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　　缺失數(shù)據(jù)是臨床試驗(yàn)中常見但又不可避免的一個(gè)問題。缺失數(shù)據(jù)不僅會降低試驗(yàn)的把握度，還會給試驗(yàn)結(jié)果帶來偏倚。因此，一方面可以在統(tǒng)計(jì)分析中采用合適的缺失數(shù)據(jù)處理方法，另一方面要特別注意盡可能預(yù)防缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。其中，缺失數(shù)據(jù)的預(yù)防應(yīng)當(dāng)是第一位的。從數(shù)據(jù)的角度來講，首先，應(yīng)在方案設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)核查的各個(gè)階段，采取合理措施提高受試者的依從性，減少不必要的數(shù)據(jù)缺失；其次，對于確認(rèn)發(fā)生的數(shù)據(jù)缺失，應(yīng)詳細(xì)記錄缺失數(shù)據(jù)產(chǎn)生的原因，這對于判定數(shù)據(jù)缺失的機(jī)制和選擇合適的缺失數(shù)據(jù)處理方法（例如，前一次觀察數(shù)據(jù)向后結(jié)轉(zhuǎn)、多重填補(bǔ)和重復(fù)測量數(shù)據(jù)混合效應(yīng)模型等）具有非常重要的作用。

　　缺失數(shù)據(jù)在臨床試驗(yàn)中是非常常見且不可避免的。它一般是由于受試者在試驗(yàn)中失訪、依從性差、不良事件、缺乏療效等原因提前退出試驗(yàn)而造成，也可能是因?yàn)椴杉瘶?biāo)本或測量中的問題，如疫苗臨床試驗(yàn)中因采取的血液樣本過少而未能檢測到有效的抗體滴度值所造成的療效指標(biāo)缺失等。缺失數(shù)據(jù)不僅會降低試驗(yàn)的把握度，而且會給試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)帶來偏倚。因此，一方面，在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法提高試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能，減小因缺失數(shù)據(jù)所帶來的研究偏倚，以客觀評價(jià)藥物的療效；另一方面，更為重要的是，在臨床試驗(yàn)的執(zhí)行和數(shù)據(jù)管理過程中，應(yīng)注意缺失數(shù)據(jù)的核查，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，盡量減少不必要的數(shù)據(jù)缺失。

　　1缺失數(shù)據(jù)的類型和機(jī)制

　　臨床試驗(yàn)中受試者一般會經(jīng)歷多次訪視進(jìn)行有效性和安全性評價(jià)，若受試者因在試驗(yàn)期間脫落造成該受試者在某個(gè)訪視時(shí)間點(diǎn)之后的所有數(shù)據(jù)均未觀察到，這種形式的缺失數(shù)據(jù)為單調(diào)缺失。但若受試者僅是在某次訪視時(shí)間點(diǎn)失訪或因標(biāo)本檢測等原因造成的某次訪視時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)未能觀察到，但該時(shí)間點(diǎn)之后仍會得到有效的觀察結(jié)果，將這種缺失數(shù)據(jù)形式成為非單調(diào)缺失。圖1中描述了這兩種類型的缺失數(shù)據(jù)。其中，單調(diào)缺失是臨床試驗(yàn)中最常見的一種缺失數(shù)據(jù)形式。一個(gè)臨床試驗(yàn)中會出現(xiàn)單調(diào)缺失和非單調(diào)缺失兩種形式的缺失數(shù)據(jù)同時(shí)出現(xiàn)，但是一般以單調(diào)缺失數(shù)據(jù)為主。在數(shù)據(jù)疑問中，應(yīng)特別注意非單調(diào)缺失的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)很有可能是由于研究者或監(jiān)察員的疏忽而漏填，對于這種情況務(wù)必要及時(shí)修正，減少缺失數(shù)據(jù)的比例；對于不能補(bǔ)充的缺失數(shù)據(jù)，則要說明造成數(shù)據(jù)缺失的原因。

