附件：藥用輔料登記資料要求（試行）（2019年第56號）.doc

藥用輔料登記資料要求（試行）
（2019年第56號）

品種名稱：XXXXX
登 記 人：XXXXX

輔料分類：

境內外上市藥品中未有使用歷史的，包括
　　○1.1 新的分子結構的輔料以及不屬于第1.2、1.3的輔料；
　　○1.2 由已有使用歷史的輔料經簡單化學結構改變（如鹽基，水合物等）；
　　○1.3 兩者及兩者以上已有使用歷史的輔料經共處理得到的輔料；
　　○1.4 已有使用歷史但改變給藥途徑的輔料。

境內外上市藥品中已有使用歷史的，且
　　○2.1 中國藥典/USP/EP/BP/JP均未收載的輔料；
　　○2.2 USP/EP/BP/JP之一已收載，但未在境內上市藥品中使用的輔料；
　　○2.3 USP/EP/BP/JP之一已收載，中國藥典未收載的輔料；
　　○2.4 中國藥典已收載的輔料。

在食品或化妝品中已有使用歷史的，且
　　○3.1 具有食品安全國家標準的用于口服制劑的輔料；
　　○3.2具有化妝品國家或行業(yè)標準的用于外用制劑的輔料。

○其他
　　擬用制劑給藥途徑：○注射 ○吸入 ○眼用 ○局部及舌下 ○透皮 ○口服

○其他
　　來源：○動物或人 ○礦物 ○植物 ○化學合成 ○微生物發(fā)酵或生物工程

○其他

一、登記資料項目

1 登記人基本信息

1.1 登記人名稱、地址、生產地址

1.2 證明性文件

1.3 研究資料保存地址

2 輔料基本信息

2.1 名稱

2.2 結構與組成

2.3 理化性質及基本特性

2.4 境內外批準上市及使用信息

2.5 國內外藥典收載情況

3 生產信息

3.1 生產工藝和過程控制

3.2 物料控制

3.3 關鍵步驟和中間體的控制

3.4 工藝驗證和評價

3.5 生產工藝的開發(fā)

4 特性鑒定

4.1 結構和理化性質研究

4.2 雜質研究

4.3 功能特性

5 質量控制

5.1 質量標準

5.2 分析方法的驗證

5.3 質量標準制定依據(jù)

6 批檢驗報告

7 穩(wěn)定性研究

7.1 穩(wěn)定性總結

7.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

7.3 輔料的包裝

8 藥理毒理研究

二、登記資料正文及撰寫要求

1 登記人基本信息

1.1 登記人名稱、登記地址、生產地址

提供登記人的名稱、登記地址、生產廠、生產地址。

生產地址應精確至生產車間、生產線。

1.2 證明性文件

境內藥用輔料登記人需提交以下證明文件：

（1）登記人營業(yè)執(zhí)照復印件。對登記人委托第三方進行生產的，應同時提交委托書等相關文件、生產者相關信息及營業(yè)執(zhí)照復印件。

（2）對于申請藥用明膠空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠的境內登記人，需另提供：①申請藥用空心膠囊的，應提供明膠的合法來源證明文件，包括藥用明膠的批準證明文件、標準、檢驗報告、藥用明膠生產企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產許可證》、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件；②申請膠囊用明膠、藥用明膠的，應提供明膠制備原料的來源、種類、標準等相關資料和證明。

境外藥用輔料登記人應授權中國代表機構提交以下證明文件：

（1）登記人合法生產資格證明文件、公證文件及其中文譯文。對登記人委托第三方進行生產的，應同時提交委托書等相關文件及生產者相關信息及證明文件（如有）。

（2）登記人委托中國境內代理機構注冊的授權文書、公證文件及其中文譯文。中國境內代理機構的營業(yè)執(zhí)照或者登記人常駐中國境內辦事機構的《外國企業(yè)常駐中國代表機構登記證》。

（3）登記藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性藥用輔料進口的，須提供制備膠囊的主要原材料——明膠的制備原料的來源、種類等相關資料和證明，并提供制備原料來源于沒有發(fā)生瘋牛病疫情國家的政府證明文件。

