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GMP無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)更衣程序驗證

發(fā)布日期:2023-10-10 閱讀量:

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  摘要

  在無菌藥品生產(chǎn)過程中,人員是對藥品質量的最大潛在污染源,因此,如何有效控制人員的污染風險,便是無菌制藥企業(yè)必須面臨的問題。人員更衣程序的科學設計和嚴格執(zhí)行,是控制人員污染的主要手段。匯總分析國內外關于人員污染控制的法規(guī)和文獻,對這個問題進行系統(tǒng)研究,希望為中國無菌制藥企業(yè)提供借鑒和幫助。

GMP無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)更衣程序驗證(圖1)

  1 概述

  《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》(2010年修訂版)自2011年3月開始實施以來,對中國制藥行業(yè),尤其是對無菌制藥企業(yè),產(chǎn)生了明顯影響。不管是從條文的完備詳細方面,還是從對技術問題要求深刻方面,新版GMP對于中國制藥行業(yè)的要求都是很高的。在無菌藥品生產(chǎn)過程中,人員是對藥品質量的最大潛在污染源,因此,如何有效控制人員的污染風險,便是無菌制藥企業(yè)必須面臨的問題。人員更衣程序的科學設計和嚴格執(zhí)行,是控制人員污染的主要手段。本文匯總分析國內外關于人員污染控制的法規(guī)和文獻,對這個問題進行系統(tǒng)研究,希望為中國無菌制藥企業(yè)提供借鑒和幫助。

  在各類藥品生產(chǎn)過程中,采用無菌工藝生產(chǎn)的藥品,人員對于無菌工藝的影響,對于產(chǎn)品質量的影響最為關鍵。因此,對于從事無菌工藝的人員的更衣程序確認,就成為無菌藥品生產(chǎn)的一個關鍵問題。本文主要討論進入A/B級區(qū)域的人員更衣問題。

  2 人員對藥品生產(chǎn)的潛在污染

  眾所周知,在無菌藥品生產(chǎn)的各個要素中,人員是最大的污染源。因為人是最活躍的因素,而且不能實施機械的滅菌和消毒措施,因此,對人員污染的控制,成為無菌制藥行業(yè)的一個關鍵問題。表1列出了一些數(shù)據(jù),說明人員對藥品生產(chǎn)帶來的潛在風險。

GMP無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)更衣程序驗證(圖2)

  3 各國GMP對無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)人員凈化的要求

  關于無菌藥品,有兩種生產(chǎn)工藝用于無菌藥品的生產(chǎn),一種是滅菌工藝,一種是無菌工藝。不管制藥企業(yè)采用滅菌工藝,還是采用無菌工藝生產(chǎn)藥品,人員都是藥品最大的潛在污染源,因此,對于人員的更衣程序,也是各國GMP關注的要點。下面匯總了國內外主流GMP法規(guī)的內容,見表2。

GMP無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)更衣程序驗證(圖3)

GMP無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)更衣程序驗證(圖4)

  從上述各國GMP規(guī)范對從事無菌藥品生產(chǎn)的人員更衣規(guī)定來看,各國藥品監(jiān)管機構,對于如何避免人員污染,如何科學設計更衣程序,如何驗證程序有效性,如何監(jiān)控更衣程序的受控狀態(tài),都是非常關注的。

  4 無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)更衣程序的設計要點

  4.1 潔凈服材質選擇和質量評估

  因為人員不能像物料和產(chǎn)品那樣進行消毒和滅菌處理,因此,穿戴合適的潔凈服,就成為控制人員帶來污染的主要手段。對于制藥企業(yè)使用潔凈服的材質問題,《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》(2010年修訂)要求:工作服應為滅菌的連體工作服,不脫落纖維或微粒,并能滯留身體散發(fā)的微粒。

  工作服使用的面料一般采用可重復性材料和一次性使用材料。可重復使用的紡織面料由纖維經(jīng)過紡紗織布而成。一次性使用的材料是通常由非織造布制成的。非織造布的加工過程是一步的,不需要紡紗織布。

  二十世紀70年代以來,制造商開始對面料表面進行三抗處理來降低血液和各種液體的滲透??紤]到洗滌會逐漸破壞面料表面的處理層,人們又對洗滌方式和次數(shù)加以規(guī)定以保證面料每次洗滌后的性能符合要求[6]。

