附件：超聲軟組織切割止血系統(tǒng)注冊技術審查指導原則（2018年第37號）.doc

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)注冊技術審查指導原則
（2018年第37號）

本指導原則旨在給出系統(tǒng)的、具有指導意義的指南性文件，用于指導注冊申請人規(guī)范產品的研究開發(fā)和注冊申報，同時也用于指導監(jiān)管部門對超聲軟組織切割止血系統(tǒng)申請注冊材料的技術審評。

本指導原則系對超聲軟組織切割止血系統(tǒng)的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于具有軟組織切割和血管閉合功能的超聲軟組織切割止血系統(tǒng)產品。不包含對3mm以上血管進行切割、閉合功能的特殊要求。由于此類產品目前絕大多數的刀頭尖端都為多用剪、彎型多用剪設計，本指導原則所有內容僅針對此類設計產品，若有其他設計的刀頭，應在對比分析后對本指導原則中適用的內容進行采用或參考。

本指導原則不包含延續(xù)注冊和變更注冊申報資料的要求，延續(xù)注冊和變更注冊申報資料可參考本指導原則中適用的內容。

二、產品介紹

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)通常由主機和附件組成，附件通常包括換能器、超聲刀頭（包含手柄、波導桿、套管等）和腳踏開關。主機為換能器及刀頭提供能量，腳踏開關、刀頭上的手動控制裝置用以控制主機輸出能量。

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于需要控制出血及期望熱損傷最小時的軟組織切割，臨床上多用于閉合血管直徑為3mm及以下血管。超聲軟組織切割止血系統(tǒng)主機可適配多種型號的刀頭，根據手柄形狀不同有夾鉗式、握式、剪式等，如圖1所示。根據刀頭尖端形態(tài)結構不同有多用剪、彎型多用剪、彎型剝離刀、分離鉤、止血球等，如圖2所示。醫(yī)生根據手術具體情況，選擇適合的刀頭。

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)通過設置不同的輸出功率檔位，可同時切割和凝閉組織。高功率檔位可更快速地切割組織，低功率檔位可更好地凝閉組織。主機中超聲頻率的電流傳導至換能器，換能器將電能轉化為前后振動的機械能，通過刀頭的傳遞和放大使刀頭末端以一定頻率（例如55. 5kHz）振動，摩擦產生的熱量導致與刀頭接觸的組織細胞內水汽化，蛋白質氫鍵斷裂，細胞崩解重新融合，組織凝固后被切開;在切割血管時，刀頭與組織蛋白接觸，通過機械振動產生熱量，導致組織內膠原蛋白結構被破壞，造成蛋白凝固，進而封閉血管，達到止血目的。

圖1 超聲刀頭各類手柄示意圖，夾鉗式（上）、握式（中）、剪式（下）

圖2 超聲刀頭尖端形態(tài)結構示意圖，多用剪（上左）、彎型多用剪（上右）、
彎型剝離刀（下左）、分離鉤（下中）、止血球（下右）

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)可以使用頻率跟蹤等相關技術，實時測量刀頭的諧振頻率，并實時調整主機激勵頻率與之相一致，以達最佳工作狀態(tài)?？梢圆捎媒M織適應的技術，實時調整主機輸出能量，使切割或凝血效果在不同類型組織上有類似的表現。

三、產品名稱

產品的名稱應為通用名稱，并符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）等相關法規(guī)、規(guī)范性文件的要求，如“超聲軟組織切割止血系統(tǒng)”等。

四、醫(yī)療器械安全有效基本要求清單

應明確產品對《醫(yī)療器械安全有效基本要求清單》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號附件8）中各項要求的適用性。對于不適用的要求，應當逐項說明不適用的理由。對于適用要求，應逐項說明為符合要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。由于不同的產品及注冊申報情況存在差異，本指導原則不給出各項目適用性的判斷，申請人應當結合申報產品的具體情況進行判斷。

關于證明各項要求符合性的文件，如果包含在產品注冊申報資料中，應當說明其在申報資料中的具體位置，本指導原則中對注冊資料的要求，即為一般情況下需要提交的相關文件的要求。對于未包含在產品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據文件名稱及其在質量管理體系文件中的編號備查。

