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冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則
（2018年第21號）

為了進(jìn)一步規(guī)范冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的一般要求，申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)及申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門及該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及冠狀動脈藥物洗脫支架技術(shù)以及介入、診治技術(shù)的發(fā)展、提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械注冊管理辦法》規(guī)定需在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的冠狀動脈藥物洗脫支架。

本指導(dǎo)原則適用于所含藥物屬化學(xué)藥物，以金屬支架為支架平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)。對于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術(shù)成分（如細(xì)胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺（如醫(yī)用高分子材料、生物陶瓷材料和生物復(fù)合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold），可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容開展臨床試驗(yàn)。

二、基本原則

冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)的冠狀動脈藥物洗脫支架應(yīng)已完成必要的、科學(xué)的實(shí)驗(yàn)室研究和動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，且研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品的安全性和初步可行性。

三、臨床試驗(yàn)方案

（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康?/p>

冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)的目的是評價(jià)試驗(yàn)用藥物支架是否具有預(yù)期的安全性和有效性。由于不同的藥物支架，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗(yàn)中選擇的安全性和有效性評價(jià)指標(biāo)也可能不同，因此申辦者應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中詳細(xì)說明試驗(yàn)?zāi)康?，并?yīng)有公認(rèn)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持。

（二）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)分為可行性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)。

1. 可行性試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)以保證受試者的安全為目的，強(qiáng)調(diào)以科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性為原則。冠狀動脈藥物洗脫支架應(yīng)首先進(jìn)行可行性試驗(yàn)研究，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。

可行性試驗(yàn)應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)。

申辦者在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案前應(yīng)對是否需進(jìn)行可行性試驗(yàn)做充分論證。

可行性試驗(yàn)適用性示例：

（1）申請人尚無冠狀動脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)產(chǎn)品為企業(yè)首次擬申請上市的藥物支架產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行可行性試驗(yàn)。

（2）申請人已有冠狀動脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)新的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)：

①產(chǎn)品中藥物（包括采用新的衍生物）、涂層（成分、比例等）與已批準(zhǔn)產(chǎn)品相比發(fā)生改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行可行性試驗(yàn)。

②支架金屬平臺材料在中國境內(nèi)首次應(yīng)用于冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行可行性試驗(yàn)。

③支架金屬平臺材料在中國境內(nèi)非首次應(yīng)用于冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，申請人擬申請此類金屬平臺材料制成的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)，若申請人對支架平臺原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產(chǎn)品主要性能等方面進(jìn)行了評價(jià)（附錄I），證明了申報(bào)產(chǎn)品金屬平臺原材料的主要性能、加工工藝及終產(chǎn)品性能等方面等同或優(yōu)于中國境內(nèi)已批準(zhǔn)的冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，可考慮不進(jìn)行可行性試驗(yàn)。此種情況，建議申辦者在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案前應(yīng)對是否需進(jìn)行可行性試驗(yàn)做充分論證，并將相關(guān)論證資料在申報(bào)產(chǎn)品注冊或申報(bào)臨床試驗(yàn)方案備案時(shí)一并提交。

設(shè)計(jì)可行性試驗(yàn)方案時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

①可行性試驗(yàn)可為單個(gè)或系列試驗(yàn)；

②可不設(shè)立對照組；

③受試者的選擇，建議選擇適應(yīng)證目標(biāo)人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強(qiáng)、臨床操作安全的人群；

④首次應(yīng)用于人體試驗(yàn)研究的可行性試驗(yàn)的樣本量一般不應(yīng)少于30例，初步觀察產(chǎn)品的安全性和可行性；

⑤可行性試驗(yàn)應(yīng)以安全性評價(jià)為主要目的，建議特別關(guān)注30天主要心臟不良事件（Major Adverse Cardiac Event，MACE）和至少4個(gè)月的晚期管腔丟失（Late Loss）。

可行性試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案（確證性試驗(yàn)或重新開展可行性試驗(yàn)）。

2. 確證性試驗(yàn)

經(jīng)過可行性試驗(yàn)研究后，安全性和可行性得到初步證實(shí)的產(chǎn)品可繼續(xù)進(jìn)行確證性試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)其安全性和有效性。確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對其進(jìn)行檢驗(yàn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，應(yīng)采用前瞻性的多中心試驗(yàn)。

確證性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)以科學(xué)性和安全、有效為基本原則，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

（1）以申請醫(yī)療器械注冊上市為目的的確證性試驗(yàn)應(yīng)是前瞻性、多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。對照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇中國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品一致，不建議采用歷史對照或非平行對照。該試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評價(jià)指標(biāo)，并根據(jù)對照用醫(yī)療器械的該指標(biāo)循證醫(yī)學(xué)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。