  在中國制藥行業(yè),早期潔凈服大多為聚酰胺長絲,現(xiàn)在國內外基本以聚酯長絲為主。隨著行業(yè)對潔凈服抗靜電性能要求不斷提高,高潔凈服應運而生,其要求摩擦電壓小于300V,并具有良好的耐洗性。目前,國內關于制藥行業(yè)潔凈服的質量控制,主要依據(jù)YYT0506.1-8來控制產(chǎn)品質量。中國標準和國外標準對照情況參照表3[7]。

GMP無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)更衣程序驗證(圖5)

  4.2 更衣流程設計

  目前,中國無菌制藥企業(yè),對于A/B級區(qū)域人員進出通道設計方案各有不同。但是,如下基本原則還是要遵循的:

  ◆更衣通道的面積和空間要可以滿足最大限度人流同時通過,不能過于狹小。

  ◆個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室,需要在人員進入通道處設置足夠寬敞、安全的更衣間并配置有儲物柜。

  ◆每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū),應當更換無菌工作服;或每班至少更換一次,但應當用監(jiān)測結果證明這種方法的可行性。這就要求無菌車間洗衣設備、整衣空間和潔凈服滅菌設備可以滿足最大生產(chǎn)負荷的要求。另外,如果制藥企業(yè)規(guī)定無菌潔凈服每個班次更換一次,在一個班次內可以重復使用,就需要在人員退出通道設置掛架,確保人員退出后,潔凈服以懸掛方式暫時存放,避免脫衣過程中對潔凈服外表面的污染。

  ◆操作期間應當經(jīng)常消毒手套,并在必要時更換口罩和手套。因為在B級區(qū)更換口罩不現(xiàn)實,因此,建議在更衣進入通道的最后一個更衣間設置口罩和手套更換區(qū)域,可以采用不銹鋼臺架來代替。

  ◆應當按照氣鎖方式設計更衣室,使更衣的不同階段分開,盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。

  ◆更衣室應當有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其相應潔凈區(qū)的級別相同。對于這一條要求,一般要求無菌外衣更衣間的潔凈級別要達到B級。

  ◆必要時,可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設置。如果制藥企業(yè)對于無菌更衣進出通道和離開通道分開,就應該考慮潔凈服的發(fā)放通道和使用后潔凈服的收回方式。在這種情況下,進入A/B級區(qū)域的潔凈服只能使用一次,不可使用。

  ◆一般情況下,洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。

  ◆建議更衣通道按照性別分開設置。盡管有些企業(yè)可能進入A/B級區(qū)的員工都是同一性別,但是鑒于外部官方檢查人員、臨時進入的維修人員和驗證有可能有不同性別人員,還是按照性別分開設置比較好。

  基于上面的原則,建議制藥對于進入A/B級區(qū)域的人員更衣通道按照如下流程圖設計。

  4.3 人員培訓工作和考核

  因為進入無菌制藥車間A/B級區(qū)域的人員更衣程序很復雜,因此,人員更衣培訓也是確保更衣程序驗證成功的一個基礎。制藥公司應該制定具體、詳細、明確的書面更衣規(guī)程,培訓相關人員(包含無菌操作崗位人員、QA監(jiān)控人員、QC取樣人員、維修人員和相關主管人員)。為了取得良好的培訓效果,制藥公司可以采取多種靈活方式進行培訓,例如:真人演示、學員演練、放更衣錄像、集中學習等方式??傊?,扎實有效的更衣培訓是更衣程序成功驗證的基礎。

  5 無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)更衣程序的驗證要點

  基于上面的論述,進入無菌制藥車間A/B級區(qū)域人員的更衣程序,是避免污染,控制風險的一個關鍵環(huán)節(jié)。為了確保更衣程序的正確性和持續(xù)有效性,要對無菌車間更衣程序進行驗證。驗證要點如下[8]。

  5.1 人員培訓工作要求

  對于需要進入A/B級區(qū)域工作的人員,需要接受的培訓內容如下:

  ——無菌工藝,例如:無菌灌裝和管道連接和拆卸;

  ——潔凈室行為規(guī)范;

  ——微生物學基礎知識;

  ——衛(wèi)生學基礎知識(清潔、消毒和滅菌概念等)

