附件：植入式左心室輔助系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第17號）.doc

植入式左心室輔助系統(tǒng)注冊技術(shù)審查
指導原則

本指導原則是對植入式左心室輔助系統(tǒng)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學依據(jù)。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則也可作為其他心室輔助系統(tǒng)的審查參考。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、范圍

本指導原則適用于植入式左心室輔助系統(tǒng)。適用范圍分為如下兩種情形：

用于非長期治療系統(tǒng)的適用范圍為：用于為進展期難治性左心衰患者血液循環(huán)提供機械支持，含心臟移植前或恢復心臟功能的過渡治療。供具備心臟移植條件與術(shù)后綜合護理能力的醫(yī)療機構(gòu)使用，醫(yī)務(wù)人員、院外護理人員以及患者須通過相應(yīng)培訓。抗凝治療不耐受患者禁用。

可用于長期治療系統(tǒng)的適用范圍為：用于為進展期難治性左心衰患者血液循環(huán)提供機械支持，即心臟移植前或恢復心臟功能的過渡治療以及長期治療。供具備心臟移植條件與術(shù)后綜合護理能力的醫(yī)療機構(gòu)使用，醫(yī)務(wù)人員、院外護理人員以及患者須通過相應(yīng)培訓。抗凝治療不耐受患者禁用。

二、綜述資料

（一）概述

產(chǎn)品管理類別為三類，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》有源植入器械中的植入式循環(huán)輔助設(shè)備，類別代號為12-04-02。按照裝置的原理和結(jié)構(gòu)可分為搏動泵、軸流泵（如機械軸承軸流泵）、離心泵（如磁液懸浮離心泵、流體動力軸承離心泵、全磁懸浮離心泵）等類型。概述中應(yīng)闡述產(chǎn)品名稱確定依據(jù)。

（二）產(chǎn)品描述

1.作用機理：描述產(chǎn)品作用于人體的基本原理和預期作用，如產(chǎn)品用于心衰患者為其提供血流動力學支持，支持期間可分擔左心室的部分或全部的負荷，從而改善患者血液的全身灌注并減輕患者生理的不適。

2.工作原理：描述產(chǎn)品的基本工作過程，包括血泵原理（如血液泵葉輪的支撐情況和驅(qū)動情況，通過葉輪如何將進入泵內(nèi)的血液排出等）、與心血管系統(tǒng)的連接情況、供電系統(tǒng)供電原理及控制單元控制原理。

3.系統(tǒng)組成及結(jié)構(gòu)

（1）給出系統(tǒng)的設(shè)計依據(jù)、系統(tǒng)配置、系統(tǒng)組成結(jié)構(gòu)以及操作限制的詳細說明。關(guān)鍵設(shè)計選項的基本原理，包括但不限于對血液成分破壞最小化的方法、熱量管理方法、驅(qū)動裝置的選擇、電源管理方案、可靠性研究、解剖構(gòu)造適當性、與患者交互作用。

植入式左心室輔助系統(tǒng)通常包括植入式組件、體外組件及配套手術(shù)用工具等，應(yīng)給出各個部件的尺寸、形狀、重量和體積以及可以使用的系統(tǒng)組件的不同配置。其中：

植入式組件通常包括：血泵（結(jié)合圖示詳述包括葉輪、電機、電路板等泵內(nèi)部件工作情況及工作原理）、心室與血泵入口連接部件（包括入血管（如適用））、血泵出口連接部件（包括出血管）、血泵經(jīng)皮電纜線等。

體外組件通常包括：體外控制和監(jiān)視裝置、可充電電池/緊急備用電池、適配器、充電器、淋浴包、其他特定功能組件（如純水密封組件）（如適用）等。

配套手術(shù)用工具通常包括：用于左心室開孔、輔助固定或夾持、皮膚穿刺的配套手術(shù)工具（如隧道刀、穿孔器、手術(shù)扳手、解剖器等）。

（2）給出系統(tǒng)總體框圖、主要部件圖示、各個部件工程圖示（如二維投影圖、剖視圖或三維爆炸圖等）及對應(yīng)說明，并注明部件滅菌狀態(tài)及是否為植入部件。

（3）列出各個部件的物理特性：尺寸、質(zhì)量等。

（4）系統(tǒng)在不同使用環(huán)境下（如手術(shù)過程、醫(yī)院、家庭、車載）的系統(tǒng)配置，應(yīng)列出不同配置的組成，包括選配部件。

（5）與系統(tǒng)配套使用的醫(yī)療器械，但不作為擬申報注冊的產(chǎn)品組成部分（如人造血管），應(yīng)注明配套醫(yī)療器械的注冊證信息（包括產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格、注冊人名稱等）和關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等信息。