（2）以擴(kuò)大適應(yīng)證為目的的確證性試驗(yàn)應(yīng)是前瞻性、多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，對照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇中國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類產(chǎn)品，其主要功能原理應(yīng)與受試產(chǎn)品一致。該試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評價(jià)指標(biāo)，并根據(jù)對照用醫(yī)療器械的該指標(biāo)循證醫(yī)學(xué)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。如沒有相同適應(yīng)證的產(chǎn)品作為對照用醫(yī)療器械，可以采用最接近受試產(chǎn)品的治療方法作為對照。

（3）試驗(yàn)組一般應(yīng)包含申報(bào)注冊的所有規(guī)格產(chǎn)品。如產(chǎn)品的規(guī)格較多，則應(yīng)選擇具有代表性的規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)說明選擇的原因。特殊規(guī)格產(chǎn)品，如附錄II表1中網(wǎng)格區(qū)域中高風(fēng)險(xiǎn)組的試驗(yàn)樣本量各不應(yīng)少于30例，灰色區(qū)域中高風(fēng)險(xiǎn)組的試驗(yàn)樣本量各不應(yīng)少于20例。

（4）已上市產(chǎn)品擬增加規(guī)格或產(chǎn)品設(shè)計(jì)改變時(shí)，申請人應(yīng)分別對變化情況引入的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)/受益進(jìn)行分析，若臨床使用受益大于風(fēng)險(xiǎn)，可考慮是否需要進(jìn)行確證性試驗(yàn)以考察產(chǎn)品的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)要求示例見附錄II。如需開展確證性臨床試驗(yàn)，申請人應(yīng)對確證性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，同已上市產(chǎn)品臨床隨訪數(shù)據(jù)以及已上市同類產(chǎn)品中同規(guī)格產(chǎn)品的臨床隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析，以對擬增加規(guī)格的安全性和有效性進(jìn)行評價(jià)。

（三）臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)及評價(jià)方法

臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)是指能反映臨床試驗(yàn)中冠狀動脈藥物洗脫支架安全性和有效性的觀察項(xiàng)目。不同的產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)不同，因此臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)的選擇應(yīng)具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，并有醫(yī)學(xué)共識。冠狀動脈藥物洗脫支架的評價(jià)指標(biāo)一般包括手術(shù)成功指標(biāo)、術(shù)后安全性指標(biāo)、術(shù)后有效性指標(biāo)及同時(shí)反映術(shù)后安全性和有效性的復(fù)合指標(biāo)。

手術(shù)成功指標(biāo)是用于評價(jià)手術(shù)完成后達(dá)到滿意的即刻治療結(jié)果的指標(biāo)。由于支架及其輸送系統(tǒng)的基本設(shè)計(jì)思想旨在保證手術(shù)成功，因此該指標(biāo)是手術(shù)期間的一個(gè)主要觀察指標(biāo)，它可以作為一個(gè)總體目標(biāo)來觀察，也可以分解成具體的項(xiàng)目來觀察。

術(shù)后安全性指標(biāo)是用于評價(jià)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)水平共識下的產(chǎn)品安全性的指標(biāo)。冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)包括死亡、心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成等。安全性指標(biāo)是臨床試驗(yàn)中的強(qiáng)制性觀察項(xiàng)目，也是冠狀動脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市的否決項(xiàng)。當(dāng)主要不良心臟事件發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現(xiàn)有指標(biāo)，應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)報(bào)告；同時(shí)研究者應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。

術(shù)后有效性指標(biāo)是植入物的主要觀察指標(biāo)，用于評價(jià)冠狀動脈藥物洗脫支架維持血管持續(xù)暢通的能力。影響有效性的主要因素有支架再狹窄、支架致血栓性和支架結(jié)構(gòu)失效等。臨床試驗(yàn)中有效性指標(biāo)的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品申報(bào)上市的理由，即臨床意義而定。有效性評價(jià)指標(biāo)包括靶病變血運(yùn)重建（Target Lesion Revascularization，TLR）和靶血管血運(yùn)重建（Target Vessel Revascularization，TVR）等，影像學(xué)評價(jià)指標(biāo)中的支架內(nèi)或節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失（Late Loss）、直徑狹窄百分比可作為有效性的替代評價(jià)指標(biāo)。

復(fù)合指標(biāo)是由反映產(chǎn)品安全性和有效性的指標(biāo)組合而成的綜合性指標(biāo)，如靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF），包括心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運(yùn)重建。