　　根據(jù)缺失數(shù)據(jù)產(chǎn)生的機(jī)制和原因，Little和Rubin把缺失數(shù)據(jù)分成了三種。完全隨機(jī)缺失是指缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生完全獨(dú)立于可觀察到和不可觀察到的數(shù)據(jù)，如因受試者遷居所造成的失訪脫落。MCAR往往是與臨床研究本身不相關(guān)的，這種缺失發(fā)生的比例不會依賴于受試者的特點(diǎn)。它會造成試驗(yàn)檢驗(yàn)效能的降低，但是理論上不會給試驗(yàn)結(jié)果帶來偏倚。因此，僅對MCAR而言，數(shù)據(jù)分析中可以僅對已觀察到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。隨機(jī)缺失是指缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生獨(dú)立于不可觀察到的數(shù)據(jù)，但會與可觀察的數(shù)據(jù)有關(guān)，這些可觀察到的數(shù)據(jù)包括反應(yīng)變量以及性別、年齡等協(xié)變量，因此，這種缺失數(shù)據(jù)也被稱為協(xié)變量依賴的隨機(jī)缺失或反應(yīng)變量依賴的隨機(jī)缺失。例如，受試者在試驗(yàn)中因不良事件或缺乏療效脫落而造成的缺失就屬于這一類型的缺失數(shù)據(jù)。對包含MAR的數(shù)據(jù)分析中，需要考慮數(shù)據(jù)缺失與已觀察數(shù)據(jù)的相關(guān)性。非隨機(jī)缺失是指缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生不僅與已觀察的數(shù)據(jù)有關(guān)，而且可能與某些未知或不可觀察的數(shù)據(jù)有關(guān)。例如，意外死亡、因其他原因造成的身體健康問題造成的脫落等屬于這一類型的數(shù)據(jù)缺失。MNAR的處理較為煩瑣，統(tǒng)計(jì)分析中要給定數(shù)據(jù)缺失過程的概率分布，考慮數(shù)據(jù)觀測過程和缺失過程的聯(lián)合概率分布。由此可見，缺失數(shù)據(jù)的不同機(jī)制和它的處理方法是息息相關(guān)的。因此，在臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析中，需要首先明確缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生原因和機(jī)制，才能采用合適的缺失數(shù)據(jù)處理方法，減小由缺失數(shù)據(jù)帶來的試驗(yàn)結(jié)果偏倚；而關(guān)于數(shù)據(jù)缺失產(chǎn)生原因的明確，則需要數(shù)據(jù)管理人員和監(jiān)察員等幫助。

　　2臨床試驗(yàn)中缺失數(shù)據(jù)的預(yù)防

　　雖然缺失數(shù)據(jù)可以在統(tǒng)計(jì)分析中采用一定的統(tǒng)計(jì)模型對它所帶來的偏倚進(jìn)行校正，但是由于缺失數(shù)據(jù)的存在，終究還是無法知道試驗(yàn)真正的處理效應(yīng)大?。欢胰绻囼?yàn)中缺失數(shù)據(jù)的比例過高，那么它所估計(jì)的試驗(yàn)結(jié)果的可信度也會很低；最后，缺失數(shù)據(jù)處理的統(tǒng)計(jì)方法也不是萬能的，特別是對于MNAR的缺失數(shù)據(jù)，目前尚沒有很好的方法對它所帶來的影響進(jìn)行校正。因此，在臨床試驗(yàn)中，最重要的是能夠在試驗(yàn)的執(zhí)行過程和數(shù)據(jù)管理中盡可能地預(yù)防缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。缺失數(shù)據(jù)的預(yù)防首先需要在試驗(yàn)方案的制定中就盡可能的預(yù)防缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。另一方面，在試驗(yàn)過程中，需要從試驗(yàn)的監(jiān)察、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)核查等多個(gè)方面入手，減少可避免的缺失數(shù)據(jù)。

　　2.1臨床試驗(yàn)監(jiān)察

　　在試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)中，需要考慮如何提高受試者的依從性，減少受試者的脫落，以減少缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。一般情況下，在方案設(shè)計(jì)中可以考慮以下幾個(gè)方面。