（6）植入部件、與人體血液和組織接觸的部件和涂層，應(yīng)注明部件材料化學名稱、材料廠家、接觸部位和接觸時間。高分子材料應(yīng)提供CAS號碼；金屬材料應(yīng)提供牌號及符合的標準（如適用）；如使用添加劑（如色母料），應(yīng)提供添加劑重量及占原材料重量百分比。如有其他直接影響產(chǎn)品安全性、有效性的組成材料相關(guān)內(nèi)容，也應(yīng)詳細明確具體要求。

4.系統(tǒng)功能描述

給出系統(tǒng)的功能描述，包括各部件的全部性能范圍，一些不希望在臨床上使用或會導致裝置失效的操作條件也應(yīng)做描述。

（1）植入式組件功能描述：血泵功能描述中應(yīng)明確血泵植入位置（腹腔或胸腔）及解剖構(gòu)造適應(yīng)性分析；提供運動部件（如：電機）的驅(qū)動、控制方式及設(shè)計原理；提供電機最低、最高限制轉(zhuǎn)速等操作限制的說明；提供血泵設(shè)計工作范圍（如設(shè)計轉(zhuǎn)速、流量、功耗、揚程范圍等）和誤差范圍；提供血泵（入口、出口）與血液循環(huán)系統(tǒng)連接的方式或原理；提供驅(qū)動電纜設(shè)計；提供血泵熱能管理設(shè)計；提供血泵的密封設(shè)計，如：血泵內(nèi)部組件與血液/體液的密封設(shè)計，防止血液滲漏的密封設(shè)計等；其他部件的功能描述。

（2）體外控制和監(jiān)視裝置功能描述：體外控制和監(jiān)視裝置功能概述；與血泵、供電部件連接設(shè)計，防止錯誤連接的措施；用戶界面；報警信息及報警觸發(fā)條件等。

（3）配套手術(shù)用工具功能描述：各手術(shù)工具部件的功能概述；在植入手術(shù)期間的基本操作方式及注意事項。

（4）系統(tǒng)供電部件描述：提供系統(tǒng)在不同環(huán)境下（手術(shù)過程、醫(yī)院環(huán)境、家庭環(huán)境等）的供電配置和特殊要求；提供不同供電配置條件下更換電池（電源）的操作及注意事項，如：從雙電池模式切換為單個電池和適配器供電等；提供充電器使用要求。

（5）系統(tǒng)其他組件的功能描述。

5.區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征內(nèi)容

應(yīng)列舉國內(nèi)外同類產(chǎn)品情況，從產(chǎn)品基本原理、組成結(jié)構(gòu)、性能要求、主要功能、使用方法、臨床應(yīng)用情況等多方面進行對比并進行說明。

6.儲存運輸、使用環(huán)境要求

（1）列出系統(tǒng)或各部件的儲存運輸、使用環(huán)境要求，包括但不限于溫度范圍、相對濕度范圍、氣壓范圍等。

（2）說明系統(tǒng)可安全使用的范圍（如醫(yī)院、家庭、公路等）。

（三）規(guī)格型號

對于申報的多種規(guī)格型號的產(chǎn)品，應(yīng)當：

1.列出產(chǎn)品型號，描述各型號主要功能模塊及其組成部件，提供圖示說明。

2.描述并列出不同型號之間的差別。

（四）包裝說明

描述有關(guān)產(chǎn)品（包括無菌部件和非無菌部件）包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況，對產(chǎn)品包裝信息的內(nèi)容應(yīng)符合GB 16174.1-2015及ISO 14708-5：2010的要求。

應(yīng)描述產(chǎn)品滅菌方法，并提供與滅菌方法相適應(yīng)的初包裝材料的信息。

應(yīng)提供在宣稱的使用期限內(nèi)及運輸條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

（五）適用范圍和禁忌癥

1.適用范圍：應(yīng)當明確產(chǎn)品的適用范圍或適應(yīng)癥；明確對產(chǎn)品使用的機構(gòu)和人員的要求及應(yīng)當具備的技能/知識/培訓；說明系統(tǒng)中各組件是一次性使用還是重復使用；說明預期與其組合使用的器械。

2.預期使用環(huán)境：該系統(tǒng)一般情況下預期使用的地點包括醫(yī)療機構(gòu)、救護車、家庭等，應(yīng)將產(chǎn)品使用于安全的環(huán)境中，詳細說明使用環(huán)境條件及保管環(huán)境條件。應(yīng)避免在溫度、濕度極端變化的地方和陽光直射處進行使用及保管。

