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　　來源：本文刊登于《中國醫(yī)療器械信息》雜志2021年第27卷第1期

　　作者：蔡瑤 崔佳*
　　單位：江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心（江蘇 南京 210002）

　　內(nèi)容提要：醫(yī)療器械技術(shù)審評和注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查（以下簡稱，注冊核查）是監(jiān)管部門對第Ⅱ類和第Ⅲ類醫(yī)療器械產(chǎn)品上市前的安全有效性進(jìn)行評估的兩個(gè)重要環(huán)節(jié)，也是注冊申請人能持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出安全有效產(chǎn)品的重要保障，兩者相互聯(lián)系，密不可分。文章從技術(shù)審評角度，闡述當(dāng)前技術(shù)審評和注冊核查在協(xié)同性方面存在的問題，并提出一些建議，一方面希望有助于加深監(jiān)管人員對兩者相互聯(lián)系的理解，更加高效、準(zhǔn)確地實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)品的科學(xué)監(jiān)管，另一方面也希望能深化注冊申請人對技術(shù)審評和現(xiàn)場核查的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步提升產(chǎn)品注冊專業(yè)能力和質(zhì)量管理體系持續(xù)改進(jìn)能力。

　　關(guān)鍵詞：醫(yī)療器械 體外診斷試劑 技術(shù)審評 注冊核查

　　醫(yī)療器械技術(shù)審評和注冊核查是產(chǎn)品上市前對其安全有效性進(jìn)行審查的必需環(huán)節(jié)。注冊申報(bào)資料來源于注冊申請人在質(zhì)量管理體系框架下進(jìn)行的具體活動(dòng)，是在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)檢等過程中形成的體系文件的一部分。因此，注冊申報(bào)資料的內(nèi)容可溯源至質(zhì)量管理體系活動(dòng)。與之相應(yīng)的質(zhì)量管理體系活動(dòng)也應(yīng)體現(xiàn)在注冊申報(bào)資料中。

　　1.技術(shù)審評和注冊核查概況

　　《醫(yī)療器械注冊管理辦法》第三十四條，《體外診斷試劑注冊管理辦法》第四十四條，以及原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作程序（暫行）》的第三、第四和第八條中均明確了技術(shù)審評機(jī)構(gòu)可以根據(jù)需要參與注冊核查[1-3]。2020年3月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》，其中提出注冊核查應(yīng)當(dāng)結(jié)合注冊申報(bào)資料，重點(diǎn)關(guān)注與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的設(shè)計(jì)開發(fā)、采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等內(nèi)容，以及真實(shí)性核查要求;注冊申請人應(yīng)當(dāng)建立與產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，確保其在醫(yī)療器械全生命周期管理過程中有效運(yùn)行，保證設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)等過程數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、完整、可追溯，并與注冊時(shí)提交的全部注冊申報(bào)資料一致[4]。

　　目前我國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)超過21000 家，其中第Ⅱ類和第Ⅲ類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)超過12000 家，主要集中在長三角、珠三角和環(huán)渤海地區(qū)。江蘇省是醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)大省，產(chǎn)品涉及門類廣、品種多、規(guī)格全。截止今年4月，江蘇省醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)超過2900 家，約占全國生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量的14%。根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的《2019 年度醫(yī)療器械注冊工作報(bào)告》，江蘇省2019 年首次注冊的境內(nèi)第Ⅱ類和第Ⅲ類醫(yī)療器械產(chǎn)品分別為1202 個(gè)和224 個(gè)，均位居全國各省市第一位[5]。為進(jìn)一步提高監(jiān)管效率，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)監(jiān)管，根據(jù)江蘇省醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展實(shí)際，早在2018 年5 月，原江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于修訂醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)許可現(xiàn)場核查有關(guān)程序和要求的通知》，明確生產(chǎn)企業(yè)注冊與生產(chǎn)許可準(zhǔn)入核查、檢查員管理等工作由省局醫(yī)療器械監(jiān)管處統(tǒng)籌組織，現(xiàn)場核查及檢查員調(diào)度等日常事務(wù)由省局認(rèn)證審評中心負(fù)責(zé)[6]。修訂后的程序?yàn)閷徳u員直接或間接參與注冊核查提供了保障，有力地加強(qiáng)了技術(shù)審評和注冊核查之間的協(xié)同，增強(qiáng)了監(jiān)管合力，監(jiān)管效能得到了很大提升。