境外藥用輔料建議提供人源或動物源性輔料的相關證明文件。

1.3 研究資料保存地址

提供藥用輔料研究資料的保存地址，應精確至門牌號。如研究資料有多個保存地址的，均需提交。

2 輔料基本信息

2.1 名稱

提供輔料的中文通用名（如適用，以中國藥典名為準）、英文名、漢語拼音、化學名、曾用名、化學文摘（CAS）號等。如有UNII號及其他名稱（包括國內外藥典收載的名稱）建議一并提供。

預混輔料[注1]和共處理輔料[注2]應明確所使用的單一輔料并進行定性和定量的描述，可提交典型配方用于說明，實際應用的具體配方應根據(jù)使用情況作為附件包括在登記資料中或在藥品注冊時進行提供。

注1：預混輔料（pre-mixed excipient）是指兩種或兩種以上輔料通過低至中等剪切力進行混合，這是一種簡單的物理混合物。各組分混合后仍保持為獨立的化學實體，各成分的化學特性并未變化。預混輔料可以是固態(tài)或液態(tài)，單純的物理混合時間較短。

注2：共處理輔料（co-processed excipient）是兩種或兩種以上輔料的結合物，該結合物的物理特性發(fā)生了改變但化學特性無明顯變化。這種物理特性的改變無法通過單純的物理混合而獲得，在某些情況下，有可能以成鹽形式存在。

2.2 結構與組成

提供輔料的結構與組成信息，如結構式、分子式、分子量，高分子藥用輔料應明確型號、分子量范圍、聚合度、取代度等。有立體結構和多晶型現(xiàn)象應特別說明。

預混輔料和共處理輔料應提交每一組分的結構信息。

2.3 理化性質及基本特性

提供輔料已知的物理和化學性質，如：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點或沸點、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度、密度（堆密度、振實密度等）以及功能相關性指標等。

預混輔料應提交產品性狀等基本特性信息。

2.4 境內外批準登記等相關信息及用途

2.4.1 境內歷史批準信息

提供境內歷史批準的相關信息（如有）。

2.4.2 其他國家的相關信息

提供擬登記產品在境外作為藥用輔料的相關信息（如適用）。

2.4.3 用途信息

提供該輔料的給藥途徑信息以及最大每日參考劑量及參考依據(jù)。使用該輔料的藥品已在境內外獲準上市的，提供相關藥品的劑型、給藥途徑等；尚未有使用該輔料的藥品獲準上市的，應提供該藥用輔料的預期給藥途徑以及正在使用該輔料進行注冊的藥品信息。如有生產商已知的不建議的給藥途徑或限定的使用劑量，也應予以明確并提供相關參考說明。以上信息應盡可能提供。

2.5 國內外藥典收載情況

提供該藥用輔料被國內外藥典及我國國家標準收載的信息。

3 生產信息

3.1 生產工藝和過程控制

（1）工藝綜述：按工藝步驟提供工藝流程圖，并進行生產工藝綜述。

（2）工藝詳述：按工藝流程標明工藝參數(shù)和所用溶劑等。如為化學合成的藥用輔料，還應提供反應條件（如溫度、壓力、時間、催化劑等）及其化學反應式，其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結構式。

以商業(yè)批為代表，列明主要工藝步驟、各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產步驟、關鍵工藝參數(shù)以及中間體的質控指標。

對于人或動物來源的輔料，該輔料的生產工藝中應有明確的病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對其進行驗證。

（3）說明商業(yè)生產的分批原則、批量范圍和依據(jù)。

（4）設備：提供主要和特殊的生產設備。

生產設備資料可以按照下述表格形式提交：

生產設備一覽表

3.2 物料控制

3.2.1 關鍵物料控制信息

對關鍵物料的控制按下表提供信息。

關鍵物料控制信息

注：如動物來源、植物來源、化學合成等。

3.2.2 物料控制信息詳述

按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。

物料控制信息

注：如動物來源、植物來源、化學合成等。

提供以上物料的來源、明確引用標準，或提供內控標準（包括項目、檢測方法和限度），必要時提供方法學驗證資料。

3.3 關鍵步驟和中間體的控制

列出關鍵步驟（如：終產品的精制、純化工藝步驟，人或動物來源輔料的病毒滅活/去除步驟）。適用時，提供關鍵過程控制及參數(shù)，提供具體的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論），支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。存在分離的中間體時，應列出其質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。

