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血清淀粉樣蛋白A檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第80號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對血清淀粉樣蛋白A檢測試劑注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對血清淀粉樣蛋白A檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein, SAA）檢測試劑是指用于體外定量檢測人全血、血清或血漿中血清淀粉樣蛋白A含量的試劑。

本指導(dǎo)原則適用于以膠乳免疫比濁法為基本原理對SAA進(jìn)行定量檢測的體外診斷試劑。本法采用的原理是包被有SAA抗體的膠乳顆粒，當(dāng)與含有SAA抗原的樣本混合時(shí)，會(huì)發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，從而引起吸光度或光強(qiáng)度的變化，其大小與樣品中SAA抗原含量成比例。將吸光度或光強(qiáng)度變化與已知濃度的校準(zhǔn)品比較，可以定量得出樣品中SAA的含量。

基于膠乳免疫比濁法原理的診斷試劑由于適用儀器檢測原理的不同分為透射免疫比濁法和散射免疫比濁法：

1.透射免疫比濁法：一定波長的光束通過反應(yīng)溶液時(shí)，可被抗原抗體復(fù)合物吸收，從而使透射光減少，用吸光度表示，復(fù)合物的濃度與吸光度呈正相關(guān)。

2.散射免疫比濁法：一定波長的光束通過反應(yīng)溶液時(shí)，由于抗原抗體復(fù)合物的形成而被散射，復(fù)合物的形成速率或終濃度與散射光強(qiáng)度呈正相關(guān)。

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)，以下簡稱《辦法》）和原《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），血清淀粉樣蛋白A檢測試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

二、注冊申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說明、研究結(jié)果總結(jié)評(píng)價(jià)、同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況

血清淀粉樣蛋白A是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，相對分子量約12kD，主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生，心臟、骨骼肌等肝外組織也有生成。人的SAA 包括SAA1、SAA2、SAA3和SAA4。根據(jù)人體內(nèi)表達(dá)情況，SAA1和SAA2基因合成SAA1和SAA2蛋白，稱為急性期SAA（A-SAA）;SAA3 基因在人體內(nèi)不表達(dá);SAA4 基因合成組成型SAA（C-SAA）,在肝臟低水平表達(dá)，C-SAA濃度并不隨著病理性（病情）變化而變化。因此在急性時(shí)相反應(yīng)中，迅速升高的是A-SAA。

急性時(shí)相反應(yīng)時(shí)，經(jīng)白介素I（IL-1）、白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF）刺激，SAA在機(jī)體內(nèi)大量表達(dá)，其濃度可在感染的3~6小時(shí)開始升高，血液中濃度可升高至最初濃度的100-1000倍，半衰期約50分鐘，疾病恢復(fù)后迅速下降。

在臨床診斷中，SAA水平是反映感染性疾病的靈敏指標(biāo)，有助于感染的診斷、病情評(píng)估及轉(zhuǎn)歸預(yù)測。

2.產(chǎn)品描述：包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來源及制備方法（如適用），主要生產(chǎn)工藝過程，校準(zhǔn)品（質(zhì)控品）的制備方法及溯源（定值）概況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說明：如試劑中主要原材料由各種動(dòng)物、病原體、人源組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)提供上述原材料有關(guān)生物安全性的說明或證明文件。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。

5.包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況：應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、性能指標(biāo)等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

1.主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證研究資料；

1.1抗體原材料

如抗體為申請人外購，則應(yīng)明確生產(chǎn)商名稱、抗體名稱、生物學(xué)來源及唯一追溯信息，提交外購方出具的原材料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書，詳述確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)，明確申請人對抗體的質(zhì)量控制要求和方法。

如抗體為申請人自制，則應(yīng)明確抗體名稱、生物學(xué)來源、唯一追溯信息、制備過程、鑒定方法、質(zhì)量控制要求及方法，詳述確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。

1.2其他原材料

申請人應(yīng)明確原材料的來源及相應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)要求。

2.校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如有）的研究資料：質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值試驗(yàn)資料，校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等。

申請人應(yīng)根據(jù)GB/T 21415—2008/ ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供所用校準(zhǔn)品的來源、賦值過程和相應(yīng)指標(biāo)，以及不確定度等內(nèi)容。

