同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則(食藥監(jiān)辦械函[2011]116號(hào))
發(fā)布日期:2011-03-24 閱讀量:次
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同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證
技術(shù)審查指導(dǎo)原則
一、前言
同種異體植入性醫(yī)療器械是以同種來源組織為原料經(jīng)加工或組成的產(chǎn)品。
我國(guó)目前對(duì)同種異體植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品組織供體的病毒篩選多采用檢測(cè)血清中病毒特異性抗體或抗原的方法,其中對(duì)人免疫缺陷病毒(HIV)還要求檢測(cè)血清中的病毒核酸。但是,盡管對(duì)供體進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選,仍然存在漏檢和未知病毒污染的風(fēng)險(xiǎn),以及生產(chǎn)過程中帶入外源病毒的風(fēng)險(xiǎn)。因此,要求同種異體植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中采用有效的病毒滅活工藝,并對(duì)病毒滅活工藝的有效性進(jìn)行科學(xué)的驗(yàn)證。
本指導(dǎo)原則是對(duì)同種異體植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中特定病毒滅活工藝的效果進(jìn)行驗(yàn)證的一般要求,申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化,如采用的病毒滅活工藝及相關(guān)參數(shù)等,并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。
本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
二、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于需要對(duì)生產(chǎn)過程中特定病毒滅活工藝的效果進(jìn)行驗(yàn)證的同種異體植入性醫(yī)療器械。
三、基本要求
(一)常用的病毒滅活方法
多種方法可用于同種異體植入性醫(yī)療器械的病毒滅活,此處僅對(duì)常用的病毒滅活方法進(jìn)行簡(jiǎn)要敘述。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性選擇合適的病毒滅活工藝。無論采用何種工藝,均應(yīng)綜合考慮以下問題,包括病毒滅活效果的驗(yàn)證;病毒滅活工藝對(duì)產(chǎn)品的影響;病毒滅活工藝本身的公認(rèn)性、可靠性、重現(xiàn)性、易放大性及經(jīng)濟(jì)性。
1.巴斯德消毒法(巴氏消毒法)
巴氏消毒法是濕熱滅活法之一,是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的病毒滅活方法,已在人血白蛋白制品中成功應(yīng)用了數(shù)十年,滅活條件已很完善。該滅活方法可滅活脂包膜和部分非脂包膜病毒。同種異體植入性醫(yī)療器械在充分清洗血液及骨髓成分后,可運(yùn)用該方法進(jìn)行病毒滅活。采用該方法時(shí)應(yīng)考慮溫度分布的均一性和滅活時(shí)間。
2.干熱滅活法
干熱滅活法主要用于凍干制品的病毒滅活。該方法的病毒滅活效果已為實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證和臨床應(yīng)用所肯定,可滅活HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和甲型肝炎病毒(HAV)等多種病毒。干熱滅活法的優(yōu)勢(shì)是可用于凍干后的同種異體植入性醫(yī)療器械。采用該方法時(shí)應(yīng)考慮溫度分布的均一性、凍干工藝和產(chǎn)品水分殘留量等。
3.γ射線輻照滅活法
