;

5.其他:如基質(zhì)效應(yīng)等。

(四)分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進(jìn)行的所有性能驗證的研究資料,包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細(xì)資料。申請人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料:

1.申請人名稱;

2.性能評估方法、要求;

3.性能評估所使用試劑(包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品)的名稱、批號、有效期;

4.應(yīng)提供使用的儀器型號、序列號(SN);

5.性能評估的時間、地點、檢驗人員;

6.性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定;

7.性能評估審批人簽字、審批時間。

對于本試劑盒,建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究:

1.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價依次包括:與國家標(biāo)準(zhǔn)品(和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品)的偏差分析、方法學(xué)比對等方法,企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

(1)與國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品的比對研究

該研究項目已有相應(yīng)國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品,優(yōu)先使用國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行驗證,重點觀察對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。

(2)方法學(xué)比對

在國家(國際)標(biāo)準(zhǔn)品無法獲得的前提下,可采用普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法,與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣品,從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi),說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符,對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋,擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實施方法學(xué)比對前,應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進(jìn)行初步評估,只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

2.空白吸光度

用生理鹽水測試試劑(盒),在37℃、340nm 波長、1cm光徑條件下,記錄測試啟動時的吸光度(A1)和約5 分鐘(t)后的吸光度(A2),A2測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值。

3.試劑空白吸光度變化率

記錄測試啟動時的吸光度(A1)和n分鐘(T)后的吸光度(A2),計算出吸光度變化值(),即為試劑空白吸光度變化率(DA/min),應(yīng)不大于0.002。

4.批內(nèi)重復(fù)性

測量精密度的評估應(yīng)包括兩個濃度水平的樣本進(jìn)行,建議濃度為(35±10)U/L和(200±20)U/L兩個濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi),重復(fù)性測試通常選用一個濃度在正常參考值范圍內(nèi),一個為醫(yī)學(xué)決定水平值附近,另一個異常高值樣本。

5.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似,理想的樣本為分析物濃度達(dá)到預(yù)期測定上限的混合人血清,制備低濃度樣本時應(yīng)充分考慮稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立線性范圍時,需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7—11個濃度水平。例如,將預(yù)期測定范圍加寬至130%,在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平,然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(最終不得少于7個水平)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系,可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗證線性范圍時可選擇5—7個濃度水平。

6.分析靈敏度

用已知活性的樣品測試試劑(盒),記錄試劑(盒)在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度。

7.批間差

用(200±20) U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試3個不同批號的試劑(盒),每個批號測試3次,分別計算每批3次測定的均值,計算相對極差。

8.干擾試驗

對樣本中常見的干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測,如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進(jìn)行驗證,樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義,說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標(biāo)準(zhǔn),確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

9.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值(如適用)

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求,提供企業(yè)(工作)校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄,提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

10.其他需注意問題

對于適用多個機(jī)型的產(chǎn)品,應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

如有多個包裝規(guī)格,需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗證,如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異,需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異,需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明,具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本,則應(yīng)對二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性(如系數(shù)關(guān)系)。對于血漿樣本,企業(yè)應(yīng)對不同的抗凝劑進(jìn)行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。

(五)參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn),研究各組(如性別、年齡等)例數(shù)不應(yīng)低于120例*。

若引用針對中國人群參考值范圍研究的相關(guān)文獻(xiàn),應(yīng)明確說明出處,并進(jìn)行驗證。參考值研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項中進(jìn)行相應(yīng)說明。

(六)穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括效期穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及開瓶(復(fù)溶)穩(wěn)定性等,企業(yè)可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。對于實時穩(wěn)定性研究,應(yīng)提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

應(yīng)對樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限進(jìn)行研究,并在說明書中樣本要求處明示。(注:若有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說明,亦可作為依據(jù)。)

(七)臨床評價資料

試劑(盒)按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)執(zhí)行。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑,采用擬申報產(chǎn)品(以下稱考核試劑)與之進(jìn)行對比試驗研究,證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu),臨床研究單位實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)(試劑、質(zhì)控及操作程序等),熟悉評價方案。在整個實驗中,考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.倫理要求

臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則,必須獲得臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意,如該臨床試驗對受試者幾乎沒有風(fēng)險,可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