（三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

應(yīng)提供主要工藝條件確定的研究或驗(yàn)證資料，如包被工藝、緩沖體系選擇（如涉及）、凍干工藝（如涉及）等。

2.產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

3.反應(yīng)條件確定：申請人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、pH值等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

4.體系中樣品加樣方式及加樣量確定：申請人應(yīng)考慮樣品加樣方式（如有）、加樣量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的加樣方式（如有）及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測，申請人還應(yīng)對可用于樣本稀釋的稀釋液或處理方法進(jìn)行研究，通過試驗(yàn)確定最終選擇的用于樣本稀釋的稀釋液或處理方法。

5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請人應(yīng)當(dāng)提交對試劑盒進(jìn)行的所有性能評(píng)估資料，對于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體的研究項(xiàng)目、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法（如有）、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。

性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等，評(píng)估應(yīng)至少涵蓋三個(gè)批次產(chǎn)品。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括試劑空白吸光度（透射法）、分析靈敏度（透射法）、檢出限、線性范圍、測量精密度、準(zhǔn)確度、分析特異性、其他影響檢測的因素等。

1.試劑空白吸光度（透射法）

透射免疫比濁法的產(chǎn)品應(yīng)評(píng)價(jià)空白吸光度指標(biāo)，用純化水或生理鹽水作為樣本進(jìn)行檢測，計(jì)算試劑空白吸光度（A），測定結(jié)果均值應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)的要求。

2.分析靈敏度（透射法）

用已知濃度的樣品進(jìn)行測試，記錄在試劑規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。

換算為單位濃度吸光度變化，應(yīng)符合企業(yè)給定區(qū)間。

3.檢出限

檢出限是指可持續(xù)檢出待測物的最低濃度?？瞻紫奘侵缚瞻讟颖镜臋z測上限，即空白樣本可能測得的最高檢測結(jié)果。檢出限一般由低濃度樣本的檢測結(jié)果結(jié)合空白限計(jì)算獲得。

空白限：測定20份空白樣本，計(jì)算空白均值（M）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），以M+2SD報(bào)告方法的空白限。

檢出限：申請人可根據(jù)具體產(chǎn)品預(yù)先設(shè)定一個(gè)濃度作為檢出限，配制5份濃度近似檢出限的低值樣本進(jìn)行檢測，每份樣本檢測5次，對檢測結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，當(dāng)?shù)陀谏暾埲颂峁┑目瞻紫迶?shù)值的檢測結(jié)果數(shù)量小于或等于3個(gè)時(shí)，即可認(rèn)為申請人預(yù)先設(shè)定檢出限符合要求，如不符合，申請人需調(diào)整預(yù)設(shè)的檢出限濃度，直至符合該條件。

注意事項(xiàng)：空白樣本應(yīng)不含被測物，但其基質(zhì)應(yīng)與待測定常規(guī)樣本相同。如空白樣本難以得到，可采用5%牛血清或人血清白蛋白溶液，或根據(jù)測定項(xiàng)目選用相應(yīng)基質(zhì)的樣本，但應(yīng)注意將基質(zhì)效應(yīng)減至最小。

4.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人源樣本，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7—11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，以確定線性范圍。

驗(yàn)證線性范圍時(shí)，以接近線性范圍上限的高濃度樣本和接近線性范圍下限的低濃度樣本，混合成至少5個(gè)稀釋濃度（xi）。分別測試樣本，每個(gè)稀釋濃度測試3次，分別求出測定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)（r）。線性范圍應(yīng)不窄于5~100mg/L, 線性相關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)不小于0.9900。

將稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計(jì)算yi的估計(jì)值及yi與估計(jì)值的絕對偏差或相對偏差，應(yīng)符合申請人給定值。

5.測量精密度

測量精密度的評(píng)估應(yīng)至少包括高、低兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義，所選樣本濃度應(yīng)至少有一個(gè)濃度在參考區(qū)間附近。

5.1重復(fù)性

用同一批號(hào)試劑盒，對至少兩個(gè)濃度的樣品分別重復(fù)測定10次，計(jì)算10次測定結(jié)果的平均值（M）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），變異系數(shù)均應(yīng)不大于10.0%。