申請人應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中解釋主要研究終點(diǎn)和次要研究終點(diǎn)確定的理由，并提供相關(guān)支持性資料。目前，建議以靶病變失敗率這一復(fù)合指標(biāo)作為上市前臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)，而不是僅僅采用晚期管腔丟失（Late Loss）作為主要研究終點(diǎn)。

臨床試驗(yàn)中一般設(shè)定一個(gè)主要研究終點(diǎn)，當(dāng)涉及多個(gè)主要研究終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮到I類錯(cuò)誤（α）消耗。

（四）臨床試驗(yàn)樣本量

樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還應(yīng)考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失訪的病例數(shù)。臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并不少于本原則中規(guī)定的最低樣本量。

目前，建議冠狀動脈藥物洗脫支架確證性試驗(yàn)由兩個(gè)臨床試驗(yàn)組成，其中一個(gè)臨床試驗(yàn)為隨機(jī)對照試驗(yàn)，另一個(gè)臨床試驗(yàn)為單組目標(biāo)值試驗(yàn)。其中隨機(jī)對照試驗(yàn)為與對照產(chǎn)品進(jìn)行的以晚期管腔丟失（Late Loss）為主要研究終點(diǎn)的1:1的不少于200對的試驗(yàn)；單組目標(biāo)值試驗(yàn)以靶病變失敗率（TLF）為主要研究終點(diǎn)，樣本量應(yīng)不少于800例，其中部分病例可來源于隨機(jī)對照試驗(yàn)的試驗(yàn)組。試驗(yàn)總樣本量應(yīng)在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義基礎(chǔ)上不少于1000例。兩個(gè)臨床試驗(yàn)的研究假設(shè)均需成立。

（五）臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間

所有入選病例均應(yīng)進(jìn)行隨訪，取得主要終點(diǎn)指標(biāo)。

不同產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間是不一樣的，隨訪時(shí)間的確定應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識。

冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間應(yīng)以植入物的主要研究終點(diǎn)事件達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為依據(jù)。

冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間一般為五年，注冊申報(bào)時(shí)應(yīng)提供至少9個(gè)月的臨床影像學(xué)觀察數(shù)據(jù)和至少12個(gè)月的臨床隨訪數(shù)據(jù)。申請人可在技術(shù)審評過程中更新提交的產(chǎn)品臨床隨訪數(shù)據(jù)資料。同時(shí)，申請人應(yīng)特別關(guān)注患者停止抗栓治療后的不良事件發(fā)生情況。申請人應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中說明申請注冊產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的確定依據(jù)。

產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，申請人應(yīng)繼續(xù)完成全部臨床試驗(yàn)。

（六）臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理方法

1. 目標(biāo)適應(yīng)證

建議申請人在冠狀動脈藥物洗脫支架首次注冊時(shí)首先選擇相對簡單的適應(yīng)證。

建議臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的適應(yīng)證應(yīng)考慮以下內(nèi)容：

（1）病變類型；

（2）目標(biāo)人群；

（3）臨床使用的條件；

（4）產(chǎn)品的應(yīng)用部位、病變長度以及血管直徑的范圍；

（5）預(yù)期的臨床結(jié)果。

2. 入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中應(yīng)有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，并嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)方案的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)開始后連續(xù)入選符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病例對于數(shù)據(jù)的科學(xué)完整性十分重要。

3. 數(shù)據(jù)集

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

由于冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)的特殊性（含有兩個(gè)主要終點(diǎn)：晚期管腔丟失和靶病變失敗率），該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)和次要終點(diǎn)指標(biāo)的分析方法不同于其他產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析。

對于晚期管腔丟失結(jié)果的分析，應(yīng)基于不同分析集中的病人資料進(jìn)行分析。通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）和符合方案集（Per Protocol Set，PPS），臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中應(yīng)包括所有進(jìn)行了臨床影像學(xué)隨訪檢查的病人，不管其是否違背入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。

對于靶病變失敗率結(jié)果的分析，與晚期管腔丟失結(jié)果的分析類似，也應(yīng)包括全分析集（FAS）和符合方案集（PPS），臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中應(yīng)包括所有入選并使用了支架的病人，不管其是否違背入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。

應(yīng)在方案中說明主要研究終點(diǎn)缺失值的不同填補(bǔ)方法，并進(jìn)行靈敏度分析，以評價(jià)缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

基線組間均衡性比較應(yīng)在全分析集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集（Safety Set，SS），安全集中應(yīng)包括所有入選并至少有一次安全性評價(jià)的病人。