3.4 工藝驗證和評價

3.4.1工藝穩(wěn)定性評估

提供輔料工藝穩(wěn)定的相關評估資料，如5批以上的產品質量回顧性報告等。

3.4.2工藝驗證

提供工藝驗證方案、驗證報告等資料，必要時提供批生產記錄樣稿。

3.5 生產工藝的開發(fā)

提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。

提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說明關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。

詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產工藝的主要變化（包括工藝路線、工藝參數(shù)、批量以及設備等的變化）及相關的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：

工藝研究數(shù)據(jù)匯總表

注1：說明生產該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究。

注2：說明表中所列批次的生產工藝是否與3.1項下工藝一致，如不一致，應明確不同點。

4 特性鑒定

4.1 結構和理化性質研究

4.1.1 結構確證研究

（1）結構確證信息

提供可用于對藥用輔料的結構進行確證或表征的相關信息。

（2）結構確證研究

應結合制備工藝路線以及各種結構確證手段對產品的結構進行解析，如可能含有立體結構、結晶水/結晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明，對于高分子藥用輔料，還需關注分子量及分子量分布、聚合度、取代度、紅外光譜等結構確證信息。提供結構確證用樣品的精制方法、純度、批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析。

為了確保生物制品來源的藥用輔料質量的一致性，需要建立標準品/對照品或將輔料與其天然類似物進行比較。對于生物制品類輔料具體見ICH關于生物技術/生物產品的指南。

對來源于化學合成體或來源于動/植物的預混輔料，需要用不同的方法描述其特性，并進行定量和定性的描述，包括所有特殊信息。

4.1.2理化性質

提供輔料理化性質研究資料，如：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點或沸點、比旋度、溶解性、吸濕性、溶液pH、分配系數(shù)、解離常數(shù)、將用于制劑生產的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）、粒度、來源等。

4.2 雜質研究

4.2.1雜質信息

結合輔料生產工藝，描述雜質情況。

4.2.2 雜質研究

應根據(jù)藥用輔料的分子特性、來源、制備工藝等進行雜質研究，如對于高分子輔料，應重點研究殘留單體、催化劑以及生產工藝帶來的雜質。評估雜質對藥用輔料安全性、功能性等的影響，并進行相應的控制。

4.3 功能特性

4.3.1功能特性信息

結合輔料在制劑中的用途及給藥途徑，提供輔料有關功能性指標信息（如適用）。

4.3.2 功能特性研究

結合輔料在制劑中的用途及給藥途徑，詳細說明該藥用輔料的主要功能特性并提供相應的研究資料。

如：粘合劑可提供表面張力、粒度及粒度分布、溶解性、粘度、比表面積、堆積度等適用的特性指標。

5 質量控制

5.1 質量標準

提供藥用輔料的質量標準。質量標準應當符合《中華人民共和國藥典》現(xiàn)行版的通用技術要求和格式，并使用其術語和計量單位。

5.2 分析方法的驗證

提供質量標準中有關項目的方法學驗證資料。對于現(xiàn)行版中國藥典/美國藥典/歐洲藥典/英國藥典/日本藥典已收載的品種，如采用藥典標準方法，可視情況開展方法學確認。

5.3 質量標準制定依據(jù)

說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。質量標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。

6 批檢驗報告

提供不少于三批生產樣品的檢驗報告。如果有委托外單位檢驗的項目需說明。委托檢驗的受托方需具備相關資質。

7 穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。包括采用直接接觸藥用輔料的包裝材料和容器共同進行的穩(wěn)定性試驗。如適用，描述針對所選用包材進行的相容性和支持性研究。

7.1 穩(wěn)定性總結

總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對各項指標變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期。

7.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結果，并將穩(wěn)定性研究中的相關圖譜作為附件。