　　2.1.1主要療效終點(diǎn)的選擇和明確

　　主要療效終點(diǎn)是臨床試驗(yàn)中評價(jià)藥物有效性的關(guān)鍵。它包含了兩層意思：評價(jià)療效的主要指標(biāo)和評價(jià)療效的主要時(shí)間點(diǎn)，療效終點(diǎn)本身也包含了時(shí)間的概念。因此，在方案設(shè)計(jì)選擇療效終點(diǎn)時(shí)也必須考慮這兩個(gè)方面。第一，在療效評價(jià)的主要指標(biāo)選擇中，不影響試驗(yàn)療效評價(jià)的科學(xué)性的前提下，應(yīng)當(dāng)考慮該療效評價(jià)指標(biāo)測量的難易、倫理學(xué)和經(jīng)濟(jì)性等方面的問題。例如，在治療失眠的藥物臨床試驗(yàn)中，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測雖然是評價(jià)藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，但是該指標(biāo)的測量對于患者來講非常麻煩，且很多醫(yī)院并沒有多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀的設(shè)備條件，這就會給患者的依從性和數(shù)據(jù)的測量帶來困難。因此，在某些治療失眠的臨床試驗(yàn)中，可以在科學(xué)性允許的前提下采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)等作為主要療效評價(jià)指標(biāo)，同時(shí)在所有受試者中選擇部分患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的評定，以防止主要療效評價(jià)指標(biāo)的大面積缺失，也可以提高患者的依從性。第二，注意療效終點(diǎn)的時(shí)間概念。臨床試驗(yàn)中患者的長期隨訪是很困難的，因此，試驗(yàn)療程在不影響試驗(yàn)的科學(xué)性的條件下應(yīng)當(dāng)盡可能的縮短，以提高患者的依從性。同時(shí)，試驗(yàn)方案的療程應(yīng)當(dāng)結(jié)合療效指標(biāo)和試驗(yàn)的具體情況靈活設(shè)計(jì)。以治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍的臨床試驗(yàn)為例，一般希望在治療前、治療2周和4周時(shí)評價(jià)主要療效指標(biāo)內(nèi)鏡下十二指腸潰瘍愈合率，但是內(nèi)鏡檢查會給患者帶來很大的痛苦，內(nèi)鏡檢查次數(shù)的增多會給患者的依從性帶來一定的影響，因此，為了提高患者的依從性和考慮藥物的預(yù)期療效，方案規(guī)定治療2周內(nèi)鏡檢查潰瘍?nèi)幕颊呒纯梢蕴崆敖Y(jié)束試驗(yàn)，不必再進(jìn)行治療4周檢查，并采用治療結(jié)束時(shí)內(nèi)鏡下十二指腸潰瘍愈合率作為主要療效終點(diǎn)，而不是治療4周內(nèi)鏡下十二指腸潰瘍愈合率，盡可能的減小患者的負(fù)擔(dān)，也可以減少主要療效終點(diǎn)數(shù)據(jù)的缺失。同時(shí)，主要療效終點(diǎn)必須在試驗(yàn)方案中明確指出，這是因?yàn)樗窃囼?yàn)療效評價(jià)的關(guān)鍵，也是試驗(yàn)執(zhí)行過程中監(jiān)察和數(shù)據(jù)管理中數(shù)據(jù)核查的重點(diǎn)。只有它在方案中明確說明，數(shù)據(jù)管理人員才可以根據(jù)方案中描述的主要療效指標(biāo)和主要評價(jià)時(shí)間點(diǎn)撰寫數(shù)據(jù)核查計(jì)劃，實(shí)施數(shù)據(jù)核查，減少主要療效終點(diǎn)的缺失，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，保證試驗(yàn)的療效評價(jià)。

　　2.1.2數(shù)據(jù)采集的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

　　在某些臨床試驗(yàn)中，由于標(biāo)本采集、數(shù)據(jù)測量等原因會無法采集療效數(shù)據(jù)或者采集到的療效數(shù)據(jù)不可用，從而造成療效數(shù)據(jù)的缺失。例如，疫苗臨床試驗(yàn)常會由于收集的血液標(biāo)本量過少或污染而無法測量抗體滴度水平；治療精神分裂癥臨床試驗(yàn)中，由于研究者的詢問技巧等原因使患者不愿回答量表評分造成數(shù)據(jù)的缺失等。因此，在臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)階段，還要注意制定主要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)采集與測量的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并對研究者、監(jiān)察員等相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。特別是對于采用主觀量表作為主要臨床指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)注意研究者溝通技巧和評分操作等培訓(xùn)，可以提高患者依從性、減少缺失數(shù)據(jù)的發(fā)生，還可以提高不同中心采集數(shù)據(jù)的同質(zhì)性。

