附件：預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（2022年第13號(hào)）.doc

預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)

本審評(píng)要點(diǎn)旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本審評(píng)要點(diǎn)是對(duì)預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器產(chǎn)品的一般要求，不包含臨床評(píng)價(jià)內(nèi)容，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

一、適用范圍

本審評(píng)要點(diǎn)適用于預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器產(chǎn)品注冊(cè)。

“預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器”又名“預(yù)沖式?jīng)_管注射器”。通常由外套、芯桿、活塞、錐頭護(hù)帽和預(yù)充0.9%氯化鈉注射液組成，經(jīng)濕熱滅菌。常見(jiàn)適用范圍：用于不同藥物輸注治療的間隙，封閉、沖洗導(dǎo)管的管路末端。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》，該類(lèi)產(chǎn)品分類(lèi)編碼為14-16-03，管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。

二、基本要求

該產(chǎn)品在我國(guó)按照Ⅲ類(lèi)醫(yī)療器械管理。相關(guān)文件專(zhuān)門(mén)規(guī)定：為保證產(chǎn)品的安全性，該產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程除須符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)規(guī)定外，其預(yù)充氯化鈉注射液的生產(chǎn)灌裝過(guò)程還應(yīng)同時(shí)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定;產(chǎn)品中預(yù)充的氯化鈉注射液應(yīng)取得我國(guó)的藥品批準(zhǔn)證明文件，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》關(guān)于氯化鈉注射液的檢驗(yàn)要求。

（一）我國(guó)適用指導(dǎo)原則及適用情況

見(jiàn)附錄1。

（二）我國(guó)適用標(biāo)準(zhǔn)及適用情況

見(jiàn)附錄2。

此外，申報(bào)文件還可以參考的文件包括：《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》2017版、《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第121號(hào)）、《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2021年第73號(hào)）等。

三、風(fēng)險(xiǎn)管理

產(chǎn)品首先應(yīng)通過(guò)安全設(shè)計(jì)和生產(chǎn)消除或適當(dāng)降低風(fēng)險(xiǎn);必要時(shí)，應(yīng)對(duì)無(wú)法消除的風(fēng)險(xiǎn)采取充分的防護(hù)措施（包括必要的警報(bào)），保證每個(gè)危險(xiǎn)（源）相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)和總體剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。

關(guān)注根據(jù)申報(bào)資料能否判斷在正常使用條件下，申報(bào)產(chǎn)品所有已知的、可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)以及任何不良副作用為最小化且可接受，其性能帶來(lái)的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

四、產(chǎn)品研究

（一）通用要求

所有申報(bào)文件的格式和內(nèi)容，應(yīng)符合《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第121號(hào)）》文件的要求。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》關(guān)注所申報(bào)產(chǎn)品管理類(lèi)別、分類(lèi)編碼填寫(xiě)是否正確。關(guān)注研發(fā)歷程和參考同類(lèi)/前代產(chǎn)品情況，對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品，判斷選擇其作為研發(fā)參考的理由是否充分。對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)關(guān)注各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告》（2017年第187號(hào)）文件內(nèi)容，關(guān)注是否屬于同一注冊(cè)單元。

對(duì)于進(jìn)口產(chǎn)品，需關(guān)注是否提供了產(chǎn)品在境外上市情況的有關(guān)信息，是否有不良事件或召回等情形。

（二）產(chǎn)品技術(shù)要求和檢測(cè)

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的法規(guī)要求。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗(yàn)方法。除外一次性使用輸注器具產(chǎn)品制定技術(shù)要求的常見(jiàn)內(nèi)容，還建議注意以下部分：

1. 產(chǎn)品組成與申請(qǐng)表和說(shuō)明書(shū)等處一致。

2. 產(chǎn)品中氯化鈉溶液應(yīng)符合《中國(guó)藥典》氯化鈉注射液項(xiàng)下所有要求，包括裝量、不溶性微粒、可見(jiàn)異物等。檢測(cè)方法應(yīng)采用中國(guó)藥典規(guī)定方法。

3. 產(chǎn)品中如果添加防腐劑等成分，應(yīng)說(shuō)明并補(bǔ)充相應(yīng)的要求，論證其安全性。若注射器等組件在灌裝氯化鈉注射液前采用環(huán)氧乙烷滅菌，建議增加對(duì)產(chǎn)品環(huán)氧乙烷及其降解產(chǎn)物的限量控制。

4. 考慮到可見(jiàn)異物等性能指標(biāo)與產(chǎn)品裝量有關(guān)，建議選擇最大容量產(chǎn)品作為典型性產(chǎn)品進(jìn)行全項(xiàng)目檢測(cè)，其他型號(hào)進(jìn)行差異化檢測(cè)。

