談?wù)勁R床試驗方案中倫理設(shè)計的要點
發(fā)布日期:2023-10-10 閱讀量:次
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臨床試驗方案設(shè)計包括醫(yī)學(xué)設(shè)計、倫理設(shè)計、統(tǒng)計設(shè)計、試驗管理設(shè)計4個方面。倫理設(shè)計應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》、國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》和我國《藥品臨床試驗管理規(guī)范》的原則,使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。臨床試驗方案的倫理設(shè)計應(yīng)考慮以下原則:
1、研究總體設(shè)計的倫理問題
(1)研究依據(jù):研究應(yīng)符合公認(rèn)的科學(xué)原理并有充分的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)作為依據(jù)。
(2)研究對象:受試者的納人與排除標(biāo)準(zhǔn)與試驗干預(yù)措施的效應(yīng)相符。
(3)樣本量:樣本量計算和用最少的受試者人數(shù)獲得可靠結(jié)論的可能性。樣本數(shù)太小而不能獲得有效結(jié)論,將使受試者受到風(fēng)險或不便而毫無益處。
(4)隨機(jī):隨機(jī)分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害,特別是隨機(jī)化對照試驗中的試驗干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果。
(5)盲法:雙盲設(shè)計試驗的受試者需承擔(dān)當(dāng)治療需要試驗治療信息時也許不能應(yīng)需要及時提供給主治醫(yī)師的風(fēng)險。
(6)對照的選擇:通常從安全、有效的治療方法中選擇當(dāng)前最好的方法。安慰劑對照是基于:①目前缺乏有效的替代治療措施。②安慰劑治療僅伴隨較小的風(fēng)險,僅在生理測量上產(chǎn)生一個小的差別,如血清膽固醇輕度增加;或延遲治療或不治療僅導(dǎo)致暫時的不適,并沒有嚴(yán)重不良后果。③當(dāng)陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時,使用安慰劑不會增加受試者任何嚴(yán)重的、或不可逆損害的風(fēng)險。
(7)中止試驗:在試驗過程中如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險超過潛在的益處,或者獲得陽性有益結(jié)果的確鑿證據(jù),應(yīng)中止試驗。
2、受益與風(fēng)險和不便
(1)預(yù)期的受益:受試者在研究期間將獲得醫(yī)生特別的監(jiān)護(hù)和免費的醫(yī)療;將提前獲得有臨床應(yīng)用前景的、將來可能被食品藥品監(jiān)督管理部門正式批準(zhǔn)上市的新藥治療,特別是試驗藥物具有已上市藥品不具備的某些治療特點。I期、Ⅱ期臨床試驗,一般認(rèn)為試驗藥物沒有把握給受試者提供直接受益的前景。
(2)可能的風(fēng)險:①試驗藥物已知或未知的不良反應(yīng)。②安慰劑對照伴隨不治療或延遲有效治療的風(fēng)險。③隨機(jī)對照試驗的受試者被分配至可能被證明療效較差的治療。
(3)不便:參加試驗所花費的時間、交通、飲食控制與活動受限等。