如在臨床試驗(yàn)中，每個(gè)病人的病變數(shù)多于一個(gè)，對以晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)，需要分別提供以病例數(shù)和以病變數(shù)為基礎(chǔ)的研究結(jié)果；在以病例數(shù)為基礎(chǔ)進(jìn)行分析時(shí)，對于病變數(shù)大于一個(gè)的受試者，可根據(jù)不同的策略（如取受試者所有病變的算術(shù)平均值、隨機(jī)選取一個(gè)病變、取最大病變等），并進(jìn)行靈敏度分析。

4. 統(tǒng)計(jì)方法及結(jié)果評價(jià)

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（優(yōu)效、非劣效、等效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有客觀依據(jù)。

對于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評價(jià)。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)的依據(jù)。

試驗(yàn)組與對照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響；分析時(shí)還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對結(jié)果造成的影響。

四、其他應(yīng)注意的問題

（一）建議申請人在臨床試驗(yàn)前考慮以下問題：

1.所評價(jià)的治療問題是否是當(dāng)前臨床上需解決的治療問題；

2.問題的提出有無充分的實(shí)踐基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)；

3.是否具有明確的臨床意義；

4.擬進(jìn)行的試驗(yàn)研究在原有的基礎(chǔ)上是否有改進(jìn)與創(chuàng)新；

5.試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否明確、具體，能否反映試驗(yàn)的主要內(nèi)容或方法。

（二）如冠狀動脈藥物洗脫支架中所含藥物未有中國大陸人群的臨床應(yīng)用史，申請人應(yīng)提供所含藥物在中國大陸人群中的安全性和有效性研究資料和藥代動力學(xué)研究資料。

（三）境外已上市產(chǎn)品如已經(jīng)在境外完成設(shè)計(jì)良好的、前瞻性的臨床試驗(yàn)，同一試驗(yàn)方案下試驗(yàn)組樣本量不少于600例且符合我國對于該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求，除應(yīng)按相關(guān)規(guī)定提供產(chǎn)品境外的臨床資料外，還應(yīng)提供產(chǎn)品在中國境內(nèi)開展的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究資料；境外已上市產(chǎn)品在境外的臨床試驗(yàn)資料如未達(dá)到上述要求，應(yīng)參照境內(nèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求開展研究。

五、名詞解釋

裸支架：未被覆膜或無涂層的支架。

冠狀動脈藥物洗脫支架：用于支撐冠狀動脈管腔的可植入管狀結(jié)構(gòu)，支架中包含了藥理學(xué)活性物質(zhì)（藥物），用于降低植入支架后新生內(nèi)膜增殖引起的再狹窄率。

同類產(chǎn)品：指藥物、聚合物、藥物釋放動力學(xué)以及支架平臺材料無實(shí)質(zhì)性區(qū)別的產(chǎn)品。

六、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）

4.《Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies》（Draft，美國FDA）

5.《Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies, Companion Document》（Draft，美國FDA）

6.《Guideline On The Clinical And Nonclinical Evaluation During The Consultation Procedure On Medicinal Substances Contained In Drug-eluting (Medicinal Substance-eluting) Coronary Stents》（European Medicines Agency）

七、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。

附錄I

評價(jià)原則

申請人已有冠狀動脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)新的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)，若申請人擬不進(jìn)行可行性試驗(yàn)，應(yīng)對支架平臺原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產(chǎn)品主要性能等方面進(jìn)行評價(jià)，以證明申報(bào)產(chǎn)品金屬平臺原材料的主要性能、加工工藝及終產(chǎn)品性能等方面等同或優(yōu)于中國境內(nèi)已批準(zhǔn)的冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品。

一、支架平臺原材料主要性能

（一）對于使用國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)如ISO 5832-1、ISO 5832-7中規(guī)定的金屬材料，申請人應(yīng)提交文件說明采用原材料與已批準(zhǔn)產(chǎn)品是否符合相同標(biāo)準(zhǔn)、相同牌號，并且提供證明性資料（供應(yīng)商資質(zhì)證明性文件、采購合同及質(zhì)檢報(bào)告）；

（二）對于使用非國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的金屬材料，申請人應(yīng)證明支架平臺原材料等同或優(yōu)于已批準(zhǔn)產(chǎn)品中平臺原材料。原材料主要性能評價(jià)項(xiàng)目一般包括化學(xué)成分、顯微組織（微觀組織和相組成、夾雜物含量、晶粒度等）、材料狀態(tài)、耐腐蝕性能、力學(xué)性能等。申請人應(yīng)同時(shí)提供原材料的供應(yīng)商資質(zhì)證明性文件、采購合同及質(zhì)檢報(bào)告。