　　2.1.3其他方面

　　試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中需要從多方面考慮，在不影響研究科學(xué)性的前提下，采取合理的措施增加患者的依從性，減少缺失數(shù)據(jù)。例如，在疼痛臨床試驗(yàn)中，特別是安慰劑對照的試驗(yàn)，為了避免試驗(yàn)中患者由于疼痛不可耐受而中止試驗(yàn)，以致無法觀測治療結(jié)束時(shí)疼痛VAS評分，可以在方案中增加補(bǔ)救治療措施，允許患者在疼痛VAS評分達(dá)到一定程度時(shí)，補(bǔ)救性使用規(guī)定的止痛藥物，且服用止痛藥物的種類、劑量和療程必需符合方案規(guī)定且詳細(xì)記錄，這樣就能夠在一定程度上減少患者因疼痛難忍脫落的可能性，且通過對補(bǔ)救治療使用比例、劑量等的分析也可以避免補(bǔ)救治療措施對試驗(yàn)評價(jià)科學(xué)性的影響。另外，試驗(yàn)完成后也可以給患者進(jìn)行補(bǔ)償治療，這不僅能增大患者在臨床試驗(yàn)中獲益，更加符合倫理要求，而且會增加患者末次隨訪的可能性，防止患者脫落，減少數(shù)據(jù)缺失。此外，方案設(shè)計(jì)中還應(yīng)當(dāng)注意受試者人群的選擇，盡量選擇依從性高的受試者人群。例如，合并心臟、肝腎等嚴(yán)重疾病的患者，一方面從安全性考慮不適宜參加臨床試驗(yàn)，另一方面，從數(shù)據(jù)的角度來講，這一類患者在試驗(yàn)中因其他不良事件中途脫落的可能性很大，無法完成主要療效終點(diǎn)的觀測，因此，也應(yīng)當(dāng)盡量避免這一類人群的入選。

　　2.2數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)檢查

　　試驗(yàn)執(zhí)行過程中的數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)核查是臨床試驗(yàn)中減少缺失數(shù)據(jù)的另一個(gè)重要環(huán)節(jié)。從數(shù)據(jù)管理的角度來看，在數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)核查中應(yīng)當(dāng)考慮以下幾方面問題。

　　2.2.1選擇合適的EDC等數(shù)據(jù)采集工具

　　在電子數(shù)據(jù)采集的環(huán)境下，EDC系統(tǒng)是進(jìn)行數(shù)據(jù)采集的主要平臺。從數(shù)據(jù)的角度來講，EDC系統(tǒng)的選擇需要注意幾個(gè)問題。首先，數(shù)據(jù)核查功能是EDC系統(tǒng)必不可少的。除能夠滿足數(shù)據(jù)管理員邏輯核查和數(shù)據(jù)質(zhì)疑的功能外，數(shù)據(jù)錄入過程中應(yīng)當(dāng)即可以進(jìn)行實(shí)時(shí)核查，對主要療效終點(diǎn)的漏填及時(shí)發(fā)出確認(rèn)提醒信息，從數(shù)據(jù)源頭上防止不必要的數(shù)據(jù)缺失。其次，良好的EDC系統(tǒng)應(yīng)該具備受試者的隨訪提醒功能，即在受試者的下次隨訪前2～3天內(nèi)，系統(tǒng)可以向研究者發(fā)出提醒受試者的下一次隨訪，以便研究者提前聯(lián)系受試者按時(shí)隨訪，防止受試者因忘記而在訪視時(shí)間點(diǎn)失訪的可能性，保證數(shù)據(jù)的完整性。最后，友好的系統(tǒng)操作界面也是EDC系統(tǒng)所必需的。不論是數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)質(zhì)疑還是疑問解答等數(shù)據(jù)管理的各個(gè)環(huán)節(jié)，EDC系統(tǒng)的操作界面最好要符合臨床研究者和數(shù)據(jù)管理員的操作需求和習(xí)慣，減少數(shù)據(jù)的漏填。此外，EDC系統(tǒng)的選擇還要考慮它能否和臨床試驗(yàn)相關(guān)的交互式網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答隨機(jī)化系統(tǒng)、醫(yī)院信息系統(tǒng)、等實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的互通傳輸，使臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲取更接近于源數(shù)據(jù)，這些對于減少不必要的數(shù)據(jù)缺失都有重要的作用。

