BE試驗(yàn)/預(yù)BE試驗(yàn)是什么??jī)烧邊^(qū)別在哪?
發(fā)布日期:2023-10-10 閱讀量:次
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一、 什么是BE試驗(yàn)?
生物等效性(BE)試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法,以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo),比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑,在相同的試驗(yàn)條件下,其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。
生物等效性試驗(yàn)在藥物研究開(kāi)發(fā)的不同階段,其作用可能稍有差別,但究其根本,生物等效性試驗(yàn)的目的都是通過(guò)測(cè)定血藥濃度的方法,來(lái)比較不同的制劑對(duì)藥物吸收的影響,也即藥物不同制劑之間的差異,以此來(lái)推測(cè)其臨床治療效果差異的可接受性,即不同制劑之間的可替換性。
二、 什么是BE預(yù)試驗(yàn)?
顧名思義,BE預(yù)試驗(yàn)是指在開(kāi)始正式的BE試驗(yàn)前,用一個(gè)小樣本所進(jìn)行的試驗(yàn)。
FDA在2007年發(fā)布的《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究:一般性考慮》中,有專(zhuān)門(mén)一段講述“預(yù)試驗(yàn)”:“如果申辦者選擇進(jìn)行預(yù)試驗(yàn),可在進(jìn)行正式的BE研究之前在少數(shù)受試者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)”。
NMPA 2016年《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出“正式試驗(yàn)開(kāi)始之前,可在少數(shù)志愿者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn),用以驗(yàn)證分析方法、評(píng)估變異程度、優(yōu)化采樣時(shí)間,以及獲得其他相關(guān)信息。預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計(jì)分析。”
三、預(yù)BE試驗(yàn)與BE試驗(yàn)的區(qū)別
BE試驗(yàn)又稱(chēng)生物等效性試驗(yàn),是評(píng)價(jià)仿制藥的質(zhì)量試驗(yàn)。我國(guó)是仿制藥大國(guó),現(xiàn)在一致性評(píng)價(jià)做得如火如荼,BE試驗(yàn)費(fèi)用也因此水漲船高。按照企業(yè)研發(fā)制劑的規(guī)律,一個(gè)藥品極有可能需要多次BE試驗(yàn)才能通過(guò),若企業(yè)所擁有的批號(hào)藥品全部完成BE試驗(yàn),將支付巨額的BE試驗(yàn)費(fèi)用,倘若BE試驗(yàn)失敗的話(huà)將會(huì)帶來(lái)許多不可挽回的損失。預(yù)BE試驗(yàn)是在BE試驗(yàn)開(kāi)展之前開(kāi)展的,開(kāi)展預(yù)BE試驗(yàn)有助于為正式BE試驗(yàn)提供參考,使正式BE試驗(yàn)順利完成。
預(yù)BE試驗(yàn)與BE試驗(yàn)的區(qū)別之一是例數(shù)
目前預(yù)BE試驗(yàn)的受試者例數(shù)沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定,通常采用8~12例,如果變異系數(shù)大的,可以做18例,對(duì)于變異系數(shù)特別大的,甚至有預(yù)試驗(yàn)做到24例。根據(jù)綜合相關(guān)研究,基本上做預(yù)BE試驗(yàn)6~12例之間會(huì)比較合理。因?yàn)槿绻龜?shù)多了,那就不是預(yù)試驗(yàn),而是正式BE了;而如果例數(shù)少了,雖然省錢(qián),但變異度太大,并不能達(dá)到做預(yù)BE的目的。
而對(duì)于大多數(shù)藥物的BE試驗(yàn),受試者需要18-24例,但對(duì)于高變異藥物(個(gè)體內(nèi)變異>30%者),則應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加樣本量,避免假陰性結(jié)果,保證試驗(yàn)有適當(dāng)?shù)陌盐斩取?/p>
四、做預(yù)BE試驗(yàn)的目的
1)判斷受試制劑處方工藝與參比制劑是否接近
通過(guò)預(yù)BE試驗(yàn)了解受試制劑與參比制劑在體內(nèi)吸收情況是否接近,從而判斷是否需要調(diào)整受試制劑的處方工藝。
2)估計(jì)受試制劑和參比制劑的變異程度
影響藥物變異程度的因素包括:化合物的因素、制劑的因素、以及試驗(yàn)本身的因素。通過(guò)預(yù)BE試驗(yàn)預(yù)估受試制劑和參比制劑的變異程度,從而為正式BE試驗(yàn)的樣本量提供參考。
3)優(yōu)化試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)