γ射線輻照滅活法的主要優(yōu)點(diǎn)包括滅活效率高、穿透力強(qiáng)、劑量易控制、無有害物質(zhì)殘留、無明顯溫度升高等。該方法主要通過破壞核酸而滅活病毒。由于病毒在不同介質(zhì)中對(duì)射線的抗性不同,該方法用于同種異體植入性醫(yī)療器械的病毒滅活時(shí),應(yīng)盡量去除產(chǎn)品中的宿主組織和細(xì)胞,例如同種異體骨應(yīng)充分清洗血液及骨髓成分。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性確定輻照劑量。采用該方法時(shí)應(yīng)考慮輻照劑量的分布和滅活時(shí)間。
4.過氧乙酸-乙醇滅活法
過氧乙酸具有極強(qiáng)的病毒滅活能力;乙醇可降低溶液的表面張力,有助于消毒劑完全滲透入同種異體植入性醫(yī)療器械中。過氧乙酸-乙醇滅活法是一種可靠的病毒滅活方法,可滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒(PV)、HIV、偽狂犬病病毒(PRV);牛病毒性腹瀉病毒(BVDV);豬細(xì)小病毒(PPV)等多種病毒,其用于同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活的效果已為實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)所證實(shí)。采用該方法時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制人用安全過氧乙酸殘留量限制。
5.乙醇滅活法
乙醇是臨床上最為常用的表面消毒劑。該方法對(duì)多數(shù)有包膜病毒,如單純皰疹病毒、HIV等具有滅活作用。在用于同種異體骨的病毒滅活時(shí),應(yīng)充分清洗血液及骨髓成分;同時(shí)因乙醇具有強(qiáng)揮發(fā)性,應(yīng)采用浸泡處理,注意防止高溫和明火。
(二)病毒滅活工藝的驗(yàn)證
1.指示病毒的選擇
應(yīng)選擇可能污染的病毒,或理化性質(zhì)相似的病毒。在病毒顆粒的大小、核酸類型以及有無包膜等方面應(yīng)具有代表性,應(yīng)包括一種對(duì)物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及所采用的病毒滅活工藝,參照下表選擇適宜的指示病毒,至少應(yīng)包括HIV、HBV和HCV的指示病毒以及非包膜病毒。
表1 可經(jīng)同種異體植入性醫(yī)療器械傳播疾病的相關(guān)病毒及可選用的指示病毒(舉例)
病毒 | 基因組 | 包膜 | 大小(nm) | 指示病毒舉例 |
HIV | RNA | 有 | 80-100 | HIV |
HBV | DNA | 有 | 45 | DHBV、PRV |
HCV | RNA | 有 | 40-60 | BVDV、Sindbis病毒 |
B19 | DNA | 無 | 20 | CPV、PPV |
注:DHBV:鴨乙型肝炎病毒;CPV:犬細(xì)小病毒。
2.染毒方法
由于同種異體植入性醫(yī)療器械是固體,經(jīng)清洗處理后不含游離蛋白及細(xì)胞成分,建議采用浸泡法染毒。病毒滅活零時(shí)的滴度應(yīng)至少≥106/mL,可根據(jù)產(chǎn)品和病毒的特點(diǎn),選擇合適的浸泡溫度、時(shí)間及其他條件。
3.方案設(shè)計(jì)
(1)試驗(yàn)分組:應(yīng)進(jìn)行合理分組,注意設(shè)置全面的對(duì)照組,以確保結(jié)果的科學(xué)性。建議至少包括細(xì)胞空白對(duì)照組、病毒對(duì)照組、病毒滅活方法細(xì)胞毒性對(duì)照組、病毒滅活方法終止效果驗(yàn)證組及試驗(yàn)組。其中,病毒對(duì)照組的滴度是計(jì)算滅活量的基礎(chǔ),應(yīng)證實(shí)其病毒的零時(shí)滴度≥106/mL。病毒滅活方法終止效果驗(yàn)證組需采用稀釋、中和或其他適宜方法終止病毒滅活方法的作用,其病毒滴度應(yīng)與病毒對(duì)照組相當(dāng),以證實(shí)病毒滅活方法能夠在設(shè)定的時(shí)間終止作用。試驗(yàn)組至少應(yīng)有適宜的時(shí)間點(diǎn)(包括零時(shí)),以闡明病毒滅活的動(dòng)力學(xué),包括病毒滅活速率和滅活曲線。
(2)觀察指標(biāo):
①滅活病毒的滴度,采用細(xì)胞病變或其他適宜的指標(biāo)。
②病毒滅活速率、滅活曲線。以列表和做圖形式報(bào)告驗(yàn)證結(jié)果。
(3)病毒滅活效果的判定
應(yīng)綜合判斷病毒滅活的有效性,除了考慮病毒滅活的量以外,還必須考慮如下因素,審慎評(píng)價(jià)每次驗(yàn)證結(jié)果。