（三）實(shí)驗(yàn)室研究

除外一次性使用輸注器具產(chǎn)品常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室研究?jī)?nèi)容外，需要提供藥物相容性研究資料，大致如下：

1. 藥物相容性研究

該產(chǎn)品外套、芯桿、錐頭護(hù)帽材質(zhì)通常為聚丙烯，活塞材質(zhì)常見(jiàn)為溴化丁基橡膠或氯化、鹵化丁基橡膠活塞。這些與液體接觸部件在產(chǎn)品中類(lèi)似氯化鈉注射液的包裝。根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，要求申請(qǐng)人提供氯化鈉注射液和上述與液體接觸部件的藥物相容性研究文件。建議使用全譜掃描方法進(jìn)行觀察，確定與液體接觸部件是否有進(jìn)一步降解物和新的物質(zhì)產(chǎn)生。經(jīng)過(guò)總結(jié)得出與液體接觸部件是否適用于藥品，進(jìn)而保證產(chǎn)品安全性和有效性的結(jié)論。通常選擇單位毫升藥液和與液體接觸組件的面積和克重最大的型號(hào)作為藥物相容性研究的典型性型號(hào)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)此作出專(zhuān)門(mén)的說(shuō)明，并根據(jù)典型性型號(hào)的檢測(cè)結(jié)果，推算本注冊(cè)單元所有型號(hào)的安全性。在計(jì)算浸出物AET限值的時(shí)候，應(yīng)考慮臨床使用的最大量，申報(bào)產(chǎn)品每日用量宜不低于5支，氯化鈉注射液用量宜不低于20 mL。

1.1 提取試驗(yàn)

首先提供與液體接觸部件原材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）組分信息，采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)與液體接觸部件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)研究;對(duì)可提取物（與液體接觸部件材料中溶出的添加物、單體及其降解物等）進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并明確潛在的目標(biāo)浸出物，指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗(yàn)）。

依照與液體接觸部件原材料組分信息，進(jìn)行適宜的與液體接觸部件材料樣品前處理，至少使用0.9%氯化鈉注射液作為提取溶劑，可適當(dāng)增加酸性緩沖液、堿性緩沖液和乙醇水等作為提取溶劑。確定合適的提取條件（應(yīng)比滅菌條件更苛刻，提取溫度優(yōu)先選擇在滅菌溫度基礎(chǔ)上適當(dāng)增加）和分析方法，對(duì)揮發(fā)性有機(jī)物、半揮發(fā)有機(jī)物、不揮發(fā)物、元素分析等開(kāi)展提取試驗(yàn)研究，對(duì)在提取試驗(yàn)研究中獲得的高于分析評(píng)價(jià)閾值（AET）水平的可提取物進(jìn)行鑒別，預(yù)測(cè)潛在的可浸出物，包括單體、起始物質(zhì)、殘留物、降解物質(zhì)、添加劑等。從而對(duì)可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并預(yù)測(cè)潛在的浸出物。當(dāng)研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中可能存在特殊關(guān)注物質(zhì)時(shí)（如多環(huán)芳烴、亞硝胺等），應(yīng)開(kāi)發(fā)高靈敏度的專(zhuān)屬的并滿(mǎn)足更低的檢測(cè)限和定量限的檢測(cè)方法對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)及安全性評(píng)估。

1.2 相互作用研究

包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。遷移試驗(yàn)用于考察從與液體接觸部件材料中遷移并進(jìn)入制劑中的物質(zhì)。吸附試驗(yàn)則用于考察由于與液體接觸部件吸附可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降。通過(guò)加速和/或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意氯化鈉注射液應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物的檢測(cè)指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物信息及與液體接觸部件材料對(duì)氯化鈉注射液的吸附數(shù)據(jù)。通常以長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)觀察結(jié)果為準(zhǔn)。

一般選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的產(chǎn)品，相互作用研究考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個(gè)方面。至少采用3批產(chǎn)品進(jìn)行研究。

1.2.1 遷移試驗(yàn)

應(yīng)根據(jù)提取試驗(yàn)中獲得的可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及在放置過(guò)程中，與液體接觸部件材料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)。從而獲得與液體接觸部件材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）在0.9%氯化鈉注射液中出現(xiàn)的浸出物信息。考察時(shí)間點(diǎn)根據(jù)上述指導(dǎo)原則和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)置（如0、3、6、9、12月等），至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整。提供聚丙烯、溴化丁基橡膠中各種添加劑，在上述考察時(shí)間點(diǎn)的浸出試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)價(jià)文件。在遷移試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)高于分析評(píng)價(jià)閾值（AET）水平的相關(guān)浸出物進(jìn)行鑒別、定量，并評(píng)估浸出物的安全性。