5.2批間差

用三個(gè)不同批號(hào)的試劑，對至少兩個(gè)濃度的樣品分別測定3次，取均值，批間極差應(yīng)不大于15.0%。

6.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括：相對偏差、回收試驗(yàn)、比對試驗(yàn)等方法，申請人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

6.1相對偏差

測試可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的國家/國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)3次，測試結(jié)果記為（xi），按公式（1）分別計(jì)算相對偏差（B%），如果3次結(jié)果都在±15%范圍內(nèi)，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（1）計(jì)算相對偏差（B%），如果大于等于19次測試的結(jié)果都在±15%范圍內(nèi)，即判為合格。

式中：
　　xi為測試結(jié)果；
　　T為國家/國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)示值。

6.2回收試驗(yàn)

在人源樣品中加入一定體積由具有溯源性的參考物質(zhì)配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源性樣品體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑檢測線性范圍內(nèi)），每個(gè)濃度重復(fù)檢測3次，按公式（2）計(jì)算回收率，回收率應(yīng)在85%～115%范圍內(nèi)。

式中：
　　R —回收率；
　　V —加入標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積；
　　V0 —人源樣品的體積；
　　C —人源樣品加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后的檢測濃度；
　　C0 —人源樣品的檢測濃度；
　　Cs —標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。

6.3比對試驗(yàn)

采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測一批臨床樣品（至少40例樣本），擬申報(bào)試劑與參比試劑相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.975，偏倚應(yīng)符合企業(yè)給定要求。

在實(shí)施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報(bào)試劑和比對試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對試驗(yàn)。方法學(xué)比對時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

7.分析特異性

7.1樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如甘油三酯、膽紅素、血紅蛋白等干擾因子的研究。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。方法為對模擬添加干擾物的樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

7.2鉤狀（Hook）效應(yīng)

建議采用高濃度的SAA樣本或SAA參考品進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個(gè)梯度的抗原稀釋液重復(fù)3～5次，對鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。

7.3不同樣本類型：如果試劑盒適用樣本類型包括全血或血漿樣本，應(yīng)采用全血或各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行對比試驗(yàn)研究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和全血或血漿樣本，應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本的檢測以驗(yàn)證申報(bào)試劑對于血清和全血或血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。

8.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品定值（如適用）

校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括賦值試驗(yàn)資料和溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品賦值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品在所有適用機(jī)型上的定值及其靶值范圍確定的記錄。

9.其他需注意問題

不同適用機(jī)型，應(yīng)分別提交分析性能評(píng)估報(bào)告，這并不意味著每個(gè)適用機(jī)型均采用相同的性能評(píng)估試驗(yàn)方案。可采用一個(gè)或多個(gè)機(jī)型，進(jìn)行充分的試劑性能建立研究，其他機(jī)型則可在儀器檢測性能可被覆蓋的前提下，進(jìn)行驗(yàn)證研究。

如試劑包括不同包裝規(guī)格，需對不同包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行性能評(píng)估；如不存在性能差異，需要詳細(xì)說明不同規(guī)格間的差別。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，參考值范圍可參考文獻(xiàn)資料，但應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本數(shù)量應(yīng)不低于120例。應(yīng)明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，考慮不同年齡、性別、地域等因素，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；若不同人群參考區(qū)間存在差異，應(yīng)分別建立或驗(yàn)證參考區(qū)間。

參考區(qū)間研究結(jié)論應(yīng)與說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶（待機(jī)）穩(wěn)定性、凍融次數(shù)限制（如適用）等，申請人應(yīng)至少提供3個(gè)生產(chǎn)批次的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料，并提供開瓶穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等，研究應(yīng)涵蓋產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)，申請人應(yīng)至少能提供在實(shí)際儲(chǔ)存條件下超過聲稱有效期的除裝量和批間差外的評(píng)價(jià)資料。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究，如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)提供相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。（例如：校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量，凍干品應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料）。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括樣本在室溫保存、冷藏和或冷凍（如適用）條件下的有效性驗(yàn)證。企業(yè)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際情況確定樣本的保存條件和時(shí)間，并提供相應(yīng)的研究資料。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】分別中進(jìn)行詳細(xì)說明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如免臨床試驗(yàn)的相關(guān)指導(dǎo)原則有更新，應(yīng)符合相應(yīng)的指導(dǎo)原則要求。