①所選擇的病毒是否適宜,驗(yàn)證的設(shè)計(jì)是否合理。
②病毒滴度降低量:病毒滅活零時(shí)的滴度為污染了病毒的組織釋放的病毒量,通過與病毒滅活后測(cè)定的殘留病毒量的比較,計(jì)算出該方法實(shí)際滅活病毒量。病毒滴度降低量≥4 logs,表示該方法滅活病毒有效。如病毒降低量<4 logs時(shí),應(yīng)盲傳三代,如仍無病毒檢出,可認(rèn)為是有效的病毒滅活方法。
③病毒滅活動(dòng)力學(xué):病毒滅活通常不是簡(jiǎn)單的一級(jí)反應(yīng),往往起始反應(yīng)速率快,其后變慢。如果病毒滅活速率隨時(shí)間明顯降低,表示該方法可能無效,或者殘留的指示病毒對(duì)該滅活方法有抵抗力,說明該步病毒滅活方法無效。
(4)如果生產(chǎn)過程中包含了滅活原理不同的兩種或兩種以上的病毒滅活工藝,應(yīng)該分別進(jìn)行病毒滅活效果驗(yàn)證。
4.舉例說明病毒滅活效果的判斷
(1)加入6 logs 病毒,剩余4 logs 病毒,該病毒滅活工藝無效。
(2)加入6 logs 病毒,但由于產(chǎn)品本身的細(xì)胞毒作用使得檢測(cè)靈敏度限值為4 logs ,僅能證明滅活2 logs 的病毒。此種情況需改變?cè)囼?yàn)設(shè)計(jì)重新進(jìn)行驗(yàn)證,或者應(yīng)盲傳三代,如仍無病毒檢出,可認(rèn)為是有效的病毒滅活方法。
(3)加入6 logs 病毒,但仍可測(cè)定2 logs 的剩余病毒,且清除病毒的量可重復(fù),并不受工藝的影響,應(yīng)認(rèn)為是有效的滅活病毒的方法。
(4)加入6 logs病毒 ,之后未檢測(cè)出病毒。但是由于檢測(cè)靈敏度限值為2 logs ,僅能認(rèn)為大約滅活了4 logs 病毒。事實(shí)上可能等于或大于4 logs ,因此應(yīng)判定此方法清除的病毒量≥4 logs。
(5)病毒滅活動(dòng)力學(xué)是非常重要的觀察指標(biāo)。如巴氏消毒法,如果病毒殘留量很快降到最低檢出限度值,說明此方法滅活病毒效果很好。如果病毒滅活速率緩慢,在滅活結(jié)束時(shí)才達(dá)到最低檢出限度值,不能認(rèn)為是一個(gè)有效的病毒滅活方法。這就是說,評(píng)價(jià)驗(yàn)證結(jié)果不能僅考慮病毒降低量,同時(shí)也要考慮病毒滅活動(dòng)力學(xué)。
5.其他需考慮的問題
(1)病毒滅活驗(yàn)證研究應(yīng)在具有相應(yīng)資質(zhì)的單位完成。
(2)如果樣品必須做進(jìn)一步處理,或不同時(shí)間取出的樣品要在同一時(shí)間進(jìn)行測(cè)定,應(yīng)考慮這些處理方法對(duì)病毒檢測(cè)結(jié)果的影響。
(3)模擬的生產(chǎn)工藝參數(shù)應(yīng)盡可能與實(shí)際的生產(chǎn)工藝相一致,如pH、溫度、反應(yīng)時(shí)間等。應(yīng)分析生產(chǎn)工藝中各種參數(shù)的偏差對(duì)病毒滅活效果的影響。
(4)病毒滅活工藝對(duì)不同類型病毒滅活的選擇性。
(三)病毒滅活工藝的再驗(yàn)證
生產(chǎn)過程發(fā)生改變且可能影響特定病毒滅活工藝的效果時(shí);被滅活前產(chǎn)品的組成或pH值發(fā)生改變時(shí),均需對(duì)病毒滅活工藝的效果進(jìn)行再驗(yàn)證。
四、名詞解釋
1.同種異體植入性醫(yī)療器械:是指以人體來源組織為原料加工或組成的產(chǎn)品,例如同種異體骨、肌腱、脫細(xì)胞異體真皮等。
2.植入性醫(yī)療器械:用于下列目的的醫(yī)療器械:
- 全部導(dǎo)入人體;
- 替代上皮表面或眼表面;
通過外科侵入方法,保留在上述操作位置的器械。通過外科侵入方法,部分導(dǎo)入人體保留至少30天的器械,也認(rèn)作是植入性器械。
3.病毒滅活工藝:是指生產(chǎn)企業(yè)采用特定的病毒滅活方法對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行病毒滅活。
五、參考文獻(xiàn)
1.《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》(國(guó)藥監(jiān)注〔2002〕160號(hào))
2.《消毒技術(shù)規(guī)范》衛(wèi)生部2002版
3.YY/T 0340-2002 《外科植入物 基本原則》
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