1.2.2 吸附試驗(yàn)

通?？蛇x擇留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6、9、12月等），按照中國(guó)藥典氯化鈉注射液項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，觀察與液體接觸部件對(duì)0.9%氯化鈉注射液的吸附。

1.2.3 安全性研究

根據(jù)提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，進(jìn)行安全性分析。

可以通過(guò)文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE），或參考GB/T 16886.17文件推導(dǎo)合理的TI值。如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)相關(guān)浸出物的毒性資料，也未采用相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，則可依據(jù)安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT），評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。

2. 微生物侵入試驗(yàn)

該產(chǎn)品通常依靠護(hù)帽、活塞、外套來(lái)保證無(wú)菌狀態(tài)，對(duì)此補(bǔ)充微生物侵入試驗(yàn)文件，建議至少選擇新生產(chǎn)的產(chǎn)品、到達(dá)長(zhǎng)期實(shí)時(shí)老化有效期產(chǎn)品分別進(jìn)行密封性驗(yàn)證試驗(yàn)，考慮檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇適宜的密封性檢查方法。微生物挑戰(zhàn)法建立時(shí)需關(guān)注微生物的種類(lèi)、菌液濃度、培養(yǎng)基種類(lèi)和暴露時(shí)間等，結(jié)果判斷應(yīng)有正當(dāng)?shù)囊罁?jù)。

3. 有效期研究

產(chǎn)品有效期應(yīng)結(jié)合長(zhǎng)期實(shí)時(shí)老化有效期驗(yàn)證、藥物相容性研究和微生物侵入試驗(yàn)結(jié)果來(lái)共同確認(rèn)。長(zhǎng)期實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證報(bào)告中，按照中國(guó)藥典對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)和0.9%氯化鈉注射液的規(guī)定，提供各時(shí)間點(diǎn)技術(shù)要求中包括氯化鈉注射液全部要求在內(nèi)的與有效期相關(guān)條款的檢測(cè)報(bào)告。

4. 其他研究

按照一次性使用輸注器具產(chǎn)品常見(jiàn)研究?jī)?nèi)容要求，提供生物相容性評(píng)價(jià)研究、滅菌工藝研究、包裝研究等文件，以證明產(chǎn)品是否具有可接受的穩(wěn)定性，使用性能、安全和無(wú)菌保證水平是否能夠確保。

五、臨床研究

目前該產(chǎn)品未列入《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2021年第73號(hào)）的要求，提供臨床評(píng)價(jià)資料。

六、說(shuō)明書(shū)

關(guān)注是否提供了擬申報(bào)范圍內(nèi)的所有規(guī)格型號(hào)產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)，或是否覆蓋產(chǎn)品所有組成部分。

說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中產(chǎn)品適用范圍應(yīng)與臨床評(píng)價(jià)內(nèi)容一致。若預(yù)期用于沖洗中心靜脈導(dǎo)管或經(jīng)外周中心靜脈導(dǎo)管，需在說(shuō)明書(shū)中給出其與預(yù)期沖洗導(dǎo)管的兼容性的說(shuō)明或警示。注意事項(xiàng)中補(bǔ)充“該產(chǎn)品的使用需符合靜脈治療護(hù)理技術(shù)操作規(guī)范”。產(chǎn)品外包裝不能證明為無(wú)菌屏障的，應(yīng)在注意事項(xiàng)中列明“不得將本產(chǎn)品置于滅菌界面或無(wú)菌環(huán)境”。

七、其他

除外一次性使用輸注器具產(chǎn)品常見(jiàn)原材料要求，境內(nèi)產(chǎn)品氯化鈉溶液應(yīng)提供我國(guó)藥品注冊(cè)證，進(jìn)口產(chǎn)品的氯化鈉注射液應(yīng)提供在原產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）上市證明文件。

聚丙烯原材料建議提供符合聚丙烯輸液瓶藥品包材標(biāo)準(zhǔn)YBB00022002-2015中適宜項(xiàng)目、YY/T 0242規(guī)定項(xiàng)目的檢測(cè)報(bào)告?；钊ㄗh提供符合預(yù)灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞標(biāo)準(zhǔn)YBB 00082004-2015或預(yù)灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞標(biāo)準(zhǔn)YBB 00072004-2015、注射液用鹵化丁基橡膠活塞標(biāo)準(zhǔn)YBB 00042005-2015全部項(xiàng)目的檢測(cè)報(bào)告。如申報(bào)產(chǎn)品聚丙烯原材料、活塞取得相應(yīng)藥包材證明文件，建議提供。

附錄1

指導(dǎo)原則適用情況

附錄2

標(biāo)準(zhǔn)適用情況