什么是Ⅰ期臨床研究?一文搞懂Ⅰ期臨床試驗(yàn)全過程
發(fā)布日期:2023-10-10 閱讀量:次
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醫(yī)學(xué)的進(jìn)步是以研究為基礎(chǔ)的,這些研究在一定程度上賴于以人作為受試者的試驗(yàn)。--《赫爾辛基宣言》
本期的重點(diǎn),我們來說說Ⅰ期臨床試驗(yàn)的點(diǎn)點(diǎn)滴滴。首先了解一下什么是Ⅰ期臨床研究?
Ⅰ期臨床研究定義:新藥試驗(yàn)的起始期,包括耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥物相互作用、各種影響因素等。目的是確定可用于臨床新藥的安全有效劑量與合理給藥方案。根據(jù)藥物類別不同,Ⅰ期臨床研究的內(nèi)容不同。必須在SFDA規(guī)定的國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)(Ⅰ期)進(jìn)行。
?、衿谂R床試驗(yàn)要點(diǎn)
新藥臨床研究的起始階段,選擇一定數(shù)量的受試人數(shù),要求必須身體健康且初始劑量需從絕對(duì)安全范圍開始。目的在于: 1) 考察人體對(duì)該藥的耐受性; 2) 了解ADME; 3) 確定臨床試驗(yàn)的安全劑量; 4) 確定合理給藥方案; 5) 其他:依研究?jī)?nèi)容而定。
新藥Ⅰ期臨床研究的內(nèi)容有哪些?
主要研究藥物特點(diǎn),包括它的耐受性(需要多次驗(yàn)證,單劑、多次研究)和藥代。
藥代包括一般藥代(也需要進(jìn)行多次驗(yàn)證,單劑、多次研究),需要充分考慮影響因素,主要有性別、人群、吸收、分布、代謝(代謝途徑、代謝產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物活性、毒性,代謝產(chǎn)物的定量分析和物料平衡)、排泄等,如果是群體藥代還應(yīng)分別統(tǒng)計(jì)各年齡段(老年、青年、少年等),特殊人體藥代(考慮肝腎功能受損情況)及患者藥代。
其次,包括PK/PD(臨床抗菌藥物是否合理),心臟QT間期影響,血生化影響,免疫系統(tǒng)影響,藥物相互作用等等,都是新藥Ⅰ期臨床研究的研究?jī)?nèi)容。
?、衿谂R床研究項(xiàng)目的時(shí)間順序
第一階段(開始人體暴露):
耐受性研究和藥代研究, PK/PD等;
確定健康人體耐受劑量、吸收、性別、食物影響等;
第二階段(健康人體):
藥物相互作用、QTc/血生化/免疫影響、PK/PD、群體藥代、體內(nèi)過程、代謝產(chǎn)物、酶底物等;
第三階段(患者體內(nèi)):
PK/PD、不同肝腎功能PK、患者藥代、患者的群體藥代等;
?、衿谂R床試驗(yàn)工作程序
第一部分 倫理申請(qǐng)
1. 接到藥政管理當(dāng)局(SDA)下達(dá)的批件;
2. 閱讀有關(guān)資料及文獻(xiàn)確定評(píng)價(jià)劑量;
3. 制定I期臨床試驗(yàn)方案、CRF、IF;
4. 呈報(bào)倫理委員會(huì)審批;
5. 簽訂合同;
6. 接收試驗(yàn)用藥;
7. 開始臨床研究。
第二部分 試驗(yàn)準(zhǔn)備工作
1. 招募志愿受試者;
2. 準(zhǔn)備知情同意書;
3. 準(zhǔn)備記錄表格與試驗(yàn)流程圖;
4. 血藥濃度監(jiān)測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化考核;
5. Ⅰ期病房準(zhǔn)備(監(jiān)護(hù)、急救、觀察等);
6. 制定SOP,試驗(yàn) 進(jìn)度計(jì)劃;
第三部分 試驗(yàn)進(jìn)行
1. 受試者簽署知情同意書;
2. 篩選志愿受試者;
3. 合格受試者隨機(jī)分組;
4. 按照試驗(yàn)方案與進(jìn)度計(jì)劃進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn);
5. 及時(shí)填寫CRF。
第四部分 試驗(yàn)結(jié)束
1. 數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析;
2. 總結(jié)報(bào)告。
撰寫Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)注意哪些要點(diǎn)?