五、注冊單元劃分

一個注冊單元可以包含多個型號的系統(tǒng)，但應有一個型號的系統(tǒng)可認為是主要型號，該型號主機應可與所有附件配合使用。其他型號系統(tǒng)與該型號系統(tǒng)的軟件平臺應相同，軟件核心算法應相同，硬件平臺結構應相似，外形結構應相似，可配合使用的附件應能被主要型號所覆蓋。

同一個注冊單元所有附件均應為系統(tǒng)的組成部分，即與設備有相應的連接和組合裝配。與所需進行的手術相關，但與設備本身無關的附件，應與設備劃分為不同的注冊單元。

六、產品適用范圍描述

建議描述為：“適用于需要控制出血和最小程度熱損傷的軟組織切割，可用于閉合直徑不超過3mm的血管?！?/p>

七、產品組成描述

該類產品通常由主機、換能器、刀頭及腳踏開關等組成。產品組成描述應明確換能器、刀頭及腳踏開關等部件的型號。對于換能器、刀頭的詳細信息，應在產品技術要求中給出。

八、綜述資料

（一）產品描述及型號規(guī)格

應當包括對主機、換能器、刀頭、腳踏開關等組成進行全面評價所需的基本信息，包含但不限于以下內容：

1. 產品的外觀及結構示意圖，包含但不限于下列內容：

（1）主機的外觀及內部結構示意圖，顯示器所顯示的信息及其解釋，輸入、輸出接口及功能，控制按鈕的功能。

（2）換能器的外觀及內部結構示意圖。

（3）刀頭的外觀及內部結構示意圖。

2. 產品的基本特征描述，包括功能、使用方式和臨床用途等信息。

（1）產品工作框圖（應包括所有應用部分，以及信號輸入和輸出部分）。

（2）對使用者可接觸的所有控制裝置的說明，包括：控制設置范圍，缺省值（如有），并描述各參數調節(jié)與臨床應用的關系。

（3）軟件核心算法的詳細描述，例如：頻率跟蹤算法、組織自適應算法等。

（4）各換能器的信息，包括但不限于：型號、可配合使用刀頭的型號，與刀頭的連接方式，工作頻率、可重復使用次數（若適用）等。

（5）以表格的形式列出各刀頭的詳細信息，包括但不限于：型號、中文名稱、圖片或照片、與換能器接口處的詳細設計、波導桿的尺寸圖（標明波導桿總長度、各段的直徑和長度、波導桿尖端的形狀及詳細尺寸）、波導桿材質、波導桿涂層材質（若適用）、套桿與波導桿及手柄的連接方式、套桿各部分的材質及尺寸、手柄為使用者提供的功能及可操作方式、夾緊力設計、抓持力設計、是否為一次性使用、是否為無菌包裝、滅菌方式、有效期、可重復使用次數（若適用）。

（6）應給出軟件結構、功能的描述。

（二）包裝說明

應分別給出所有產品組成的包裝說明。

（三）適用范圍

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)通常預期應用于醫(yī)療機構的手術室環(huán)境，申請人應按照產品實際情況描述其臨床使用環(huán)境。

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)適用于需要控制出血和最小程度熱損傷的軟組織切割，可用于閉合直徑在一定范圍之內的血管。

（四）其他

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，可提供批準號和批準文件復印件。

九、研究資料

（一）產品性能研究

應給出技術要求（包括規(guī)格參數和性能要求）中各性能指標的設定依據、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

（二）生物相容性評價

成品中與患者和使用者直接或間接接觸的部分應按照GB/T 16886. 1的要求進行生物相容性評價，應不釋放出任何對人體有不良作用的物質。

（三）滅菌/消毒工藝研究

根據產品組成各部分的使用方式確定消毒或滅菌級別。

生產企業(yè)滅菌的部件，應明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。對于采用輻照滅菌的器械，應當提供輻照劑量，對于環(huán)氧乙烷（EO）滅菌器械，應當提供EO、2-氯乙醇和乙二醇的最大殘留水平及其研究資料。

如果直接或間接患者接觸材料可重復使用，則應當提供重復使用說明和可以證明該組件可安全消毒和/或滅菌的證據，給出所提出的消毒/滅菌的方法確定的依據。對可耐受兩次或多次滅菌的產品，應當提供產品相關推薦的滅菌方法耐受性的研究資料。