二、支架加工工藝。

三、終產(chǎn)品的性能評價(jià)。

附錄II

已上市產(chǎn)品擬增加規(guī)格或產(chǎn)品設(shè)計(jì)改變時(shí)
臨床試驗(yàn)要求示例

一、擬增加產(chǎn)品規(guī)格臨床試驗(yàn)要求

（一）如新增產(chǎn)品直徑和長度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍內(nèi)，且新增產(chǎn)品為表1中白色區(qū)域產(chǎn)品，不需提供新的臨床試驗(yàn)資料。

（二）如新增產(chǎn)品直徑和長度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍內(nèi)，且新增產(chǎn)品為表1中非白色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供已批準(zhǔn)產(chǎn)品中較新增規(guī)格產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)更高產(chǎn)品的臨床評價(jià)資料，如證明其安全性可接受，可不再提供臨床試驗(yàn)資料。

（三）如新增產(chǎn)品直徑或長度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中白色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)在兩或三個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，每個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)不應(yīng)少于5例，可不設(shè)立對照組，試驗(yàn)樣本量不應(yīng)少于30例。應(yīng)提交至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結(jié)果和至少1年的臨床隨訪資料。

（四）如新增產(chǎn)品直徑或長度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中網(wǎng)格區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)在兩或三個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，每個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)不應(yīng)少于5例，可不設(shè)立對照組，新增產(chǎn)品中高風(fēng)險(xiǎn)組的試驗(yàn)樣本量各不應(yīng)少于30例。應(yīng)提交至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結(jié)果和至少1年的臨床隨訪資料。

（五）如新增產(chǎn)品直徑或長度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中灰色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)在兩或三個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，每個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)不應(yīng)少于5例，可不設(shè)立對照組，新增產(chǎn)品中高風(fēng)險(xiǎn)組的試驗(yàn)樣本量各不應(yīng)少于20例。應(yīng)提交至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結(jié)果和至少1年的臨床隨訪資料。

（六）如新增產(chǎn)品直徑或長度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中黑色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)以臨床終點(diǎn)作為主要觀察指標(biāo)，樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

表1：冠狀動脈藥物洗脫支架規(guī)格矩陣示例

二、產(chǎn)品設(shè)計(jì)改變時(shí)臨床試驗(yàn)要求

（一）支架平臺花紋設(shè)計(jì)（包括厚度）發(fā)生改變

如支架平臺花紋設(shè)計(jì)（包括厚度）發(fā)生改變，申請人應(yīng)對設(shè)計(jì)改變引入的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)/受益進(jìn)行分析，并提供相關(guān)研究資料，包括實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)數(shù)據(jù)、動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如適用）。如改變部分影響支架植入物的遠(yuǎn)期安全性及有效性，則應(yīng)提供產(chǎn)品在中國境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料；臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)確?？沙浞烛?yàn)證變化部分對產(chǎn)品性能的影響，并對改變前后產(chǎn)品的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)分析；基于目前認(rèn)識，建議上述臨床試驗(yàn)的樣本量不少于200例，以至少9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）為主要研究終點(diǎn)，可不設(shè)立對照組，同時(shí)應(yīng)提供至少1年的臨床隨訪資料。如改變部分不影響支架植入物的遠(yuǎn)期安全性及有效性，則應(yīng)對此進(jìn)行充分論證并提供與支架花紋設(shè)計(jì)（包括厚度）改變相適應(yīng)的臨床試驗(yàn)資料。

（二）輸送系統(tǒng)設(shè)計(jì)改變

如輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)改變，申請人應(yīng)對輸送系統(tǒng)設(shè)計(jì)改變引入的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)/受益進(jìn)行分析，提供改變前后產(chǎn)品性能的對比驗(yàn)證資料（與輸送系統(tǒng)設(shè)計(jì)改變相關(guān)的性能，改變后性能應(yīng)優(yōu)于變化前產(chǎn)品；對于與設(shè)計(jì)改變非相關(guān)的性能，改變前后應(yīng)至少相當(dāng)）、動物試驗(yàn)資料（如適用）和是否需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的論證資料（可參照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提供），必要時(shí)，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)資料。

三、境外產(chǎn)品臨床試驗(yàn)要求

如申請人已有境外臨床試驗(yàn)資料并符合中國對于上述（1、2）變化情況的臨床試驗(yàn)要求，提供產(chǎn)品境外臨床試驗(yàn)資料；否則，應(yīng)參照中國對于該類變化情況的要求提供臨床試驗(yàn)資料。