1. 研究目的(主要、次要)
2. 研究設(shè)計(jì)
3. 志愿者選擇(入選、排除)
4. 劑量確定
5. 研究治療
6. 研究分配
7. 藥物供應(yīng)(劑型和包裝、準(zhǔn)備和發(fā)放、藥物服用、依從性)
8. 藥物儲(chǔ)存和清點(diǎn)
9. 伴隨用藥
10. 試驗(yàn)方法
11. 試驗(yàn)藥物、試劑
12. 儀器設(shè)備
13. 研究程序(篩選、研究周期)
14. PK樣本的采集和分析(PK)
15. 志愿者退出
16. 評(píng)價(jià)(耐受性、PK、安全性、BE )
17. 不良事件報(bào)告(定義、報(bào)告期限、嚴(yán)重程度、SAE報(bào)告、因果關(guān)系)
18. 數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(樣本量、分析人群、PK、BE、安全性)
19. 質(zhì)量控制和保證
20. 數(shù)據(jù)處理分記錄保存(CRF/電子數(shù)據(jù)記錄、檔案)
21. 倫理(IRB/IEC)
22. 實(shí)驗(yàn)研究的倫理指導(dǎo)
23. IF
24. 參考文獻(xiàn)
25. 縮寫
?、衿谂R床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)的具體考慮
1. 單次耐受性試驗(yàn)
?。?)目的:獲得藥物人體安全性的最基本信息,為后期的試驗(yàn)提供相對(duì)安全的劑量范圍。
(2)受試者:一般為健康志愿者,男女各半??赡苡刑厥饣蚱渌拘宰饔玫乃幬?,或?qū)γ庖呦到y(tǒng)等有較強(qiáng)影響的藥物,可以根據(jù)藥物的具體情況,選擇適宜的志愿者。
?。?)劑量
?、僮畹蛣┝浚喝说念A(yù)期常規(guī)治療劑量的1/5-1/10;兩種敏感動(dòng)物 LD 50的1/600 、毒性劑量的1/60和EDmin的1/60;據(jù) NOAELS計(jì)算最大推薦人體起始劑量等。
?、谧畲髣┝浚嚎筛鶕?jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)果,參考同類藥物的臨床最大耐受劑量; 動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)致中毒癥狀或臟器可逆性損害劑量的1/10,并應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)中最大耐受量的1/5~1/2等。
?。?)分組:設(shè)若干劑量組(依藥效和毒性而定)。一般至少設(shè)5組,每組6-8人。各組應(yīng)另有若干名受試者接受安慰劑,特別是關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組。
(5)給藥
?、儆傻拖蚋邉┝窟f增進(jìn)行。前一劑量組研究結(jié)束,且未顯示不能接受的AE時(shí),方可進(jìn)入下一劑量組試驗(yàn)。
?、诿棵茉囌咧荒芙邮芤粋€(gè)劑量的試驗(yàn),不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)或連續(xù)給藥,不得多個(gè)劑量組同時(shí)進(jìn)行。
?、廴缭谶f增至設(shè)定的最大劑量時(shí)無臨床不能接受的任何不良反應(yīng)發(fā)生,則可結(jié)束耐受性試驗(yàn)。
?、苋缟形催_(dá)到設(shè)定的最大劑量時(shí)已出現(xiàn)不能接受的不良反應(yīng)時(shí),則應(yīng)中止耐受性試驗(yàn)。此時(shí),前一組劑量即為耐受劑量。
?。?)觀察指標(biāo):常規(guī)項(xiàng)目,依藥物特點(diǎn)而定
?。?)觀察時(shí)間
?、偈茉嚽?日,給藥后一定時(shí)間內(nèi)的時(shí)間點(diǎn)。
?、诋?dāng)出現(xiàn)AE或Lab檢查等異常時(shí),需追蹤至AE消失以及Lab檢查等恢復(fù)正常為止。
2. PK
?。?)目的:闡明藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律,為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)。
?。?)受試者:8-12例,男女各半。選擇條件類似耐藥性研究。
(3)劑量確定:耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的若干個(gè)劑量。中間的劑量應(yīng)與臨床單次劑量相同或相近,幾個(gè)劑量間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系。
?。?)隨機(jī)方法:拉丁方等;
?。?)采血點(diǎn):據(jù)半衰期等確定。一般為:分布相或吸收相取3-4點(diǎn),平衡相取2-3點(diǎn),消除相4-6點(diǎn),共計(jì)9-13點(diǎn)。
?。?)樣本測(cè)定方法學(xué)要求:精確度、重復(fù)性、靈敏度、回收率、特異性、穩(wěn)定性等;
?。?)數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)
3. 其他研究(略)
Ⅰ期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告需提供哪些內(nèi)容?