　　2.現(xiàn)狀及存在的問題

　　產(chǎn)品技術(shù)審評和注冊核查是分別從企業(yè)注冊申報(bào)資料的合規(guī)性和生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的符合性兩個(gè)維度對醫(yī)療器械的安全有效進(jìn)行的綜合評價(jià)。其中技術(shù)審評主要是通過對注冊申請人提供的注冊申報(bào)資料進(jìn)行審核，從法律法規(guī)的符合性、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則的適用性以及產(chǎn)品性能等方面進(jìn)行評估;注冊核查則更注重產(chǎn)品生產(chǎn)真實(shí)性及企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中的研發(fā)、采購、生產(chǎn)、質(zhì)檢等過程的質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制，并對圍繞這些關(guān)鍵環(huán)節(jié)的外圍支持（人員、文件管理、硬件和軟件設(shè)施等）進(jìn)行系統(tǒng)性的核查。兩者以不同路徑確認(rèn)企業(yè)是否具有在符合良好生產(chǎn)質(zhì)量管理體系下穩(wěn)定生產(chǎn)安全有效產(chǎn)品能力的監(jiān)管方法，但實(shí)際工作中兩者之間的相互協(xié)同及有效銜接是目前醫(yī)療器械上市前監(jiān)管環(huán)節(jié)的一個(gè)薄弱點(diǎn)。

　　一是技術(shù)審評和注冊核查的人員相對獨(dú)立，信息交流不充分。按照目前全國絕大多數(shù)的工作模式，技術(shù)審評和注冊核查通常是不同的兩批人，技術(shù)審評中需要確認(rèn)的問題無法及時(shí)有效地在注冊核查過程中進(jìn)行核實(shí)，而注冊核查中發(fā)現(xiàn)的問題也無法準(zhǔn)確地反饋給審評員。這種信息不對稱的情況極易形成溝通盲區(qū)，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)、評估，從而影響產(chǎn)品安全。

　　二是技術(shù)審評和注冊核查并行模式需進(jìn)一步優(yōu)化。通常情況下，注冊核查往往在技術(shù)審評結(jié)束之前已經(jīng)完成，有時(shí)甚至在技術(shù)審評還未正式開始之前已經(jīng)完成。這種情形下，由于技術(shù)審評尚未完成，并未形成最終的發(fā)補(bǔ)意見，技術(shù)審評中發(fā)現(xiàn)的問題可能涉及產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)的變更，而這些變更是否開展，是否經(jīng)過評審、驗(yàn)證和確認(rèn)無法核實(shí)，從而容易導(dǎo)致這些問題處于未解決狀態(tài)。

　　三是新技術(shù)新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)帶來的不確定性增強(qiáng)。隨著科技的進(jìn)步，學(xué)科交叉的發(fā)展，新技術(shù)新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)，而且更新周期越來越短，這對技術(shù)審評提出了更高的要求。審評員如果只局限于審核技術(shù)資料，不深入研發(fā)生產(chǎn)現(xiàn)場了解新技術(shù)的特性，新產(chǎn)品的特點(diǎn)、生產(chǎn)和質(zhì)控過程，則不能深刻理解影響產(chǎn)品性能和安全的關(guān)鍵點(diǎn)，在技術(shù)審評中也難以準(zhǔn)確地把控產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。

　　四是醫(yī)療器械行業(yè)特點(diǎn)要求檢查員專業(yè)性需進(jìn)一步強(qiáng)化。醫(yī)療器械門類眾多，學(xué)科跨度極大，且風(fēng)險(xiǎn)等級差別巨大。而目前檢查員的專業(yè)背景各異，專業(yè)能力千差萬別。在現(xiàn)有機(jī)制和人員條件下，一名檢查員往往身兼無源、有源、IVD產(chǎn)品等多種檢查任務(wù)，但檢查員的專業(yè)能力和素質(zhì)對不同類別產(chǎn)品的檢查工作是否均能勝任是值得思考的問題。