對于可重復使用的刀頭，應對其易清洗性進行研究，以證明其設計可以支持用戶對使用后產品進行足夠徹底的清洗，從而消毒、滅菌后，可滿足臨床所需的無菌保證水平。

（四）產品有效期和包裝研究

應分別對主機和換能器的使用期限進行研究。應對一次性使用無菌包裝刀頭的有效期進行研究，應對可重復使用刀頭的重復使用次數進行研究。

應分別明確主機、各換能器及各刀頭的有效期及重復使用次數研究的思路，對于研究中進行的測試，應描述每個測試的摘要，包括試驗設計、試驗結果及試驗結論，同時提交測試報告作為附件。對于可重復使用的刀頭，應充分考慮重復使用（含清洗、消毒、滅菌）對刀頭的影響，應能證明可確保重復使用次數內產品的安全有效性。

（五）軟件及網絡安全研究

應按照《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）的要求提交軟件相關資料。

若適用，應按照《醫(yī)療器械網絡安全注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第13號）的要求提交網絡安全相關資料。

（六）量效關系研究

應對輸出能量可調節(jié)檔位及各檔位與臨床應用的量效關系進行研究，即不同檔位在不同組織上使用的效果情況研究。應提交研究報告，并在使用說明書中給出相關的信息，用以指導使用者在臨床使用時的輸出能量。量效關系研究應為基于對離體組織試驗、動物實驗、臨床試驗等一項或多項研究所獲得數據的分析和總結。

十、動物實驗

（一）動物實驗的質量控制

動物實驗是產品驗證確認工作的一部分。注冊申請人負責發(fā)起、組織、監(jiān)查動物實驗，并對實驗的真實性、可靠性負責。注冊申請人應在其質量管理體系中制定相關的要求并執(zhí)行，應能確保動物實驗的真實、科學、可靠和可追溯。所制定相關要求應能涵蓋醫(yī)療器械動物實驗的全過程，包括實驗的方案設計、實施、監(jiān)查，以及數據的采集、記錄，分析總結和報告等。應選擇有相應資質、能力的動物實驗機構開展動物實驗，實驗動物應由有資質的機構提供，應滿足相關的要求，進行動物實驗的人員應有相應的資質。實驗相關資料均為質量體系文件，應按要求存檔保存。

（二）開展動物實驗的原因

由于單純依靠臺架試驗不能充分評估超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于臨床的風險，需要開展動物實驗。

通過動物實驗可以觀察到在臨床試驗中不宜或難以完成的實驗項目，可以更客觀、完整的提供支持設備的安全性和有效性的證據。

若需要開展臨床試驗，動物實驗應在臨床試驗前完成。動物實驗可以為臨床試驗的方案提供依據，預測在臨床試驗中可能出現的不良事件，降低臨床試驗受試者和臨床使用者承擔的風險。

動物實驗還可作為臨床評價的重要資料。

（三）動物實驗類型及目的

可閉合直徑不超過3mm血管的超聲軟組織切割止血系統(tǒng)可進行的動物實驗包含三個：體外爆破壓力實驗、急性動物實驗和慢性動物實驗。

體外爆破壓力實驗用于評估產品閉合血管的能力。該實驗也可用于動物實驗所用典型刀頭的選擇，和用于新開發(fā)的刀頭與已有刀頭的對比研究。

急性動物實驗和慢性動物實驗可用于評估產品應用于臨床安全性、有效性的剩余風險。急性動物實驗，主要評估產品切割、閉合的即時效果及熱損傷情況。慢性動物實驗主要觀察長期止血情況、組織的愈合情況。

1. 體外爆破壓實驗

爆破壓實驗可分為體外和體內實驗，此處僅對體外爆破壓力實驗進行規(guī)定。體外爆破壓實驗指使用設備對離體血管進行封閉，然后輸注液體（生理鹽水），觀察加壓直到爆破前的壓力，即為爆破壓。應在血管可保持充盈狀態(tài)下進行實驗，使用相應的實驗裝置，實驗裝置有進液、加壓功能，壓力可調整，并能保持壓力穩(wěn)定，調整范圍應能包含人體血壓值。