4.臨床試驗方案

臨床試驗實施前,研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮,設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致,且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施,不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成,申報單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外,不得隨意干涉實驗進(jìn)程,尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn),任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)保持一致,以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外,考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致,且不應(yīng)超越參比試劑對樣本類型的檢測要求,如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本,則應(yīng)采用臨床金標(biāo)準(zhǔn)對額外的樣本類型進(jìn)行驗證。

5.研究對象選擇

臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時,應(yīng)考慮到不同人群的差異,盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計分析時,建議對各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

研究總體樣本數(shù)不少于200例,應(yīng)充分考慮對病理值樣本的驗證,異常值樣本數(shù)建議不少于80例。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍,且盡可能均勻分布。

血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中,盡可能使用新鮮樣本,避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時,注明貯存條件及時間,在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱同時適用于血清/血漿/全血樣本,那么血清(或血漿或全血)的試驗例數(shù)參照上述要求,并應(yīng)同時驗證其中至少100例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性(采用考核試劑評價),其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項,臨床樣本總數(shù)至少為100例,并在至少兩家臨床試驗機(jī)構(gòu)開展臨床試驗;變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項,應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況,酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。

6.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法,如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究,最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析,應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)(r值)或判定系數(shù)(R2)、回歸擬合方程(斜率和y軸截距)等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況,建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析,統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè),即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

7.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求,臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述,應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

(1)臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

①臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

③樣本類型,樣本的收集、處理及保存等。

④統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

(2)具體的臨床試驗情況

①考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息;

②對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合,建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③質(zhì)量控制,試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況,對檢測精密度、質(zhì)控品回收(或測量值)、抽查結(jié)果評估。

④具體試驗過程,樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

(3)統(tǒng)計學(xué)分析

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

②定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性,以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程,其中:y是考核試劑結(jié)果,x是參比試劑結(jié)果,b是方程斜率,a是y軸截距,R2是判定系數(shù)(通常要求R2≥0.95),計算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間(對于理想的可信區(qū)間,回歸系數(shù)應(yīng)涵蓋“1”, 截距應(yīng)涵蓋“0”)。

給出考核試劑與參比試劑之間的差值(絕對偏倚/偏差)及比值(相對偏倚/偏差)散點圖,觀察并分析各點的偏倚分布情況。分別計算男性、女性醫(yī)學(xué)決定水平處相對偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。其醫(yī)學(xué)決定水平處允許相對偏倚/偏差限值應(yīng)不大于10%。

(4)討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果,對本次臨床研究有無特別說明,最后得出臨床試驗結(jié)論。

(八)產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析,應(yīng)符合YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

(九)產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號)的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布,則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行簡要敘述。

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

(1)試劑組成及規(guī)格

明確試劑的組成及規(guī)格。

(2)試劑盒組成成份

明確試劑盒中每個組分的主要組成成分。

2.性能指標(biāo):

(1)外觀

符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。

(2)裝量

液體試劑的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示值。

(3)試劑空白吸光度

在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下,試劑空白吸光度應(yīng)不大于0.50。

(4)試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下,用生理鹽水作為樣品加入試劑測試時,試劑空白吸光度變化率(DA/min)應(yīng)不大于0.002。

(5)分析靈敏度

分析靈敏度應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)聲稱的要求。

(6)線性區(qū)間

測試血清樣本,試劑線性在[25,1000] U/L(37℃)區(qū)間內(nèi):

線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)≥0.990;

[25,100] U/L 范圍內(nèi),線性絕對偏差應(yīng)不大于±10 U/L;[100,1000] U/L 范圍內(nèi),線性相對偏差應(yīng)不大于±10%。

(7)重復(fù)性

①批內(nèi)重復(fù)性

用血清樣品或質(zhì)控樣品重復(fù)測試所得結(jié)果的重復(fù)性(變異系數(shù),CV)應(yīng)不大于5%。

②批內(nèi)瓶間差(干粉或凍干試劑適用)

試劑(盒)批內(nèi)瓶間差變異系數(shù)應(yīng)不大于5%。

(8)批間差

試劑(盒)批間相對極差應(yīng)不大于10%。

(9)準(zhǔn)確度

可選用以下方法之一進(jìn)行驗證:

①相對偏差

相對偏差應(yīng)不超過±10%;

②比對試驗

相關(guān)系數(shù)r≥0.975,相對偏差應(yīng)不超過±10%。

(10)穩(wěn)定性

①效期穩(wěn)定性:試劑(盒)在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末,產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求。

②復(fù)溶穩(wěn)定性(干粉或凍干試劑適用):干粉試劑開瓶后(復(fù)溶后)在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時間內(nèi),產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。

(11)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品(如適用)

①溯源及賦值說明:肌酸激酶已有國家及國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品,應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。

②性能要求:外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。

3.檢驗方法

(1)外觀

正常視力目測檢查,應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。

(2)裝量

使用通用量具測量,應(yīng)不少于標(biāo)示值。

(3)試劑空白吸光度

用指定空白樣品測試試劑(盒),在說明書規(guī)定的測試條件下,記錄反應(yīng)結(jié)束(T)后的吸光度(A),測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值,應(yīng)不大于0.50。

(4)試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下,用生理鹽水作為樣品加入試劑測試時,試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)應(yīng)不大于0.002。

(5)分析靈敏度

用已知活性的樣品測試試劑(盒),記錄試劑(盒)在37℃、340nm波長、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度。

(6)線性范圍

用達(dá)到線性范圍上限活性的樣品和達(dá)到線性范圍下限活性的樣品,混合成至少5個稀釋濃度(xi)。分別測試試劑盒,每個稀釋濃度測試3次,分別求出測定結(jié)果的均值(yi)。以稀釋濃度(xi)為自變量,以測定結(jié)果均值(yi)為因變量求出線性回歸方程。按公式(1)計算線性回歸的相關(guān)系數(shù)(r)。

肌酸激酶測定試劑(盒)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年修訂版)(2016年第28號)(圖1)

稀釋濃度(xi)代入求出線性回歸方程,計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。

(7)重復(fù)性

①批內(nèi)重復(fù)性

在重復(fù)性條件下,分別用試劑(盒)測試(35±10)U/L和(200±20) U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品,重復(fù)測試至少10次(n≥10),分別計算測量值的平均值()和標(biāo)準(zhǔn)差(s)。計算變異系數(shù)(CV),應(yīng)不大于5%。

②批內(nèi)瓶間差(干粉或凍干試劑適用)

用(200±20)U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品測試同一批號的10個待檢試劑(盒),并計算10個測量值的平均值(1)和標(biāo)準(zhǔn)差(s1)。

用(200±20)U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品對該批號的1個待檢試劑(盒)重復(fù)測試10次,計算結(jié)果的均值(2)和標(biāo)準(zhǔn)差(s2)。按公式(2)、(3)計算瓶間差的變異系數(shù)(CV)。

肌酸激酶測定試劑(盒)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年修訂版)(2016年第28號)(圖2)

當(dāng)s1<s2時,令CV=0

每個濃度下試劑(盒)批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于5%。

(8)批間差

用(200±20)U/L的血清樣品或質(zhì)控樣品分別測試3個不同批號的試劑(盒),每個批號測試3次,分別計算每批3次測定的均值(i=1,2,3),按公式(4)、(5)計算相對極差(R)。

肌酸激酶測定試劑(盒)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年修訂版)(2016年第28號)(圖3)

式中:

肌酸激酶測定試劑(盒)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年修訂版)(2016年第28號)(圖4)

(9)準(zhǔn)確度

①相對偏差

試劑(盒)測試可用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)(CRM)或其他公認(rèn)的參考物質(zhì)3次,測試結(jié)果記為(Xi),按公式(6)分別計算相對偏差B,如果3次結(jié)果都不超過±10%,即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合,即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合,則應(yīng)重新連續(xù)測試20次,并分別按照公式(6)計算相對偏差,如果大于等于19次測試的結(jié)果都不超過±10%,即判為合格。

B%=(Xi-T)/T×100%………………………………(6)

式中:Xi為測試值;