　　2.2.2數(shù)據(jù)核查

　　數(shù)據(jù)核查是數(shù)據(jù)管理中保證數(shù)據(jù)質(zhì)量關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是預(yù)防缺失數(shù)據(jù)的關(guān)鍵步驟。首先，根據(jù)臨床試驗(yàn)方案中需要采集數(shù)據(jù)的作用和重要程度，建立詳細(xì)的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃。例如，主要療效終點(diǎn)是試驗(yàn)中評價(jià)有效性的最為重要的數(shù)據(jù)，所以在數(shù)據(jù)核查中除了需要對主要評價(jià)時(shí)間點(diǎn)的主要療效數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算機(jī)邏輯核查外，還必需進(jìn)行人工核查，保證主要療效終點(diǎn)的完整性，杜絕不應(yīng)該存在的數(shù)據(jù)缺失。對于次要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)，除進(jìn)行計(jì)算機(jī)邏輯核查外，也最好可以進(jìn)行一定比例的人工核查，盡量減少不必要的數(shù)據(jù)缺失。其次，在數(shù)據(jù)核查和溯源的具體過程中，也應(yīng)當(dāng)盡可能采取可以采取的措施避免療效數(shù)據(jù)的缺失，特別是對于主要評價(jià)時(shí)間點(diǎn)的主要療效評價(jià)數(shù)據(jù)。例如，以總生存期為主要療效終點(diǎn)的腫瘤臨床試驗(yàn)中，即使受試者在試驗(yàn)過程中因不良事件等原因脫落，但也應(yīng)當(dāng)在整個(gè)試驗(yàn)完成時(shí)盡可能地追蹤到受試者的存活情況；且對于發(fā)生死亡的病例，可以通過死亡登記系統(tǒng)，對患者死亡的時(shí)間、原因等進(jìn)行詳細(xì)記錄，減少主要療效終點(diǎn)的缺失。另外，在某些由于客觀原因受試者確實(shí)無法進(jìn)行隨訪的情況下，如果研究者可以通過問訴對主要療效終點(diǎn)進(jìn)行評定，或者患者可以自行測量療效指標(biāo)的，研究者可以通過電話回訪的方式盡可能獲取受試者在此次隨訪的主要療效數(shù)據(jù)，減少療效數(shù)據(jù)的缺失。例如，以身高為主要療效指標(biāo)的治療青少年生長緩慢的臨床試驗(yàn)，受試者家長完全可以自行測量兒童身高，通過電話回訪告知研究者。同樣，以患者感知的相關(guān)量表作為主要療效評價(jià)指標(biāo)的精神類臨床試驗(yàn)，研究者也可以通過電話問訴填寫相關(guān)量表的評分，保證主要療效數(shù)據(jù)的完整。但同時(shí)，還要杜絕一些需要研究者進(jìn)行癥狀和體征檢查評定的療效數(shù)據(jù)也通過電話隨訪等方式獲取。在這種情況下，即使已經(jīng)得到了類似的觀察數(shù)據(jù)也不能作為有效的療效數(shù)據(jù)，但也不具有可信度，仍要以缺失數(shù)據(jù)處理。例如，某些中醫(yī)癥狀評分需要研究者結(jié)合受試者的舌脈、面部癥狀等進(jìn)行評定，治療帕金森病臨床試驗(yàn)中療效評價(jià)也需要研究者結(jié)合受試者的步態(tài)、平衡情況等進(jìn)行療效評價(jià)，這些都無法僅靠問訴完成。

　　2.2.3注意臨床試驗(yàn)中的“偽數(shù)據(jù)”

　　“偽數(shù)據(jù)”是指在臨床試驗(yàn)中某一隨訪時(shí)間點(diǎn)中已填寫了受試者的療效數(shù)據(jù)，但是該數(shù)據(jù)的觀測時(shí)間卻已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了受試者在該時(shí)間點(diǎn)的訪視時(shí)間窗，并不能反映受試者在該隨訪時(shí)間點(diǎn)的療效情況，沒有了在該時(shí)間點(diǎn)療效評價(jià)的意義，而只能作為缺失數(shù)據(jù)來處理。例如，某治療消化道潰瘍出血的臨床試驗(yàn)中，采用內(nèi)鏡下72h內(nèi)止血成功率作為主要療效終點(diǎn)，但在試驗(yàn)執(zhí)行過程中雖然研究者在服藥72h內(nèi)從臨床上判定了止血成功，但一部分受試者由于未能及時(shí)在72h及可接受時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，雖然他們的內(nèi)鏡檢查結(jié)果顯示止血成功，但這也不足以判定受試者的內(nèi)鏡下72h止血成功，從而造成了這一部分受試者的主要療效終點(diǎn)缺失。因此，對于這一類臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)及早統(tǒng)籌安排受試者的內(nèi)鏡檢查，保證受試者在方案允許范圍內(nèi)進(jìn)行檢查，預(yù)防可避免的數(shù)據(jù)缺失。在一些療程短、自愈性強(qiáng)的臨床試驗(yàn)中也存在類似的情況，以治療口腔潰瘍的臨床試驗(yàn)為例，方案中一般要求在5天療程中以日記卡記錄每天的疼痛VAS評分，而個(gè)別受試者末次訪視評分的評價(jià)日期卻在治療后7天甚至更長時(shí)間，這種情況下即使患者不使用任何藥物也能夠自愈，這些受試者的末次訪視疼痛評分并不能反映藥物的治療效果。因此，在臨床試驗(yàn)的隨訪觀察中，應(yīng)特別注意時(shí)間窗的控制，研究者可在隨訪觀察時(shí)間點(diǎn)前提前通知受試者按時(shí)進(jìn)行隨訪觀察，防止患者超窗訪視，造成“偽數(shù)據(jù)”的困擾。另外，在以疾病保護(hù)率作為主要療效終點(diǎn)的疫苗臨床試驗(yàn)中，如輪狀疫苗臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)觀察的腹瀉病例可以在1～2周痊愈，所以如果試驗(yàn)主動(dòng)監(jiān)測的時(shí)間間隔過長，研究者未能在受試者發(fā)生腹瀉時(shí)進(jìn)行隨訪采樣，則可能會漏掉一些腹瀉病例的發(fā)生，造成“錯(cuò)誤”的療效數(shù)據(jù)。因此，在這一類疫苗臨床試驗(yàn)中，需要在被動(dòng)監(jiān)測的基礎(chǔ)上，根據(jù)疾病特點(diǎn)合理設(shè)計(jì)定期主動(dòng)監(jiān)測，防止病例的遺漏。