1.免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)途徑

1.1基本要求

1.1.1產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)由申請人自行或委托其他機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室在中國境內(nèi)完成，試驗(yàn)過程由申請人進(jìn)行管理，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性由申請人負(fù)責(zé)。境外申請人可通過其在中國境內(nèi)的代理人，開展相關(guān)臨床評(píng)價(jià)工作。

1.1.2申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行選擇試驗(yàn)地點(diǎn)完成樣本檢測，檢測地點(diǎn)的設(shè)施、試驗(yàn)設(shè)備、環(huán)境等應(yīng)能夠滿足產(chǎn)品檢測要求。

1.1.3申請人應(yīng)在試驗(yàn)前建立合理的臨床評(píng)估方案并遵照執(zhí)行。

1.1.4實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)為專業(yè)技術(shù)人員。

1.1.5評(píng)價(jià)用樣本應(yīng)為來源于人體的樣本，樣本來源應(yīng)可追溯。評(píng)價(jià)用樣本（病例）原始資料中應(yīng)至少包括以下信息：樣本來源（包括接收采集記錄）、唯一且可追溯的編號(hào)、年齡、性別、樣本類型、樣本臨床背景信息。

1.1.6檢測完成后對產(chǎn)品的臨床性能評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，形成臨床評(píng)價(jià)報(bào)告，并作為臨床評(píng)價(jià)資料在注冊時(shí)提交。

1.2臨床評(píng)價(jià)途徑

目前血清淀粉樣蛋白A測定暫無參考方法，申請人可以選擇與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明兩者具有等效性。應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解參比試劑的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的參考區(qū)間等，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊信息及說明書。

若有參考方法發(fā)布，申請人也可選擇參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，考察待評(píng)價(jià)試劑與參考方法的符合率/一致性。應(yīng)選擇參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究，參考實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）認(rèn)可的相關(guān)檢測資質(zhì)。

1.3試驗(yàn)方法

試驗(yàn)方法的建立可參考相關(guān)方法學(xué)比對的指導(dǎo)原則，并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。

1.3.1樣本要求

選擇涵蓋預(yù)期用途和干擾因素的樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)研究，充分考慮試驗(yàn)人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，樣本應(yīng)能夠充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。

樣本數(shù)量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求?？蛇x擇總樣本量不少于40例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和參比試劑/參考方法進(jìn)行雙份測定的方式，其中參考區(qū)間以外樣本應(yīng)不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和參比試劑/參考方法進(jìn)行單次測定的方式。試驗(yàn)前應(yīng)設(shè)定臨床評(píng)價(jià)性能指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如果比較研究試驗(yàn)結(jié)果無法達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

產(chǎn)品應(yīng)注重醫(yī)學(xué)決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測范圍。如涉及需分層統(tǒng)計(jì)等復(fù)雜情況，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評(píng)價(jià)。

評(píng)價(jià)用的樣本類型應(yīng)與注冊申請保持一致。對于采用血清、血漿或全血樣本的，申請人可在分析性能評(píng)估中對樣本適用性進(jìn)行研究，或在臨床評(píng)價(jià)中對血清、血漿或全血分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評(píng)估。

1.3.2試驗(yàn)要點(diǎn)

在試驗(yàn)操作的過程中應(yīng)采用盲法。待評(píng)價(jià)試劑和參比試劑/參考方法應(yīng)平行操作，整個(gè)試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。

產(chǎn)品試驗(yàn)檢測周期至少5天，以客觀反映實(shí)際情況。

擴(kuò)大樣本量和延長實(shí)驗(yàn)時(shí)間將提高試驗(yàn)的可靠性，申請人應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評(píng)價(jià)。

1.3.3數(shù)據(jù)收集和處理

對于擬申報(bào)產(chǎn)品，應(yīng)首先進(jìn)行離群值觀察，離群值的個(gè)數(shù)不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進(jìn)行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時(shí)重新收集樣本進(jìn)行分析。離群值分析和處理方法應(yīng)有依據(jù)。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)能證實(shí)待評(píng)價(jià)試劑相對于參比試劑/參考方法檢測結(jié)果無明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內(nèi)。