　　基于上述問題，如何建立和優(yōu)化技術(shù)審評和注冊核查之間的聯(lián)動(dòng)協(xié)同機(jī)制，強(qiáng)化技術(shù)審評和注冊核查的有效銜接，暢通信息流，從制度設(shè)計(jì)和流程再造上積極創(chuàng)造條件讓審評員有針對性地參與到注冊核查活動(dòng)中，充分發(fā)揮審評員的專業(yè)優(yōu)勢和檢查員的經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢，高效組織推進(jìn)注冊核查，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)監(jiān)管，科學(xué)監(jiān)管，是值得探索的方向。

　　3.建議

　　3.1 暢通技術(shù)審評和注冊核查信息溝通機(jī)制

　　根據(jù)技術(shù)審評程序和注冊核查程序中兩者的銜接點(diǎn)，在制度層面上設(shè)計(jì)技術(shù)審評與注冊核查的信息溝通機(jī)制，確保兩者之間信息傳遞及時(shí)、有效和充分。一方面，明確審評員需要參與注冊核查的情形及程序，讓審評員結(jié)合醫(yī)療器械本身的風(fēng)險(xiǎn)、注冊申報(bào)資料中存在的問題，有針對性地帶著問題參與到注冊核查工作中去;另一方面，建議注冊核查的執(zhí)行時(shí)間在技術(shù)審評發(fā)補(bǔ)之后。這種情形下，即使審評員不參與注冊核查，也可以充分在注冊核查方案中增加技術(shù)審評需要注冊核查過程中核實(shí)的問題，并要求檢查員在最終的檢查報(bào)告中詳細(xì)說明核實(shí)的具體情況，并及時(shí)反饋給審評員，便于對產(chǎn)品做出綜合評價(jià)。以體外診斷試劑技術(shù)審評和注冊核查為例，比如：①對合格供方以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)場核查可判斷注冊申報(bào)資料中的原材料研究是否充分;②對現(xiàn)場檢測儀器及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的檢查可辨別注冊申報(bào)資料中分析性能評估資料數(shù)據(jù)的真?zhèn)?③對參考品、國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的采購及使用記錄的檢查可確認(rèn)注冊申報(bào)資料中參考品的設(shè)置及產(chǎn)品溯源定值是否合理;④對原材料檢驗(yàn)記錄的核查可驗(yàn)證注冊申報(bào)資料中批生產(chǎn)記錄中所用材料是否做寫一致;⑤對質(zhì)檢記錄的核查可評判注冊申報(bào)資料中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否有效執(zhí)行;⑥對設(shè)計(jì)開發(fā)部分的核查可跟蹤技術(shù)審評問題是否作為設(shè)計(jì)開發(fā)輸入進(jìn)行變更，以及對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告是否進(jìn)行更新。

　　3.2 多渠道并舉提高技術(shù)審評和注冊核查效率

　　基于醫(yī)療器械全生命周期管理理念，對醫(yī)療器械產(chǎn)品從最初的概念形成、設(shè)計(jì)開發(fā)到最終的產(chǎn)品作用發(fā)揮完畢報(bào)廢處置，應(yīng)該實(shí)現(xiàn)閉環(huán)管理。針對目前技術(shù)審評和注冊核查并行的實(shí)際情況，實(shí)行分類精準(zhǔn)監(jiān)管，同時(shí)充分利用電子化信息手段，建立數(shù)據(jù)共享平臺(tái)，根據(jù)工作需求使上下游監(jiān)管環(huán)節(jié)均能及時(shí)上報(bào)、分享和獲知相關(guān)企業(yè)的實(shí)時(shí)監(jiān)管信息和情況，為各監(jiān)管部門及時(shí)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)監(jiān)管措施和填補(bǔ)監(jiān)管盲區(qū)提供有力支持，形成監(jiān)管合力。比如對于產(chǎn)品注冊核查在技術(shù)審評之前完成的情況，開展的注冊核查對技術(shù)審評需要核實(shí)的真實(shí)性和有效性的核查效果可能有限。這種情況下可加強(qiáng)對其上市后的日常監(jiān)管力度，充分利用技術(shù)審評、注冊核查、日常檢查、監(jiān)督抽查和抽樣檢驗(yàn)的信息反饋互通機(jī)制，利用最少的監(jiān)管資源達(dá)到最高的監(jiān)管效能，保證產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可控的要求。