　　2.2.4其他方面

　　在數(shù)據(jù)錄入中，應(yīng)當(dāng)注意區(qū)分’ND’、’NK’、’NA’和數(shù)據(jù)漏填之間的區(qū)別，對于不可知、不可測等數(shù)據(jù)可填寫’ND’、’NK’或’NA’，而不要留空，對于主要療效數(shù)據(jù)為’ND’、’NK’或’NA’者，還應(yīng)當(dāng)明確原因；而在數(shù)據(jù)核查階段，對于已明確記錄為’ND’、’NK’或’NA’的數(shù)據(jù)可以不必重新核查，而對于無故未填寫的數(shù)據(jù)，特別是主要療效和安全性數(shù)據(jù)，則必需逐個(gè)核查，并進(jìn)行數(shù)據(jù)溯源，記錄主要療效數(shù)據(jù)發(fā)生缺失的原因，以幫助判定數(shù)據(jù)缺失的機(jī)制。另外，在脫落病例的觀察數(shù)據(jù)填寫中，有時(shí)會將脫落前最后一次訪視的觀察數(shù)據(jù)填寫到試驗(yàn)計(jì)劃的末次訪視處，這就會使原本單調(diào)缺失的數(shù)據(jù)變?yōu)榉菃握{(diào)缺失，不論采用何種缺失數(shù)據(jù)處理方法都會造成錯(cuò)誤。因此，在數(shù)據(jù)核查過程中，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)對脫落受試者觀察數(shù)據(jù)填寫的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行邏輯和人工核查，保證觀察數(shù)據(jù)的正確填寫。

　　3臨床試驗(yàn)中的缺失數(shù)據(jù)處理方法

　　3.1LOCF、BOCF和WOCF

　　LOCF、BOCF和WOCF均是一種單重填補(bǔ)方法，也就是缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行一次填補(bǔ)后，對填補(bǔ)后數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中，前一次觀察數(shù)據(jù)向后結(jié)轉(zhuǎn)是臨床試驗(yàn)中最常用的一種缺失數(shù)據(jù)處理方法。它是將缺失數(shù)據(jù)前面最近一次的觀測值拿來進(jìn)行替代填補(bǔ)，LOCF方法的使用非常簡單，但是應(yīng)當(dāng)基于兩個(gè)假定：①缺失數(shù)據(jù)滿足MCAR；②數(shù)據(jù)缺失之后各時(shí)間點(diǎn)的觀測值為能夠訪視到的最后一次時(shí)間點(diǎn)的觀測值。這兩個(gè)條件是非常嚴(yán)格的，且等也發(fā)現(xiàn)即使在MCAR的條件下，LOCF方法還是會帶來一定偏倚，且偏倚的大小、方向和試驗(yàn)的真實(shí)處理效應(yīng)有關(guān)。