1.4臨床評(píng)價(jià)報(bào)告

臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)對試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進(jìn)行清晰的描述。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：

1.4.1基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請人名稱及聯(lián)系方式、試驗(yàn)時(shí)間及地點(diǎn)等。

1.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)，詳細(xì)說明參比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求、設(shè)盲要求、統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇等內(nèi)容。

1.4.3試驗(yàn)實(shí)施情況，具體包括：

樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。樣本例數(shù)應(yīng)詳細(xì)說明計(jì)算方法及依據(jù)。

臨床評(píng)價(jià)所用產(chǎn)品信息，如評(píng)價(jià)用試劑、參比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號(hào)、批號(hào)等。

試驗(yàn)過程描述。

試驗(yàn)管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。

數(shù)據(jù)分析及評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計(jì)方法對檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行合理評(píng)價(jià)。

評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)表，應(yīng)以附件形式對入組的樣本情況進(jìn)行匯總描述，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號(hào)、樣本基本信息、樣本類型、評(píng)價(jià)用試劑和參比試劑/方法檢測結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息等。

評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)由申請人/代理人簽章。

1.5其他評(píng)價(jià)資料

除以上臨床評(píng)價(jià)報(bào)告外，對擬申報(bào)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn)，可作為補(bǔ)充臨床評(píng)價(jià)資料提交。文獻(xiàn)的檢索、篩選和分析應(yīng)參照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的文獻(xiàn)檢索要求。

2.臨床試驗(yàn)途徑

對于通過臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對臨床試驗(yàn)中的特殊問題進(jìn)行闡述。

2.1研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行同步盲法對比試驗(yàn)，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議申請人盡量選擇方法學(xué)、參考區(qū)間相同的同類試劑作為參比試劑。

2.2研究對象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。研究總體樣本數(shù)不少于200例，并盡量覆蓋線性范圍，應(yīng)充分考慮對病理值樣本的驗(yàn)證，異常值樣本數(shù)建議不少于30%。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如相關(guān)分析、線性回歸、偏倚和偏差分析等?？己嗽噭┖蛥⒈仍噭﹥山M檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)的檢驗(yàn)水平及檢驗(yàn)的假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

如試劑同時(shí)適用于血清、血漿和全血樣本，可采用如相關(guān)分析、回歸分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來評(píng)價(jià)血清、血漿和全血樣本測試結(jié)果間的一致性。

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和r、R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，r是相關(guān)系數(shù)，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），計(jì)算回歸系數(shù)及截距的95%置信區(qū)間。

分別計(jì)算醫(yī)學(xué)決定水平處相對偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。醫(yī)學(xué)決定水平處相對偏倚應(yīng)不大于允許誤差。

建議給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）或比值（相對偏倚/偏差）散點(diǎn)圖，觀察并分析各點(diǎn)的偏倚分布情況。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

對體外診斷試劑產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)符合YY/T 0316—2016 《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)注冊申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。以下標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》

GB/T 29791.1-2013《體外診斷醫(yī)療器械 制造商提供的信息 標(biāo)示 第1部分：術(shù)語定義和通用要求》

GB/T 29791.2-2013《體外診斷醫(yī)療器械 制造商提供的信息 標(biāo)示 第2部分：專業(yè)用體外診斷試劑》

GB/T 26124-2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》

YY/T 0638-2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》

YY/T 1579-2018 《體外診斷醫(yī)療器械 體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)》

YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求》

YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

2.主要性能指標(biāo)

2.1外觀

符合申請人規(guī)定的正常外觀要求。

2.2裝量

液體試劑凈含量不少于標(biāo)示值。

2.3空白吸光度（透射法）

用純化水或生理鹽水作為空白加入工作試劑作為樣品測試時(shí)，試劑空白吸光度要求應(yīng)不低于申請人聲明。

2.4分析靈敏度（透射法）

用已知濃度的樣品進(jìn)行測試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。

2.5空白限（如適用）

用空白樣本進(jìn)行檢測，重復(fù)測定20次，計(jì)算測試結(jié)果的平均值（M）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），M+2SD應(yīng)符合申請人規(guī)定的空白限要求。