實驗時應根據產品預期用途選擇相應尺寸的血管及適宜的血管類型（靜脈、動脈）。

應進行詳細的實驗記錄并形成報告保存，報告可以表格的形式列出閉合血管的爆破壓力、血管類型、直徑、器械樣本編號、物理現象（例如：黏著、炭化）以及故障或記錄（例如：第一次嘗試進行封閉時發(fā)生警告，重新進行操作）。報告應明確血管獲取的途徑、處理方法、保存方法和保存時間，并給出實驗裝置的詳細信息（包括裝置總體設計及進液、加壓功能實現方式、提供的壓力數值等），以提高實驗的可復現性。

2. 急性動物實驗

急性動物實驗，主要評估產品切割、閉合的即時效果及熱損傷情況。附錄Ⅰ給出了開展急性動物實驗可參照的例子。

3. 慢性動物實驗

慢性動物實驗主要觀察長期止血情況及組織的愈合情況。附錄Ⅱ給出了開展慢性動物實驗可參照的例子。

（四）動物實驗要求

1. 體外爆破壓實驗

建議對于每一種換能器與刀頭組合，根據血管情況選擇最適合的檔位，進行體外爆破壓實驗。建議選擇已在中國獲準上市、具有相同或更寬的適用范圍、市場反應良好的超聲軟組織切割止血系統(tǒng)進行對照，分別在同樣的血管上進行實驗，并形成報告。

每一種換能器與刀頭組合和對照產品均應至少進行20根血管的爆破壓力測試，應選擇直徑不小于3mm的動脈血管、靜脈血管進行實驗，動脈血管、靜脈血管的試驗數量應相同。

2. 急性動物實驗

對于每一種新開發(fā)的換能器與有代表性刀頭的組合，均應進行急性動物實驗。

代表性刀頭的選擇原因，應進行詳細的論證。所選擇刀頭與其所代表刀頭應有相同的尖端設計，性能指標（產品技術要求中所載明的指標）應基本相同。被代表的刀頭爆破壓力測試的結果應不劣于所選擇的代表刀頭。

3. 慢性動物實驗要求

對于每一種新開發(fā)的換能器與有代表性刀頭的組合，均應進行慢性動物實驗。

代表性刀頭選擇原則及要求同急性動物實驗。

十一、臨床評價

應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的要求提交臨床評價資料。

（一）同品種對比要求

如果采用同品種對比路徑進行臨床評價，在按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）附2進行同品種比對時，應重點考慮下列因素：

1. 基本原理

應對比產品的工作原理和作用機理。工作原理和作用機理不同的產品，不能認為是同品種產品。

2. 結構組成

應分別對比主機、換能器和刀頭的結構設計。刀頭應對比詳細的傳動桿、尖端設計及各部分的材質，包含圖示和尺寸。

3. 性能要求

性能的實現需要主機、換能器和刀頭的配合，性能指標應以“一個主機+一個換能器+一個刀頭”為單位進行對比。應對比所有工作模式（能量檔位）的性能指標。

應對比產品技術要求中所有的性能指標。

4. 軟件核心功能

應分別對比產品的所有軟件核心算法，包括頻率跟蹤算法和組織適應算法（如適用）等。

5. 生產工藝

各應用部分的部件、附件應對比生產工藝。

應分析工藝差異對產品的影響，可通過相應的性能參數測試來證明工藝差異沒有對安全有效性帶來不利影響。若不足夠，則需要進一步提供其他臨床、非臨床的數據。

6. 使用方法

應對比產品各功能、模式的使用方法。

7. 適用范圍

對比適用人群、適用部位、與人體接觸方式、使用環(huán)境。應對比不同模式對應的臨床用途。

（二）基本等同性判定舉例

（1）申請人在中國申請第一個超聲切割止血產品注冊，原則上需要在完善的動物實驗（體外爆破壓力實驗、急性動物實驗、慢性動物實驗）基礎上提交申報產品的臨床數據。

（2）如果申報產品與對比產品的差異僅為波導桿長度不同，產品性能指標基本相同。如果按照本指南的要求進行了體外爆破壓力實驗，實驗結果表明申報產品不劣于對比產品，則可認為這兩個產品是基本等同的。