除了提供方法學(xué)報(bào)告、樣品分析報(bào)告、統(tǒng)計(jì)報(bào)告外,還需提供以下內(nèi)容:
?、傺芯吭O(shè)計(jì)與研究方法
?、跍y(cè)試方法及條件
?、蹆x器與試劑
?、芊椒▽W(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果
?、菅獫舛?,尿濃度與尿累積排出百分率
⑥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。
?、邔?duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析,說明其臨床意義,對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提出建議。
如何保證Ⅰ期臨床試驗(yàn)的質(zhì)量?
1. 臨床試驗(yàn)前(QA對(duì)SOP執(zhí)行情況進(jìn)行確認(rèn)并簽字)
?。?)申辦方提供有關(guān)文件SOP;
(2)研究者和申辦方制定給藥方案CRF表的SOP;
?。?)申請(qǐng)倫理委員會(huì)的SOP;
(4)試驗(yàn)啟動(dòng)前培訓(xùn)的SOP;
?。?)接待監(jiān)查員的SOP;
?。?)受試者招募的SOP;
?。?)受試者知情同意的SOP;
?。?)分析方法建立的SOP;
(9)試驗(yàn)用品準(zhǔn)備的SOP等。
2. 臨床試驗(yàn)中(QA對(duì)SOP執(zhí)行情況進(jìn)行確認(rèn)并簽字)
①受試者入住I期病房的SOP;
②護(hù)士給藥的SOP;
?、凼茉囌弑O(jiān)護(hù)的SOP;
?、軜悠凡杉腟OP;
?、輼悠诽幚淼腟OP;
?、轆DR上報(bào)的SOP等。
3. 臨床試驗(yàn)后(QA對(duì)SOP執(zhí)行情況進(jìn)行確認(rèn)并簽字)
?、僭囼?yàn)總結(jié)報(bào)告書寫的SOP;
?、谠囼?yàn)材料交付申辦方的SOP;
?、墼囼?yàn)文件歸檔的SOP;
?、軜悠繁4娴腟OP等。
?、衿谂R床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容
現(xiàn)場(chǎng)核查由認(rèn)證機(jī)構(gòu)進(jìn)行審核,核查項(xiàng)目為SFDA。現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容主要包括軟件、硬件及具體項(xiàng)目情況三大部分組成。
(1)軟件包括:組織機(jī)構(gòu)、人員組成、資質(zhì)、SOP和制度、儀器管理和維修記錄、檔案;
(2)硬件包括:病房基本設(shè)施、搶救監(jiān)護(hù)設(shè)備、PK室條件;
(3)具體項(xiàng)目情況:文件、IF、CRF等等。
Ⅰ期臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查注意事項(xiàng)
1. 房間:基本房屋是否有,設(shè)備如何;
2. 人員:資質(zhì)、GCP培訓(xùn)證書、問答等;
3. 儀器:基本設(shè)備是否有、使用、維護(hù)和維修記錄、冰箱/柜溫度測(cè)定儀器顯示和記錄、年檢證明等;
4. SOP和管理制度:(1)是否有、定期更新、更新計(jì)劃;(2)SOP和管理制度不僅裝訂成冊(cè),還要把不同的SOP放在相應(yīng)的地方,隨時(shí)可以閱讀。
5. 檔案
批件(SFDA、EC) | 試驗(yàn)藥/對(duì)照藥的檢驗(yàn)合格報(bào)告 |
臨床試驗(yàn)申請(qǐng)表 | IB、IB更新 |
EC成員表 | 申辦方的企業(yè)資質(zhì)證明 |
方案、IF、CRF和原始病例表樣表/修訂案/最終版 | 完成的 IF、CRF和原始病例表(含淘汰部分) |
GCP培訓(xùn)證書/記錄 | 參加人員的簡(jiǎn)歷、資質(zhì)和證書、簽字樣張、PI授權(quán)表 |
試驗(yàn)用藥品的標(biāo)簽 | 藥品:接收、保存、分發(fā)、領(lǐng)取、銷毀、運(yùn)單 |
篩選/入選、采血、體檢、隨機(jī)表 | PK實(shí)驗(yàn):實(shí)驗(yàn)記錄、圖譜 |
實(shí)驗(yàn)室證書、正常值范圍、實(shí)質(zhì)控證明 | 報(bào)告:總結(jié)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、分析 |
監(jiān)察/稽查記錄 | 嚴(yán)重不良事件報(bào)告表(發(fā)生時(shí)) |
請(qǐng)一定要注意:“如果沒有書面記錄,那么就不是真實(shí)存在的” 。
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