2.6線性范圍

用接近線性范圍上限濃度的樣品和接近線性范圍下限濃度的樣品，混合成至少5個(gè)稀釋濃度（xi）。分別測試試劑盒，每個(gè)稀釋濃度測試3次，分別求出測定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（3）計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。

稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計(jì)算yi的估計(jì)值及yi與估計(jì)值的相對偏差或絕對偏差。

2.6.1相關(guān)系數(shù)（r）

線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.9900。

2.6.2線性范圍

線性范圍應(yīng)不窄于 [5，100] mg/L。

2.6.3線性偏差

線性偏差應(yīng)符合申請人給定值。線性偏差應(yīng)分段描述，并注意分段點(diǎn)的選擇。

2.7準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度至少應(yīng)符合如下要求中的其中一項(xiàng)：

2.7.1相對偏差

用試劑盒檢測可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的國家或國際標(biāo)準(zhǔn)品（若有）3次，測試結(jié)果記為（xi）,按式（4）分別計(jì)算相對偏差（Bi），如果3次結(jié)果都在±15%范圍內(nèi)，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次不符合要求時(shí)，應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別按照式（4）計(jì)算相對偏差（Bi），當(dāng)大于等于19次結(jié)果的相對偏差不超過±15%，視為符合要求。

式中：
　　xi—測試結(jié)果；
　　T—國家或國際標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)示值。

其測量結(jié)果的相對偏差應(yīng)不超過±10%。

2.7.2回收試驗(yàn)

在人源樣品中加入一定體積由具有溯源性的參考物質(zhì)配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源性樣品體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑檢測線性范圍內(nèi)），每個(gè)濃度重復(fù)檢測3次，按公式（5）計(jì)算回收率，回收率應(yīng)在85%～115%范圍內(nèi)。

式中：
　　R —回收率；
　　V —加入標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積；
　　V0 —人源樣品的體積；
　　C —人源樣品加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后的檢測濃度；
　　C0 —人源樣品的檢測濃度；
　　Cs —標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。

2.7.3比對試驗(yàn)

采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測一批臨床樣品（至少40例樣本），擬申報(bào)試劑與參比試劑相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.975，偏倚應(yīng)符合企業(yè)給定要求。

2.8重復(fù)性

用試劑盒測試選定的高、低值樣本，重復(fù)測試至少10次（n≥10），分別計(jì)算測量值的平均值（X）和標(biāo)準(zhǔn)差（s）。計(jì)算變異系數(shù)（CV）,應(yīng)不大于10%。

2.9批間差

用試劑盒測試選定的高、低值樣本，分別使用3個(gè)不同批號(hào)的試劑盒進(jìn)行檢測，每個(gè)批號(hào)測試3次，分別計(jì)算每批3次測定的均值Xi（i=1,2,3），按公式（6）、（7）計(jì)算相對極差（R）。

式中：
　　Xmax-Xi中的最大值；
　　Xmin-Xi-中的最小值。

試劑盒批間差應(yīng)不大于15%。

2.10穩(wěn)定性

檢測已到期試劑或取有效期內(nèi)樣品根據(jù)申請人聲稱的條件下放置，產(chǎn)品性能應(yīng)符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6要求。

2.11校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

應(yīng)包含外觀、裝量（如適用）、準(zhǔn)確度、均一性、穩(wěn)定性。

2.11.1 外觀

符合申請人規(guī)定的外觀要求。

2.11.2裝量

液體校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示量。

2.11.3準(zhǔn)確度

2.11.3.1校準(zhǔn)品準(zhǔn)確度

申請人可采用國家/國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)/具有溯源性的工作校準(zhǔn)品作校準(zhǔn)曲線后測定校準(zhǔn)品的方法，計(jì)算測試結(jié)果與標(biāo)示值的相對偏差，其結(jié)果應(yīng)在±10.0%范圍內(nèi)。