(4)風(fēng)險最小化設(shè)計:權(quán)衡預(yù)期的受益與風(fēng)險和不便是否合理,任何風(fēng)險的大小應(yīng)根據(jù)其潛在臨床療效來評價。①建立不良事件的監(jiān)測系統(tǒng):指定專人或成立獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會,負(fù)責(zé)監(jiān)控研究數(shù)據(jù),保護(hù)受試者避免以往未知的不良反應(yīng),避免不必要地長時間接受療效較差的治療。②針對可能的風(fēng)險制訂醫(yī)療對策,如對可能發(fā)生的不良反應(yīng)的處理方案與程序,允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時改用陽性治療,研究者有權(quán)根據(jù)自己的判斷中止該病例的臨床試驗等措施。③當(dāng)研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時,可在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,加上試驗治療和安慰劑。這類研究的特定場合是:已知標(biāo)準(zhǔn)治療可以減少死亡率或不可逆損害的發(fā)病率,停止一個公認(rèn)有效的治療可能導(dǎo)致進(jìn)行性的殘疾,難以忍受的不適,或兩者皆有,但試驗采用標(biāo)準(zhǔn)治療作陽性對照則難以實施,或難以做出解釋時。④盲法試驗應(yīng)制定允許破盲的機(jī)制,以便在試驗過程中受試者的狀況惡化或發(fā)生副作用而需要醫(yī)療干預(yù)時揭示特定受試者接受的是何種治療。
3、招募受試者
(1)受試者的人群特征:選擇受試者人群應(yīng)遵循負(fù)擔(dān)和利益公平分配的準(zhǔn)則。邀請弱勢個體(老人、兒童、妊娠期婦女、智力或行為障礙以及等級群體中處于下級或從屬地位的成員等)作為受試者的特殊理由,以及保護(hù)他們權(quán)力和健康的措施。
(2)招募受試者的方式與程序:招募受試者可通過廣告,或布告的方式發(fā)布有關(guān)信息——有意向者報名——閱讀“研究簡介”——志愿者體檢篩選——合格者簽署知情同意書——入選受試者隨機(jī)分組——臨床試驗。
4、受試者的醫(yī)療和保護(hù)
(1)醫(yī)療服務(wù):研究者負(fù)責(zé)受試者的醫(yī)療服務(wù),做出與臨床試驗相關(guān)的醫(yī)療決定。受試者參加臨床試驗可得到免費醫(yī)療(如試驗藥物、理化檢查、門診掛號、額外或延長的住院、不良事件的醫(yī)療等)。研究結(jié)束后若繼續(xù)為受試者免費提供試驗治療的方式與時間。如果試驗治療無效,免費獲得常規(guī)治療的安排。受試者自愿退出時,可供選擇的治療措施。嚴(yán)重不良事件應(yīng)急處理預(yù)案。
(2)補(bǔ)償:受試者因參加臨床試驗發(fā)生的收入損失、交通費及其他開支可得到適當(dāng)?shù)难a(bǔ)償,如提供現(xiàn)金、禮物、或免費的服務(wù)或設(shè)施;尤其是那些不能從研究中直接受益者(如健康受試者),也可因帶來的不便和花費的時間而被付給報酬或得到其它補(bǔ)償。然而,報酬不應(yīng)過大,或提供的醫(yī)療服務(wù)不應(yīng)過多,否則誘使受試者冒過度的風(fēng)險或不是根據(jù)他們自己的最佳判斷而自愿參加試驗;也可能誘使受試者隱瞞那些使他們喪失受試者資格的信息。受試者因與研究有關(guān)的原因,如研究藥品不能接受的副作用,或因健康原因退出研究,應(yīng)作為完成全部研究而獲報酬或補(bǔ)償。受試者因其他理由退出研究,應(yīng)按參加工作量的比例而付給報酬。因受試者故意不依從而必須從研究中淘汰,研究者有權(quán)扣除其部分或全部報酬。
(3)保險與賠償:與研究有關(guān)的傷害、致殘或死亡的賠償?shù)陌才?,研究者和臨床試驗機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)提供醫(yī)療,申辦者負(fù)責(zé)承擔(dān)治療的費用及賠償。申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險,應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保,但由醫(yī)療事故所致者除外。針對風(fēng)險的賠償,申辦者應(yīng)尋求無需過錯舉證的適當(dāng)?shù)谋kU。
5、受試者隱私的保護(hù)
?。?)只有參與臨床試驗的研究人員和監(jiān)查員才可能接觸到受試者的個人醫(yī)療記錄,他們將簽署的研究者聲明或保密承諾中包括保密內(nèi)容。倫理委員會與藥品監(jiān)督管理部門有權(quán)視查臨床試驗記錄。