  ——更衣程序,包括更衣程序的全部細節(jié);

  ——警戒限度和行動限度的含義。

  5.2 更衣程序驗證過程

  當相關工作人員參加培訓并考核合格以后,才可以實際執(zhí)行更衣程序,并由高級主管監(jiān)督;更衣過程中并由環(huán)境監(jiān)控人員取樣測試。為了使目視監(jiān)控規(guī)范化,要制定一個目視檢查的評分表。在評分表上,應該給每種行為分別打分,并預先確定合格標準。另外,評分標準中也可以對某個環(huán)節(jié)給予額外關注,例如:要求員工必須在緩沖間環(huán)節(jié)必須得到一個最低分數(shù),才可以算通過。然而,這個最低分應該確保更衣人員不會攜帶嚴重污染風險進入潔凈區(qū)。

  為了完成首次人員更衣驗證工作,必須連續(xù)進行至少3次成功的更衣程序。對于每次更衣活動,都需要在要求監(jiān)控的人體部位進行微生物取樣并培養(yǎng)、測試。

  取樣部位應該包括 :頭罩前部、口罩、肩膀部位、前胸/腹部、前臂、手套、腰部。

  如果認為其他部位,也對無菌操作有影響,可以考慮加入。

  5.3 工作人員個人隱私

  考慮到保護員工個人隱私,只對進入無菌關鍵區(qū)域人員進行檢查,例如:進入無菌生產(chǎn)區(qū)域的人員。然而,建議公司和員工之前簽訂一份協(xié)議,確保既可以保護員工隱私,又可以嚴格執(zhí)行人員更衣程序確認。在驗證過程中,建議測試人員由2人負責,既可以確保監(jiān)控程序得到執(zhí)行,也可以避免侵犯個人隱私的情況發(fā)生。

  5.4 更衣程序驗證工作的延伸

  通過首輪連續(xù)3次成功更衣程序驗證的員工,可以獲得授權在B級區(qū)域工作。因為這個區(qū)域不涉及培養(yǎng)基模擬灌裝操作的問題,因此,允許通過無菌更衣程序確認但是沒有參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的人員在這個區(qū)域工作,是可以接受。當一個員工要進入A級區(qū)干預無菌灌裝線操作時,必須接受A級區(qū)域相關的人員確認程序。目前,國際制藥行業(yè)公認的評價方法就是培養(yǎng)基模擬灌裝操作。

  培養(yǎng)基模擬灌裝操作的成功進行,意味著:

  ——在A級區(qū)域,沒有和環(huán)境控制相關的偏差發(fā)生;

  ——沒有和潔凈室更衣相關的測試偏差發(fā)生;

  ——以目視的方式,成功監(jiān)控和評價了無菌操作的行為是符合要求的。

  5.5 更衣程序驗證的再驗證

  根據(jù)FDA指南,人員確認至少每年進行一次。進入A/B級區(qū)域的人員,如果不是執(zhí)行生產(chǎn)操作,而是執(zhí)行維護和驗證的工作人員,可以豁免進行更衣程序確認,例如:工程部人員和驗證人員。但是這些豁免規(guī)定應該以書面規(guī)程確定下來。這樣的豁免必須基于這樣的監(jiān)控方式:一個通過驗證的人員陪伴并監(jiān)控沒有接受更衣驗證的人員。這種情況也適用于外來官方檢查人員進入無菌車間的情況。

  關于人員日常監(jiān)控,F(xiàn)DA也列出了需要關注的問題:

  ——在日常人員監(jiān)控數(shù)據(jù)中,發(fā)現(xiàn)有惡化的可疑趨勢時;

  ——一個員工很長時間沒有進入A/B級區(qū)域,再次進入之前。

  對于上述2種情況,再次確認不僅僅包括更衣驗證,還應該進行再次培訓和考核。如果某個員工沒有通過首次驗證,或者在再驗證過程中,也沒有通過,應該采取措施進行處理。

  6 小結

  綜上所述,無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)人員更衣程序的驗證,是確保無菌藥品質量,保證生產(chǎn)成功順利進行的關鍵問題。制藥企業(yè)要想成功執(zhí)行此項目的驗證,必須從硬件設計、人員培訓、更衣流程設計、驗證和日常監(jiān)控方面,仔細考慮和設計,才能取得成功。

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