（3）如果波導桿設計、手柄設計等差異導致性能指標有較大的差異，但按照本指南要求進行了體外爆破壓力實驗、急性和慢性動物實驗，實驗結果表明申報產品不劣于對比產品，則仍可認為這兩個產品是基本等同的。若波導桿設計、手柄設計等差異導致性能指標有很大差異的，則原則上證明基本等同，需要在上述動物實驗的基礎上提交申報產品的臨床數據。

（4）如果與對比產品相比，使用了新的刀頭尖端設計，但未導致性能指標有很大差異的，如果按照本指南要求進行了的體外爆破壓力實驗、急性和慢性動物實驗，實驗結果表明申報產品不劣于對比產品，則仍可認為這兩個產品是基本等同的。若刀頭尖端設計差異導致性能指標有很大差異的，則原則上證明基本等同，需要在上述動物實驗的基礎上提交申報產品的臨床數據。

（5）若軟件核心算法存在一定差異，如果按照本指南要求進行了的體外爆破壓力實驗、急性和慢性動物實驗，實驗結果表明申報產品不劣于對比產品，則仍可認為這兩個產品是基本等同的。如果核心算法存在很大的差異，例如增加了新的組織自適應算法，則原則上證明基本等同，需要在上述動物實驗的基礎上提交申報產品的臨床數據。

十二、產品風險分析資料

本部分給出各功能可能存在的風險點及控制方式舉例，并未包含所有風險點，且這些風險點未必適用于所有產品，控制方式也不做強制限定，僅為舉例，用于注冊申請人進行風險管理時作為參考。

十三、產品技術要求

（一）規(guī)格信息

應明確產品規(guī)格相關信息，包含但不限于：

（1）主機的外觀結構圖及產品工作框圖、換能器的外觀及內部結構示意圖、刀頭的外觀及內部結構示意圖。

（2）對使用者可接觸的所有控制裝置的說明，包括：控制設置范圍，缺省值（如有）。

（3）各換能器型號及各換能器可配合使用刀頭的型號。

（4）以表格的形式列出各刀頭的詳細信息，包括但不限于：型號、中文名稱、圖片或照片、與換能器接口處的設計、波導桿的尺寸圖（標明波導桿總長度、各段的直徑和長度、波導桿尖端的形狀及詳細尺寸）、波導桿材質、波導桿涂層材質（若適用）、套桿與波導桿及手柄的連接方式、套桿各部分的材質及尺寸、手柄部分的結構示意圖、是否為一次性使用、是否為無菌包裝、滅菌方式、有效期、可重復使用次數（若適用）。

（5）軟件完整版本號命名規(guī)則及發(fā)布版本號。

（二）性能要求及試驗方法

1. 適用的國家、行業(yè)標準

（1）GB 9706. 1《醫(yī)用電氣設備 第一部分：安全通用要求》和GB 9706. 15《醫(yī)用電氣設備 第一部分：安全通用要求1. 并列標準：醫(yī)用電氣系統(tǒng)安全要求》（若適用）。

（2）YY 0505《醫(yī)用電氣設備 第1—2部分 安全通用要求并列標準 電磁兼容 要求和試驗》。

（3）YY 1057《醫(yī)用腳踏開關通用技術條件》（若包含腳踏開關）。

（4）應按照YY/T 0644《超聲外科手術系統(tǒng)基本輸出特性的測量和公布》第7章的要求公布下列參數：尖端主振幅及其誤差、頻率控制的類型、功率儲備指數。

2. 主要性能指標

（1）各超聲刀頭的最大夾緊力及誤差、最大抓持力及誤差。

（2）各換能器配合各超聲刀頭時的各個工作模式（能量檔位）的性能指標：尖端主振幅及其誤差、尖端橫向振幅上限值、尖端振動頻率及其誤差、靜態(tài)電功率及其誤差、最大電功率及其誤差。

試驗方法應參照YY/T 0644《超聲外科手術系統(tǒng)基本輸出特性的測量和公布》的要求。

3. 生物學、化學要求

（1）無菌

無菌包裝的附件應無菌，無菌檢查法參考GB/T 14233. 2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》的試驗方法。