通過(guò)預(yù)BE試驗(yàn)確認(rèn)采血點(diǎn)是否足夠以及設(shè)置的合理性。預(yù)實(shí)驗(yàn)的首要目的一個(gè)是對(duì)配方在人體中的進(jìn)一步確定,一個(gè)正式試驗(yàn)上面的預(yù)演,這樣可以確定采血點(diǎn)的設(shè)置是否正確、是否有可能出現(xiàn)一些不能預(yù)測(cè)的情況等。所以進(jìn)行一個(gè)預(yù)實(shí)驗(yàn)是一個(gè)比較明智的選擇。
4)確認(rèn)分析方法
通過(guò)預(yù)BE試驗(yàn)確認(rèn)藥物或代謝產(chǎn)物血樣分析方法是否恰當(dāng),靈敏度是否滿(mǎn)足要求等。對(duì)于內(nèi)源性物質(zhì),體內(nèi)吸收比較復(fù)雜,需要了解基線(xiàn)的變化情況,通過(guò)開(kāi)展預(yù)試驗(yàn)對(duì)分析方法確認(rèn)尤為重要。
五、預(yù)BE試驗(yàn)的適用范圍
1)口服速釋制劑(不包括口崩片,口含片等:包含有大部分BCS4類(lèi),部分BCS2類(lèi);大部分高變異藥物;窄治療窗藥物;大部分胃腸道不穩(wěn)定的藥物。
2)大部分口服緩控釋制劑。
3)挑戰(zhàn)制劑專(zhuān)利的藥物。
挑戰(zhàn)專(zhuān)利時(shí),受試制劑在許多方面與參比制劑不同, 如晶形,粒徑,輔料種類(lèi),工藝等。
4)與參比制劑釋放機(jī)理或處方或工藝不同的藥物。
由于成本,設(shè)備,輔料等方面原因,受試制劑與參比制劑的釋放機(jī)理或處方工藝會(huì)有所不同。對(duì)于此類(lèi)藥物來(lái)說(shuō),受試制劑與參比制劑的體內(nèi)的釋放及血藥濃度的變異是不一樣的。在進(jìn)行BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí),受試制劑與參比制劑的變異都要考慮進(jìn)去,且BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)以較大的變異來(lái)估計(jì)樣本量。
5)內(nèi)源性物質(zhì)
內(nèi)源性物質(zhì)本身比較復(fù)雜且變異程度很高,開(kāi)展預(yù)BE試驗(yàn)主要了解受試制劑與參比制劑在體內(nèi)的基線(xiàn)變化情況,以及對(duì)試驗(yàn)程序和操作進(jìn)行確認(rèn),為正式BE試驗(yàn)打下基礎(chǔ)。
六、BE研究適用范圍
1、改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型,但不改變給藥途徑的口服制劑或其他有關(guān)制劑(化學(xué)藥)。
2、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑(化學(xué)藥)。
3、改變口服藥物制劑處方或工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)。
4、其他
七、BE研究方法
通常意義的BE研究是指通過(guò)測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本(如血漿或尿液)中藥物濃度,獲得藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)來(lái)反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過(guò)程。并經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)挠?jì)算得到曲線(xiàn)下面積(AUC)、達(dá)峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)等參數(shù)后,通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較判斷兩制劑是否生物等效。
八、BE研究的臨床試驗(yàn)報(bào)告
生物等效性研究臨床報(bào)告內(nèi)容至少應(yīng)包括以下內(nèi)容:
?。?)實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?/p>
?。?)生物樣本分析方法考察的數(shù)據(jù),提供必要的圖譜;
?。?)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和操作方法,包括全部受試者的資料、樣本例數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時(shí)間安排;
(4)受試者各時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度、藥代參數(shù)和藥時(shí)曲線(xiàn);
?。?)采用的統(tǒng)計(jì)分析方法以及詳細(xì)統(tǒng)計(jì)過(guò)程和結(jié)果;
?。?)服藥后的臨床不良反應(yīng)觀察結(jié)果,受試者中途退出和脫落記錄及原因;
?。?)生物利用度或生物等效性結(jié)果分析以及討論;
(8)參考文獻(xiàn)。
九、總結(jié)
對(duì)于仿制藥來(lái)說(shuō),做BE試驗(yàn)是一個(gè)最終的標(biāo)準(zhǔn),但是在體外無(wú)法完全模擬體內(nèi)的吸收、分布等,而做一個(gè)預(yù)BE試驗(yàn)可以確定采血點(diǎn)的設(shè)置是否正確、以及是否有可能出現(xiàn)一些不能預(yù)測(cè)的情況等等。因此一個(gè)預(yù)BE試驗(yàn)在一定程度上既能提高BE試驗(yàn)的成功率,也能降低BE試驗(yàn)費(fèi)用的損失率。
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