　　基線觀測值結(jié)轉(zhuǎn)方法是用療效指標(biāo)的基線值來對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)。最差一次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)方法是用已觀察到的歷次訪視中最差的一次觀測值對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)。BOCF和WOCF方法都是一種保守的缺失數(shù)據(jù)處理方法。對于因不良反應(yīng)而脫落的受試者，由于他們經(jīng)歷了不良反應(yīng)，可能并未真正從試驗(yàn)中獲益，因此，為了體現(xiàn)這些患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益情況，可采用BOCF方法對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)。藥物審評機(jī)構(gòu)也經(jīng)常會要求采用BOCF方法對藥物的療效評價(jià)進(jìn)行保守估計(jì)，以評價(jià)藥物的獲益。WOCF方法則常用于因缺乏療效而脫落的受試者進(jìn)行缺失數(shù)據(jù)填補(bǔ)，而且為了確保受試者確實(shí)是由于藥物的療效不佳而脫落，一般要求受試者達(dá)到了一定療程（如整個(gè)試驗(yàn)療程的一半）后脫落，并最好結(jié)合受試者的其他客觀指標(biāo)，以避免藥物療效未顯現(xiàn)即脫落或者個(gè)人其他原因。對于確實(shí)因藥物療效問題脫落的受試者，可從保守角度采用WOCF方法進(jìn)行缺失數(shù)據(jù)填補(bǔ)，并進(jìn)入符合方案數(shù)據(jù)集，對藥物療效進(jìn)行保守評價(jià)，也將采用這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法稱為缺乏療效設(shè)計(jì)。

　　3.2多重填補(bǔ)

　　多重填補(bǔ)是指對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行多次填補(bǔ)后，對多個(gè)填補(bǔ)后數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析和結(jié)果合并。因此，多重填補(bǔ)的方法一般包括數(shù)據(jù)填補(bǔ)和合并分析兩個(gè)過程。數(shù)據(jù)填補(bǔ)的過程首先是根據(jù)已觀察到的數(shù)據(jù)估計(jì)缺失數(shù)據(jù)的分布狀態(tài)，并采用合適的填補(bǔ)模型進(jìn)行m次填補(bǔ)。其中，填補(bǔ)模型的選擇則需要根據(jù)數(shù)據(jù)缺失的機(jī)制，如單調(diào)缺失數(shù)據(jù)可采用參數(shù)回歸方法。在合并分析中，首先對m個(gè)填補(bǔ)后數(shù)據(jù)集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，再對m次分析結(jié)果進(jìn)行合并。這兩個(gè)過程在SAS中可分別由PROCMI和PROCMIANALYZE實(shí)現(xiàn)。多重填補(bǔ)的使用必需基于MCAR或MAR的缺失數(shù)據(jù)。由于它會進(jìn)行多次填補(bǔ)，所以與LOCF等方法相比更為穩(wěn)健。

　　3.3重復(fù)測量數(shù)據(jù)混合效應(yīng)模型

　　與其他兩種方法不同，重復(fù)測量數(shù)據(jù)混合效應(yīng)模型方法本身不對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)，而是將每個(gè)個(gè)體作為隨機(jī)效應(yīng)，擬合一般線性混合效應(yīng)回歸模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，模型中考慮了缺失數(shù)據(jù)的影響。MMRM也是適用于MCAR或MAR的缺失數(shù)據(jù)。與其他兩種方法相比，在假定缺失數(shù)據(jù)為MCAR或MAR時(shí)，MMRM可以很好控制試驗(yàn)的I類錯(cuò)誤，但是LOCF方法會造成I類錯(cuò)誤膨脹；MI方法雖然也可以控制試驗(yàn)的I類錯(cuò)誤，但是較MMRM會低估處理效應(yīng)，較為保守。因此，MMRM方法被推薦用于臨床試驗(yàn)中連續(xù)性缺失數(shù)據(jù)的處理。