T為有證參考物質(zhì)標(biāo)示值。

②比對試驗

用不少于40個在檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的臨床樣品,以生產(chǎn)企業(yè)指定的分析系統(tǒng)作為比對方法,每份樣品按待測試劑(盒)操作方法及比對方法分別檢測。用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)(r)及每個濃度點的相對偏差。相關(guān)系數(shù) r≥0.975,[25,100]U/L 范圍內(nèi),線性絕對偏差應(yīng)不大于±10 U/L;[100,1000]U/L 范圍內(nèi),線性相對偏差應(yīng)不大于±10%。

注:檢驗時,按以上優(yōu)先順序,采用上述方法之一測試試劑(盒)的準(zhǔn)確度。

(10)穩(wěn)定性

①效期穩(wěn)定性:試劑(盒)在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末,產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性的要求。

②復(fù)溶穩(wěn)定性(干粉或凍干試劑適用):干粉試劑開瓶后(復(fù)溶后)在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時間內(nèi),產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。

(11)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品(如適用)

①溯源及賦值說明:肌酸激酶已有國家及國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品,應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。

②性能要求:外觀、裝量、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。

(十)產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》要求,首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行樣品的注冊檢測。對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)品的檢測項目,在注冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行。注冊申報資料中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。

(十一)產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗方法、檢驗結(jié)果的解釋以及注意事項等重要信息,是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此,產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號)的要求。結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求,下面對肌酸激酶測定試劑(盒)說明書的重點內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明,以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述;如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫,可用括號在中文后標(biāo)明;對于確實無適當(dāng)中文表述的詞語,可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

(1)通用名稱:試劑(盒)名稱由三部分組成:被測物名稱、用途、方法或原理。例如:肌酸激酶測定試劑盒(磷酸肌酸底物法)。名稱不能出現(xiàn)樣本類型及定量等內(nèi)容。

(2)英文名稱(如有)應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯,不宜只寫縮寫。

2.【包裝規(guī)格】

(1)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。

(2)注明裝量或可測試的樣本數(shù),如××測試/盒、××mL。

3.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容:

(1)說明試劑盒用于體外定量測定人血清和/或血漿中肌酸激酶的活性。

(2)與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況,如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等,相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

4.【檢驗原理】

應(yīng)描述參與反應(yīng)的底物、酶、產(chǎn)物及反應(yīng)條件,可用反應(yīng)式表達(dá)。以磷酸肌酸底物法為例,磷酸肌酸在CK的催化下轉(zhuǎn)變成肌酸,同時ADP磷酸化成ATP,然后通過(己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)偶聯(lián)反應(yīng),最終使NADP轉(zhuǎn)變成NADPH,可在特定波長(如:340nm)進(jìn)行測定。

5.【主要組成成分】

(1)說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息,如果對于正確的操作很重要,應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性;明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

(2)試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品,應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源,校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性,溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級別,包括:標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號,質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍。

6.【儲存條件及有效期】

(1)對試劑盒的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

(2)不同組分保存條件及有效期不同時,應(yīng)分別說明,產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注:保存條件不應(yīng)有模糊表述,如“室溫”,應(yīng)明確貯存溫度,如2℃—8℃,有效期12個月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。

7.【適用儀器】

(1)說明可適用的儀器,并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

(2)應(yīng)寫明具體適用儀器的型號,不能泛指某一系列儀器。

8.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容:

(1)樣本采集前對患者的要求:如采集時間、采集順序等,是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

(2)樣本采集:說明采集方法及樣本類型,如有血漿樣本,應(yīng)注明對抗凝劑的要求。

中度及重度溶血時,因紅細(xì)胞釋放出AK、ATP及G6PD,可能影響延滯時間并產(chǎn)生副反應(yīng),應(yīng)說明是否應(yīng)避免使用此類樣本。

(3)樣本處理及保存:樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫,凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。

肌酸激酶活性不穩(wěn)定,血清保存期間易喪失活性,應(yīng)說明標(biāo)本采集后的樣本處理及保存要求。

(4)因血清中含有肌酸激酶抑制劑,使用水基質(zhì)進(jìn)行稀釋可能會產(chǎn)生稀釋偏差。所以當(dāng)測定值超出線性上限時,應(yīng)說明使用廠家提供的專用稀釋液或明確稀釋方法,并給出稀釋最大倍數(shù)說明。

9.【檢驗方法】詳細(xì)說明試驗操作的各個步驟,包括:

(1)試驗具體操作步驟。

(2)試劑配制方法、注意事項。

(3)試驗條件:溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事項。

(4)校準(zhǔn):校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

(5)質(zhì)量控制:質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等,如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

10.【參考區(qū)間】

(1)應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間,如健康成年男性:38U/L—174U/L,健康成年女性:26U/L—140U/L;并簡要說明參考區(qū)間確定的方法。

(2)簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征,建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異,建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素;說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗。

12.【檢驗方法的局限性】

(1)說明檢測結(jié)果僅供臨床參考,不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。

(2)說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離,或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如:干擾(膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等)等。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo),應(yīng)至少包括:外觀、裝量、試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、分析靈敏度、線性范圍、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度等。

14.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

(1)本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考,對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

(2)使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會存在差異。

(3)對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待,提示操作者采取必要的防護(hù)措施。

15.【標(biāo)識的解釋】

如有圖形或符號,請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn),其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

(1)注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的,按以下格式標(biāo)注基本信息:

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號

(2)委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息:

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱

住所

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請,還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點

(一)技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求;技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定;

(二)產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求,相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號)中對說明書的要求。

(三)分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定;是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗證的要求。

(四)參考區(qū)間確定使用的方法是否合理,數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)要求,結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

(五)試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理,穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

(六)臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途,樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

(七)產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、名詞解釋

(一)準(zhǔn)確度(accuracy):一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

(二)線性(linearity):在給定測量范圍內(nèi),給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

五、參考文獻(xiàn)

(一)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號) 

(二)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)

(三)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號)

(四)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)

(五)全國臨床檢驗操作規(guī)程(第3版)(原中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司)

(六)How to Define and Determine Reference Intervals in the ClinicalLaboratory; Approved Guideline—Second Edition, C28-A2 Vol. 20 No. 13


肌酸激酶測定試劑(盒)注冊技術(shù)審查
指導(dǎo)原則(2016年修訂版)編制說明

一、指導(dǎo)原則編寫目的

2014年新的《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》均已發(fā)布并代替2007版法規(guī),修訂本指導(dǎo)原則旨在適應(yīng)新的法規(guī)要求并指導(dǎo)和規(guī)范肌酸激酶測定試劑(盒)產(chǎn)品的技術(shù)審評工作,幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容,把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度,對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。同時也可指導(dǎo)注冊申請人的產(chǎn)品注冊申報。

由于肌酸激酶測定試劑(盒)產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展,審查人員仍需從風(fēng)險分析的角度認(rèn)真確認(rèn)申報產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險管理是否相當(dāng);由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中,審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進(jìn)展,關(guān)注審評產(chǎn)品實際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個性特征,以保證產(chǎn)品審評符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、指導(dǎo)原則編寫依據(jù)

(一)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》(中華人民共和國國務(wù)院令第650號)

(二)《體外診斷試劑注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號) 

(三)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號)

(四)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號)

(五)GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)》

(六)YY/T 1243—2014《肌酸激酶測定試劑(盒)》

(七)國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導(dǎo)原則重點內(nèi)容說明

(一)產(chǎn)品說明書根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》做了適當(dāng)?shù)恼{(diào)整,補(bǔ)充了【標(biāo)識的解釋】和【基本信息】等內(nèi)容。

(二)將產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求修訂為產(chǎn)品技術(shù)要求。

(三)產(chǎn)品的具體性能指標(biāo)主要參考了YY/T 1243—2014《肌酸激酶測定試劑(盒)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

(四)臨床試驗資料要求根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》做了部分調(diào)整,主要有:

1.臨床研究單位的選擇由原來省級以上變更為獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu);

2.補(bǔ)充了臨床倫理的要求,強(qiáng)調(diào)了需經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意的要求;

3.如該產(chǎn)品適用于血清/血漿/全血樣本,那么血清(或血漿或全血)應(yīng)同時驗證的例數(shù)由原來的50調(diào)整為100;

4.補(bǔ)充了涉及到臨床的產(chǎn)品變更的樣本例數(shù)要求。

(五)根據(jù)新的《體外診斷試劑注冊管理辦法》增加了對風(fēng)險分析研究資料的要求。

四、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、行政審批人員、臨床專家共同組成。

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