　　3.3 強(qiáng)化以誠信體系建設(shè)為代表的信用資產(chǎn)價(jià)值，營造誠信自律行業(yè)氛圍

　　當(dāng)前我國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)模、管理水平、人員素質(zhì)等方面差異巨大，部分企業(yè)誠信意識(shí)和法律意識(shí)淡薄，存在渾水摸魚的僥幸心理，行業(yè)內(nèi)“劣幣驅(qū)逐良幣”的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，容易阻礙誠信企業(yè)和整個(gè)行業(yè)的健康良性發(fā)展。推進(jìn)誠信體系建設(shè)，發(fā)揮其強(qiáng)化醫(yī)療器械監(jiān)管的積極作用。結(jié)合醫(yī)療器械分類分級監(jiān)管的要求，以各地區(qū)的誠信平臺(tái)為重要支撐，設(shè)立誠信企業(yè)等級及考核標(biāo)準(zhǔn)，并定期向社會(huì)公開。在加大對違法失信行為的打擊力度、提高失信成本的同時(shí)，要更加重視企業(yè)的誠信價(jià)值，積極營造誠信自律的行業(yè)氛圍。比如，對于在歷次注冊核查、飛行檢查、日常監(jiān)督檢查、國家及省級抽檢工作中表現(xiàn)優(yōu)秀的企業(yè)，可以考慮在一定時(shí)間周期內(nèi)，將已核查完成的同品種核查結(jié)果適用于注冊申請人后續(xù)的產(chǎn)品，以減少或避免重復(fù)檢查，提高監(jiān)管效率，真正讓“誠信”成為企業(yè)的優(yōu)良資產(chǎn)，給企業(yè)帶來真正實(shí)惠。

　　3.4 審評員和檢查員能力提檔升級

　　技術(shù)審評和注冊核查相輔相成，需要審評員和檢查員的共同參與。當(dāng)前我國的醫(yī)療器械行業(yè)迅猛發(fā)展，新技術(shù)新產(chǎn)品層出不窮，這對審評員和檢查員均提出了更高的要求，因此急需加強(qiáng)審評員和職業(yè)化檢查員隊(duì)伍建設(shè)。一方面審評員需實(shí)地參與注冊核查，才能對產(chǎn)品的特性和工藝有更加深刻的了解，在技術(shù)審評過程中提高準(zhǔn)確把控產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的能力，提高審評效率;同時(shí)對新產(chǎn)品的注冊核查也需要審評員專業(yè)知識(shí)作為支撐。另一方面，注冊核查是技術(shù)性很強(qiáng)的監(jiān)管活動(dòng)，對檢查員有較高的專業(yè)性要求，對產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)過程也需要有一定了解，同時(shí)也要求對相應(yīng)的法律法規(guī)比較熟悉。目前醫(yī)療器械檢查員來自各種專業(yè)，這也需要加強(qiáng)檢查員的職業(yè)化隊(duì)伍建設(shè)，強(qiáng)化專業(yè)培訓(xùn)，懂技術(shù)、懂原理更有助于在檢查中發(fā)現(xiàn)問題，把控關(guān)鍵點(diǎn)。充分利用我省高校和科研院所資源豐富，產(chǎn)業(yè)鏈齊全的優(yōu)勢，結(jié)合我省醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)特點(diǎn)，與高校和科研院所聯(lián)合建立我省的監(jiān)管科學(xué)研究院，在強(qiáng)化理論研究的同時(shí)，加速培養(yǎng)專業(yè)強(qiáng)、素質(zhì)高、理念新的新時(shí)代監(jiān)管人才，不斷夯實(shí)監(jiān)管基礎(chǔ)，以確保醫(yī)療器械始終處于良性的發(fā)展軌道上。

　　參考文獻(xiàn)：略