?。?)數(shù)據(jù)處理時將采用數(shù)據(jù)匿名的方式,省略可識別受試者個體身份的信息。若參加臨床試驗(如艾滋病、陽痿等)可能使受試者受到社會歧視,醫(yī)療記錄應(yīng)采取安全編碼等措施,保守可識別病人身份的信息。
?。?)負(fù)責(zé)保存受試者試驗記錄的臨床試驗機(jī)構(gòu)與申辦者的資料檔案室應(yīng)建立嚴(yán)格的安全保密措施。
6、知情同意
(1)知情同意的過程:研究者應(yīng)采用受試者或其合法代表能理解的語言和文字,說明有關(guān)臨床試驗的詳細(xì)情況,包括試驗?zāi)康?、試驗程序、可能的受益和風(fēng)險、受試者的權(quán)利和義務(wù)等,使受試者充分理解并有充分的時間考慮、所提問題均得到滿意答復(fù)后表示同意,并簽署知情同意書。每一例病人簽署知情同意書時醫(yī)生要將自己的聯(lián)系電話留給病人,以便病人在出現(xiàn)病情變化時能夠隨時找到醫(yī)生。簽署知情同意書的責(zé)任人是研究者。
(2)重新獲取知情同意:研究的條件或程序發(fā)生了顯著的變化,或得到了可能影響受試者繼續(xù)參加研究意愿的新信息,如從該研究或其他途徑發(fā)現(xiàn)了有關(guān)試驗藥物非預(yù)期的風(fēng)險或嚴(yán)重的不良反應(yīng),或替代產(chǎn)品的新信息,應(yīng)及時告知受試者這些信息,重新獲取受試者的知情同意。長期研究項目,即使該研究的設(shè)計或目標(biāo)沒有變化,也要按事先確定的時間間隔重新獲取知情同意。
(3)避免脅迫和不正當(dāng)影響:患者擔(dān)心拒絕參加研究可能損害醫(yī)患關(guān)系,醫(yī)生/研究者必須保證不論他們決定參加研究與否,都不會影響醫(yī)患關(guān)系,必要時應(yīng)由一個中立的第三方來獲取知情同意。任何形式的脅迫都使知情同意無效。
(4)知情同意的例外情況:因急診情況無法取得本人及其合法代表知情同意書,如缺乏已被證實有效的治療方法,而試驗干預(yù)措施有望挽救生命,恢復(fù)健康,或減輕病痛,應(yīng)在試驗方案中確定符合研究條件疾病的人群,說明接受這些對象的方法,并事先取得倫理委員會批準(zhǔn)。
7、倫理審查
?。?)多中心研究可通過各中心間達(dá)成的協(xié)議,各中心均接受組長單位倫理委員會的審查結(jié)論開始試驗。
(2)對研究方案或知情同意書的任何修改,可能影響受試者的權(quán)益或研究的實施,需再次報請倫理委員會批準(zhǔn)后實施。
?。?)臨床試驗中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件,各中心倫理委員會應(yīng)及時審查,提出書面修改意見,包括有充分的權(quán)力中止試驗,并通報組長單位和申辦者,供其考慮和做出相應(yīng)的行動,以確保所有其他受試者都能得到保護(hù),各中心的研究都將有效。
8、研究結(jié)果的報告
?。?)合同規(guī)定誰擁有發(fā)表研究結(jié)果的權(quán)力,并強(qiáng)制規(guī)定報告研究結(jié)果的文稿要與主要研究者一起準(zhǔn)備、并服從主要研究者的意見。
?。?)在陰性結(jié)果的情況下,通過公開發(fā)表或向藥品注冊當(dāng)局報告的途徑,以保證可以得到這類結(jié)果。
?。?)可能被認(rèn)為不適合發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)的情況,如流行病學(xué)、社會學(xué)或遺傳學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)可能對社會、或人群、或以種族或民族定義的群體的利益帶來風(fēng)險。
?。?)每位受試者將被告知與他們自身健康狀態(tài)有關(guān)的任何發(fā)現(xiàn)。研究完成后,受試者將被告知研究發(fā)現(xiàn)的方式。
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