（2）環(huán)氧乙烷殘留量

對于環(huán)氧乙烷滅菌的產品，應參考GB/T 16886. 7的環(huán)氧乙烷殘留量要求制定相關參數要求。

（3）化學要求

預期于患者接觸部分包含高分子材料的附件（聚四氟乙烯等），建議參考GB/T 14233. 1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》制定適宜的檢驗項目和試驗方法，如還原物質、金屬離子、酸堿度滴定、蒸發(fā)殘渣。并根據實際情況參照相關標準確定具體指標要求。

十四、檢測單元劃分

對于同一個注冊單元內產品，可以劃分為不同的檢測單元。

檢測單元的劃分應建立在技術要求中所規(guī)定的安全、性能指標基礎上，即對各安全要求、性能指標要求，分別挑選典型的附件/附件組合。

（一）涉及生物、化學性能檢測時

無菌檢測應根據滅菌方法不同，各選取一套最難滅菌的附件進行檢測。

環(huán)氧乙烷殘留量檢測應選取一套解析時間最短、最難解析滅菌的附件。

（二）涉及電氣安全、電性能指標和功能核查檢測時

1. 主機按照下列原則劃分檢測單元：

在注冊單元劃分的基礎上，設備電源組件完全相同，軟件平臺相同，硬件平臺相似，外形結構相似，僅在外觀布局上存在一定差異的系列產品，可劃分為同一檢測單元。

2. 附件按照下列原則劃分檢測單元：

（1）檢測單元應能包含所有的換能器和刀頭。

（2）腳踏開關可選取一個功能最復雜的型號。

（三）電磁兼容檢測時

電磁兼容檢測應送檢所有型號的主機、所有型號的換能器及其他所有涉及電磁兼容性的附件。電磁兼容試驗按照預期最不利/最大發(fā)射的試驗條件設置樣機的運行模式。

十五、檢測報告注意事項

所提交境內/外檢測報告，電氣安全和電磁兼容部分，應明確所檢測的產品組成（附件應明確型號），性能指標應明確檢測時所用的附件組合情況（明確型號）。

十六、說明書和標簽樣稿

說明書和標簽樣稿應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第7號）和相關的國家標準、行業(yè)標準的要求。

應包含所有申報的產品組成。應明確主機及附件的有效期及可重復使用次數（若適用）。

應給出各工作模式（能量檔位）量效關系的研究結果，并給出各工作模式（能量檔位）的選擇原則。

十七、參考文獻

[1]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

[2]《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

[3]醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

[4]醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015第14號）

[5]醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）

[6]醫(yī)療器械網絡安全注冊技術審查指導原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第13號）

[7]醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

[8]PremarketNotification（510（k））Submissions for Bipolar Electrosurgical Vessel Sealers for General Surgery（August 15，2016）.

[9]General Considerations for Animal 1 Studies for Medical Devices，DRAFT GUIDANCE（October 14，2015）.

十八、編寫單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心。

附錄：1. 急性動物實驗舉例
　　　　　2. 慢性動物實驗舉例

　　附錄1

急性動物實驗舉例

一、實驗目的

觀察血管閉合效果、切割閉合效率及熱損傷范圍?？己水a品的安全性和有效性。

二、實驗方案

應采用組織、血管與人體接近的動物，例如實驗豬或實驗狗做動物模型。應選擇已在中國獲準上市、具有相同或更寬的適用范圍、市場反應良好的超聲軟組織切割止血系統(tǒng)進行隨機平行對照，每次切割的組織均應包含一根直徑不小于3mm血管，動、靜脈數量應相當，試驗組和對照組切割的部位應盡可能相同，相同/相似部位切割血管尺寸、組織的量兩組應相當。應對病理切片評價者設盲。試驗組和對照組試驗應由相同操作者進行，每次切割均應在完全夾閉時進行。應注意各部位切割的先后順序，以確保每次切割的血管都處于正常的生理狀態(tài)。

實驗之前應對操作人員進行充分的培訓，使其充分了解試驗設備和對照設備各工作模式（能量檔位）的選擇原則，在實驗時，由操作者針對每次切割的組織情況選取適當的工作模式（能量檔位）。