　　3.4缺失值處理與數(shù)據(jù)管理

　　LOCF、MI和MMRM是臨床試驗(yàn)中常用的三種缺失數(shù)據(jù)處理方法，且它們都是僅適用于MCAR或MAR的缺失數(shù)據(jù)。模擬實(shí)驗(yàn)表明，在MNAR的缺失數(shù)據(jù)中，三種方法都會造成I類錯(cuò)誤的膨脹。臨床試驗(yàn)方案中，一般是假定缺失數(shù)據(jù)是MAR的情況下選擇適當(dāng)?shù)娜笔?shù)據(jù)處理方法。因此，在數(shù)據(jù)管理中，應(yīng)當(dāng)注意缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生原因，這些對于統(tǒng)計(jì)師判定缺失數(shù)據(jù)機(jī)制和選擇適當(dāng)?shù)娜笔?shù)據(jù)處理方法都是非常重要的。另一方面，在數(shù)據(jù)核查中，應(yīng)當(dāng)對受試者的脫落原因進(jìn)行相關(guān)邏輯核查。例如，對于因不良事件脫落的受試者，應(yīng)當(dāng)和記錄不良事件列表清單進(jìn)行交叉核對，保持二者的一致性。對于確實(shí)因不良事件脫落的受試者才可以采用BOCF方法進(jìn)行缺失數(shù)據(jù)處理。同樣，對于因缺乏療效而脫落的受試者，首先應(yīng)當(dāng)根據(jù)方案中缺乏療效提前退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)核查，判定患者是否符合標(biāo)準(zhǔn)，明確原因；其次，根據(jù)受試者已記錄的療效指標(biāo)，特別是客觀療效指標(biāo)，來看患者是否存在未好轉(zhuǎn)甚至惡化的情況，對脫落原因填寫的合理性進(jìn)行質(zhì)疑；最后，計(jì)算因缺乏療效脫落受試者的治療時(shí)間，特別是對于治療時(shí)間很短且填寫缺乏療效者進(jìn)行質(zhì)疑確認(rèn)，并在數(shù)據(jù)盲態(tài)審核報(bào)告中說明治療時(shí)間，以判定這些受試者能否進(jìn)入符合方案數(shù)據(jù)集分析和采用WOCF方法進(jìn)行數(shù)據(jù)填補(bǔ)。

　　4討論

　　臨床試驗(yàn)中的缺失數(shù)據(jù)是不可避免的，但可以盡量預(yù)防減少。數(shù)據(jù)管理是臨床試驗(yàn)中保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)鍵步驟；同樣，減少臨床試驗(yàn)中不必要的缺失數(shù)據(jù)也必須從數(shù)據(jù)管理下手。另一方面，數(shù)據(jù)處理中數(shù)據(jù)缺失機(jī)制的判定和數(shù)據(jù)處理方法的選擇需要數(shù)據(jù)管理中對受試者脫落原因的核查和記錄。也就是說，無論從缺失數(shù)據(jù)的預(yù)防還是處理來講，數(shù)據(jù)管理都起著不可替代的作用。

　　在臨床試驗(yàn)中，雖然可以采用一定的統(tǒng)計(jì)方法對缺失數(shù)據(jù)的影響進(jìn)行校正，但是能夠預(yù)防缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生仍然是第一位的。首先，在方案設(shè)計(jì)中，需要從主要療效評價(jià)指標(biāo)的選擇、療程的長短、受試者人群的選擇等多個(gè)方面考慮，提高受試者的依從性，減少受試者的脫落比例，預(yù)防缺失數(shù)據(jù)的發(fā)生；其次，在試驗(yàn)執(zhí)行和數(shù)據(jù)管理過程中，從最初EDC系統(tǒng)等數(shù)據(jù)采集工具的選擇、數(shù)據(jù)錄入與核查等方面入手，同時(shí)結(jié)合不同類型臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)，盡可能采取合理的措施，在保證主要療效終點(diǎn)數(shù)據(jù)完整性的基礎(chǔ)上，減少可避免的缺失數(shù)據(jù)的發(fā)生。

　　臨床試驗(yàn)中常用的缺失數(shù)據(jù)處理方法，包括LOCF、MI和MMRM，都是以缺失數(shù)據(jù)滿足MCAR或MAR為條件的，因此，臨床試驗(yàn)方案中所選擇的缺失數(shù)據(jù)處理方法也是基于缺失數(shù)據(jù)滿足MAR的假設(shè)。但是，當(dāng)試驗(yàn)完成發(fā)現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)已經(jīng)很大程度上偏離MAR的假設(shè)時(shí)，方案中原選擇的缺失數(shù)據(jù)處理方法就不能滿足試驗(yàn)的要求，特別是MNAR的缺失數(shù)據(jù)，需要選擇其他方法對缺失數(shù)據(jù)帶來的偏倚進(jìn)行校正。此外，在缺失數(shù)據(jù)的處理中，除了方案中規(guī)定的主要方法外，還可以使用一些其他的缺失數(shù)據(jù)處理方法對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，若敏感性分析結(jié)果和原分析結(jié)果的結(jié)論一致，可以認(rèn)為試驗(yàn)結(jié)論有很強(qiáng)的可信度；反之，若敏感性分析結(jié)果和原分析結(jié)果存在很大的差異，需要對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析，尋找差異來源的原因。

　　作者：蔣志偉、李嬋娟、王陵、夏結(jié)來