2.11.3.2 質(zhì)控品準(zhǔn)確度

測定定值質(zhì)控品，測試結(jié)果應(yīng)在申請人給定的范圍內(nèi)。

2.11.4均一性

取相同批號(hào)的校準(zhǔn)品或質(zhì)控品10瓶，每瓶測試1次，按公式（8）和公式（9）計(jì)算測試結(jié)果的平均值（X1）和標(biāo)準(zhǔn)差S1；另用上述校準(zhǔn)品或質(zhì)控品中的1瓶連續(xù)測10次，計(jì)算測試結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差S2；再按公式（10）和公式（11）計(jì)算S瓶間和CV瓶間，其結(jié)果應(yīng)符合申請人的規(guī)定。

當(dāng)S1<S2時(shí)，令CV瓶間=0

式中：X----平均值；S----標(biāo)準(zhǔn)差；
　　　　　n----測量次數(shù)；xi----指定參數(shù)第i次測量值。

申請人亦可以選用適用性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行均一性檢測。

2.12穩(wěn)定性

校準(zhǔn)品、質(zhì)控品在規(guī)定的保存條件下保存至有效期末進(jìn)行檢驗(yàn)，性能應(yīng)符合準(zhǔn)確度和均一性的要求。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的要求，應(yīng)提供具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。如有相應(yīng)的國家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，下面對血清淀粉樣蛋白A檢測試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

通用名稱，試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：血清淀粉樣蛋白A檢測試劑盒（膠乳免疫比濁法）。通用名稱應(yīng)當(dāng)按照《辦法》規(guī)定的命名原則進(jìn)行命名，可適當(dāng)參考相關(guān)“分類目錄”和/或國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。可包含通用名稱和英文名稱。

2.【包裝規(guī)格】

注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1說明試劑盒用于體外定量測定檢測人全血、血清和/或血漿中血清淀粉樣蛋白A的含量；同時(shí)應(yīng)明確與目的檢測物相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

3.2血清淀粉樣蛋白A異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

作為支持性資料，申請人應(yīng)提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)證背景的資料。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：

如：包被有血清淀粉樣蛋白A（SAA）抗體的膠乳顆粒，當(dāng)與含有SAA抗原的樣品混合時(shí)，會(huì)發(fā)生凝集反應(yīng)，從而引起吸光度的變化，其大小與樣品中SAA抗原含量成比例。將吸光度變化與已知濃度的校準(zhǔn)品比較，可以定量得出樣本中血清淀粉樣蛋白A的含量。

5.【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成分及生物學(xué)來源外，校準(zhǔn)品還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期，開封后的待機(jī)穩(wěn)定期或開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。

增加例如“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期：詳見標(biāo)簽”的字樣。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫” “室溫”。

7.【適用儀器】

應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號(hào)的儀器。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件，運(yùn)輸條件，對已知干擾物的抗干擾性（如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內(nèi)、外源性干擾物對測定的影響，同時(shí)列出干擾物的具體濃度）等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求（如：草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽對血清淀粉樣蛋白A造成干擾，應(yīng)明確避免使用的提示）。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制方法（如有）、注意事項(xiàng)。

9.2試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。

9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀?。簯?yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。包括對每個(gè)系數(shù)及對每個(gè)計(jì)算步驟的解釋（如手工測試）。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并說明參考區(qū)間確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說明該檢驗(yàn)方法的局限性。當(dāng)測定值超出線性上限時(shí)，應(yīng)說明使用申請人提供的專用稀釋液或明確稀釋方法，并給出稀釋最大倍數(shù)說明。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)：

13.1試劑空白吸光度（透射法）

13.2分析靈敏度（透射法）

13.3空白限。

13.4準(zhǔn)確度。

13.5測量精密度（重復(fù)性和批間差）。

13.6線性范圍（線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差）。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學(xué)成分接觸人體后是否會(huì)產(chǎn)生不良的影響后果。

14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。

14.4有關(guān)人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。

14.5對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

14.6其他有關(guān)血清淀粉樣蛋白A測定的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號(hào)）對基本信息的要求。

18.【醫(yī)療器械注冊證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）中對說明書的要求。

（三）分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否支持產(chǎn)品技術(shù)要求的確定；是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（六）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則由浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心牽頭編寫，天津市醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心、安徽省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心、吉林省食品藥品監(jiān)督管理局共同協(xié)作完成。