三、評價指標

主要評價指標應包含：直徑不小于3mm血管的閉合效果、切割閉合效率。

次要評價指標：熱損傷范圍。

血管閉合效果為觀察血管閉合成功與否，閉合后出血定義為失敗，否則定義為成功。切割閉合效率，使用秒表測量每一刀切割閉合所用的時間。

熱損傷范圍，采用組織病理學評價方法對熱損傷情況進行組織學評估，測量距離切緣最遠的組織變性點到切緣的距離。病理學評價的人員應具有相應的資質。

四、實驗例數

試驗組和對照組應分別進行不少于80刀的切割閉合試驗，試驗組和對照組應分別在不少于10只動物上進行試驗。應選擇每組的前幾只動物上所有的切割閉合處進行病理切片評價，試驗組和對照組應各至少選擇20刀進行病理切片評價。

上述建議樣本量的確定，主要考慮到動物實驗中可能對多個關鍵指標進行觀察，為保證與對照進行比較時有足夠的組間差異檢出能力，在統(tǒng)計檢驗顯著性水平取雙側0. 05同時考慮10%脫落率的前提下，每組80刀（例）將能夠提供>80%的把握度，證明組間中等長度的標準化差異（0. 5，在標準化SD=1的前提下）。研究方案中應該明確給出具體實驗樣本量的確定依據，在滿足上述最低樣本量的前提下需要同時滿足統(tǒng)計學原則。

對于開展病理研究的數量（每組20刀）考慮，主要基于對特定發(fā)生率事件的檢出能力，上述例數能夠保證有接近88%的檢出概率在實驗中至少發(fā)現1例10%或更高發(fā)生率的事件，對發(fā)生率小于這一數量級的事件檢出能力會相對降低。注冊申請人同樣需給出具體實驗樣本量的確定依據。

五、實驗報告

動物實驗報告應包括但不限于以下內容：動物模型選擇依據簡介、實驗的質量保證聲明及相關證明資料、實驗目的、實驗計劃、實驗材料、試驗機及對照機情況、實驗用設備和儀器及藥品情況（若涉及）、實驗結果及結論。

實驗的質量保證的聲明應明確確保實驗質量的方法及為確保實驗質量所采取的措施和開展的工作，應明確實驗機構的情況及其資質，并提交相關資質證明、證書、記錄等證明性資料。應明確實驗相關人員（例如實驗負責人、操作人員、評價人員、記錄人員、監(jiān)查人員等）及其相關的資質情況。

試驗機及對照機情況應明確：試驗機的主機、換能器、刀頭型號，對照設備的醫(yī)療器械注冊證書編號及主機、換能器、刀頭型號。

實驗計劃中應詳述樣本量及分組，應說明動物的數量和分組。明確每只動物切割的部位和各部位切割的數量。應對實驗步驟進行描述，明確樣品準備、動物準備、手術方法、手術部位、術前準備等。應對手術過程進行詳細描述，包括封閉前血管的描述及如何進行封閉，以及封閉后標記的方法（若適用）。應給出評價指標及評價標準。應明確所采用的統(tǒng)計學方法。

實驗材料應明確實驗動物的詳細情況（如種類、性別、體重等）、動物來源及相關資質。應明確所用輔助設備的校準等情況。

實驗結果及結論應對各換能器連接各刀頭的實驗結果分別進行評價。應提供完整的數據報告，包括：工作模式（能量檔位）的應用情況（不同能量檔位選擇的原則、對應的情形和使用的次數），切割的組織情況及數量，閉合的血管類型、血管尺寸、血管數量，設備編號，樣本編號，各評價指標的實驗結果及其分析等。組織病理學報告應提供高質量的彩色圖像，并應清楚標明損傷區(qū)域邊緣及測量方法。報告應由所有實驗相關人員簽字，并應由開展實驗的機構和注冊申請人簽章，簽字或簽章應注明日期。應明確所有實驗數據存檔的位置。