7.3 輔料的包裝

說明輔料的包裝及選擇依據(jù)，提供包裝標簽樣稿。

8 藥理毒理研究

一般需提供的藥理毒理研究資料和/或文獻資料包括：

（1）藥理毒理研究資料綜述。

（2）對擬應用藥物的藥效學影響試驗資料和/或文獻資料。

（3）非臨床藥代動力學試驗資料和/或文獻資料。

（4）安全藥理學的試驗資料和/或文獻資料。

（5）單次給藥毒理性的試驗資料和/或文獻資料。

（6）重復給藥毒理性的試驗資料和/或文獻資料。

（7）過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和/或文獻資料。

（8）遺傳毒性試驗資料和/或文獻資料。

（9）生殖毒性試驗資料和/或文獻資料。

（10）致癌試驗資料和/或文獻資料。

（11）其他安全性試驗資料和/或文獻資料。

根據(jù)藥用輔料的上市狀態(tài)、應用情況、風險程度等確定需提交的研究資料和/或文獻資料，如不需要某項研究資料時，應在相應的研究項目下予以說明。藥用輔料的藥理毒理研究可單獨進行也可通過合理設計與關聯(lián)制劑的藥理毒理研究合并進行。

三、登記資料說明

1基于輔料（在制劑中）的使用歷史及藥典收載情況，附表1列出了不同類別輔料所需提供的資料文件。

2 登記資料應列出全部資料項目，對按附表1規(guī)定無需提供的資料，應在該項資料項目下進行說明。

3對于之前按注冊程序已獲批準證明文件的藥用輔料，如登記可按附表1第2.4類資料要求提供資料。審評過程中可根據(jù)需要補充資料。

4輔料已有使用歷史的定義：該輔料已在境內外批準制劑中使用且給藥途徑相同。

5境外批準制劑的范圍：僅限在美國、歐盟、日本批準上市的制劑。

6 對于分類未涵蓋的藥用輔料，請選擇“其他”，其登記資料的要求根據(jù)使用歷史和藥典收載情況提交相關的登記資料。

7 境內外上市藥品中已有使用歷史的，對于中國藥典已收載，USP/EP/BP/JP均未收載的藥用輔料參照2.2類提交登記資料。

8 對于同一輔料同時屬于不同分類的情況，應按照風險等級高的分類進行登記提交相關技術資料。

附表1

藥用輔料登記資料表

注：+ 需提供相關資料的項目
　　　　- 無需提供相關資料的項目
　　　　± 根據(jù)需要提供相關資料的項目

備注：*

境內外上市藥品中未有使用歷史的，包括
　　1.1 新的分子結構的輔料以及不屬于第1.2、1.3的輔料；
　　1.2 由已有使用歷史的輔料經簡單化學結構改變（如鹽基，水合物等）；
　　1.3 兩者及兩者以上已有使用歷史的輔料經共處理得到的輔料；
　　1.4 已有使用歷史但改變給藥途徑的輔料。

境內外上市藥品中已有使用歷史的，且
　　2.1 中國藥典/USP/EP/BP/JP均未收載的輔料；
　　2.2 USP/EP/BP/JP之一已收載，但未在境內上市藥品中使用的輔料；
　　2.3 USP/EP/BP/JP之一已收載，中國藥典未收載的輔料；
　　2.4 中國藥典已收載的輔料。

在食品或化妝品中已有使用歷史的，且
　　3.1 具有食品安全國家標準的用于口服制劑的輔料；
　　3.2 具有化妝品國家或行業(yè)標準的用于外用制劑的輔料。

注：

（1）高風險藥用輔料一般包括：動物源或人源的藥用輔料；用于注射劑、眼用制劑、吸入制劑等的藥用輔料。對于高風險輔料的登記資料要求，可根據(jù)輔料在特定制劑中的應用以及相應的技術要求，按需提供，或在審評過程中根據(jù)特定制劑及輔料在制劑中的應用情況根據(jù)需要補充資料。

（2）對于已有使用歷史的輔料，若該輔料超出相應給藥途徑的歷史最大使用量，應提供相關安全性數(shù)據(jù)等資料。

（3）對預混輔料，應根據(jù)其在制劑中的應用及配方組成中各輔料成分情況，選擇合適的資料要求進行登記。

（4）以上登記資料分類要求作為登記人資料準備的指導，藥品審評中心可根據(jù)制劑的技術審評需要提出資料補充要求。

（5）根據(jù)輔料分類不同，登記資料3.2.1與3.2.2，3.4.1與3.4.2，4.1.1（1）與（2）中提供一組研究資料即可。