附錄2

慢性動物實驗舉例

一、實驗目的

觀察組織愈合情況、鄰近組織損傷（病理切片）及生存率、感染、出血、血腫等并發(fā)癥情況?？己水a品的安全性和有效性。

二、實驗方案

應采用組織、血管與人體接近的動物，例如實驗豬或實驗狗做動物模型。應選擇已在中國獲準上市、具有相同或更寬的適用范圍、市場反應良好的超聲軟組織切割止血系統(tǒng)進行隨機平行對照，每次切割的組織均應包含一根直徑不小于3mm血管，動、靜脈數量應相當，試驗組和對照組切割的部位應盡可能相同，相同/相似部位切割血管尺寸、組織的量兩組應相當。應對病理切片評價者設盲。試驗組和對照組實驗應由相同操作者進行，每次切割夾持的力度均應達到產品設計的最大值。應注意各部位切割的先后順序，以確保每次切割的血管都處于正常的生理狀態(tài)。如果可以獲得對照產品在同等條件下的數據，該項研究可以只使用申請的產品進行。

實驗之前應對操作人員進行充分的培訓，使其充分了解試驗設備和對照設備各工作模式（能量檔位）的選擇原則，在實驗時，由操作者針對每次切割的組織情況選取適當的工作模式（能量檔位）。

應在手術之后，將實驗動物飼養(yǎng)至少三周之后，對實驗動物進行解剖。動物的手術后活動不應當受限。

三、評價內容

應觀察組織愈合情況、鄰近組織損傷（病理切片）及生存率、感染、出血、血腫等并發(fā)癥情況。

使用病理學評價的方式觀察組織愈合和鄰近組織損傷情況，病理學評價的人員應具有相應的資質。

四、實驗例數

試驗組和對照組應分別進行不少于20刀的切割閉合試驗，試驗組和對照組應在分別在不少于4只動物上進行實驗。每個切割閉合處均應進行病理切片評價。

對于開展慢性研究的數量考慮，主要基于對特定發(fā)生率事件的檢出能力，上述例數能夠保證有接近88%的檢出概率在實驗中至少發(fā)現1例10%或更高發(fā)生率的事件，對發(fā)生率小于這一數量級的事件檢出能力會相對降低。注冊申請人同樣需給出具體實驗樣本量的確定依據。

五、實驗報告

動物實驗報告應包括但不限于以下內容：動物模型選擇依據簡介、實驗的質量保證聲明及相關證明資料、實驗目的、實驗計劃、實驗材料、試驗機及對照機情況、實驗用設備和儀器及藥品情況（若涉及）、實驗結果及結論。

實驗的質量保證的聲明應明確確保實驗質量的方法及為確保實驗質量所采取的措施和開展的工作，應明確實驗機構的情況及其資質，并提交相關資質證明、證書、記錄等證明性資料。應明確實驗相關人員（例如實驗負責人、操作人員、評價人員、記錄人員、監(jiān)查人員等）及其相關的資質情況。

試驗機及對照機情況應明確：試驗機的主機、換能器、刀頭型號，對照設備的醫(yī)療器械注冊證書編號及主機、換能器、刀頭型號。

實驗計劃中應詳述樣本量及分組，應說明動物的數量和分組。明確每只動物切割的部位和各部位切割的數量。應對實驗步驟進行描述，明確樣品準備、動物準備、手術方法、手術部位、術前準備等。應對手術過程進行詳細描述，包括封閉前血管的描述及如何進行封閉，以及封閉后標記的方法。

實驗材料應明確實驗動物的詳細情況（如種類、性別、體重等）、動物來源及相關資質。應明確所用輔助設備的校準等情況。

實驗結果及結論應對各換能器連接各刀頭的實驗結果分別進行評價。應提供完整的數據報告，包括：工作模式（能量檔位）的應用情況（不同能量檔位選擇的原則、對應的情形和使用的次數），切割的組織情況及數量，閉合的血管類型、血管尺寸、血管數量，設備編號，樣本編號，各評價指標的實驗結果及其分析等。應有獸醫(yī)的觀察報告，應給出從手術后到解剖時的觀察情況，及對任何臨床癥狀的解釋，應描述動物的手術后活動水平。組織病理學報告應提供高質量的彩色圖像，并應清楚標明損傷區(qū)域邊緣及測量方法。報告應由所有實驗相關人員簽字，并應由開展實驗的機構和注冊申請人簽章，簽字或簽章應注明日期。應明確所有實驗數據存檔的位置。