3.適用人群：目標患者人群的信息（如成人等），患者選擇標準的信息，以及使用過程中需要監(jiān)測的參數(shù)、考慮的因素，如電源管理和報警管理等。

4.禁忌癥：應(yīng)當明確說明該系統(tǒng)的絕對禁忌癥和相對禁忌癥（若有）及其他禁止事項，說明禁止同時使用的醫(yī)療器械和相應(yīng)應(yīng)用情況（如不能進行MRI診斷或高壓氧治療等）。

（六）參考同類產(chǎn)品的信息

應(yīng)列舉國內(nèi)外已上市同類產(chǎn)品情況，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。從產(chǎn)品基本原理、組成結(jié)構(gòu)、性能要求、主要功能、使用方法等多方面進行對比并進行說明。

（七）其他需說明的問題

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應(yīng)當提供批準文號和批準文件復印件；預期與其他醫(yī)療器械或通用產(chǎn)品組合使用的應(yīng)當提供說明；應(yīng)當說明系統(tǒng)各組合醫(yī)療器械間存在的物理、電氣等連接方式。

三、研究資料

（一）產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當提供植入式左心室輔助系統(tǒng)性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

1.系統(tǒng)性能測試

系統(tǒng)性能測試是在模擬的使用環(huán)境下對最終系統(tǒng)設(shè)計的一個全面的評價，應(yīng)符合ISO14708-5:2010的要求并給出與該標準的對照表，明確適用性及不適用理由。

系統(tǒng)性能測試使用的裝置應(yīng)合理地反映預期的患者人群特征，包括心率、心排量、平均心房壓（心室前負荷）、平均主動脈壓（心室后負荷）、血管順應(yīng)性等。應(yīng)當列出體外測試系統(tǒng)的試驗設(shè)置值，包括壓力、順應(yīng)性、被測試設(shè)備在測試系統(tǒng)中的位置及連接方式、測量部件的位置、試驗設(shè)置的基本原理。另外，應(yīng)包括系統(tǒng)所有時變參數(shù)的特性描述，這些參數(shù)與處于搏動環(huán)境的自然心臟同時（或作為一個替代物）起作用，通過這種方式，可以模擬出系統(tǒng)與患者間的性能影響。

性能評價可采用血液或模擬血液溶液。為了反映泵的性能，模擬血液溶液應(yīng)模擬出血液的關(guān)鍵特性，如粘度、溫度、密度等。測量的參數(shù)包括但不限于以下內(nèi)容：血液泵輸入和輸出壓力波形；血液泵輸出流量波形；血泵產(chǎn)生的平均流出壓力；向血泵輸送的平均流入壓力；平均泵流出量；可實現(xiàn)的最大操作限制。

為了全面評價產(chǎn)品性能和產(chǎn)品與患者之間的相互作用，應(yīng)該進行以下兩項測試：

（1）系統(tǒng)常規(guī)性能評價

測試裝置設(shè)置為患者的常規(guī)生理條件，將產(chǎn)品接入該裝置以常規(guī)參數(shù)和條件運行，系統(tǒng)整體需能夠達到正常的血流動力學指標，如系統(tǒng)總流量、平均主動脈壓、平均心房壓等。

（2）極端條件下的系統(tǒng)響應(yīng)和效應(yīng)

測試應(yīng)當模擬系統(tǒng)性能變化對患者的影響以及患者狀態(tài)變化對系統(tǒng)性能的影響，確定出器械及患者極端操作的影響。極端操作包括最小血液流量、最大血液流量、高血壓、低血壓、流量及壓力發(fā)生變化時的反應(yīng)、可能的流入量/流出量限制。系統(tǒng)性能變化的極端條件包括輸入功率、泵流量、壓力、電池壽命等不利情況。

2.組件性能評價

（1）血泵的設(shè)計性能評價 通過泵設(shè)計性能評價泵的設(shè)計是否滿足性能規(guī)范要求。

①流體動力學分析

申請人應(yīng)提供血泵流體動力學分析的研究資料。流體動力學分析是對血泵內(nèi)的流體動力學特性進行評估，并研究其結(jié)果與設(shè)計指標、體外測試、體內(nèi)測試結(jié)果的關(guān)系。流體動力學分析的研究方法可以采用計算流體動力學（CFD）或流場可視化工具（PIV）等。

②氣蝕

在任何工作條件下，血泵都不應(yīng)出現(xiàn)氣蝕現(xiàn)象。應(yīng)提供臨界氣蝕條件及相關(guān)的研究資料（如適用）。

③血泵性能測試

通過水力學測試研究血泵主要性能參數(shù)（流量、揚程、轉(zhuǎn)速、功率等）之間的關(guān)系，從而驗證血泵設(shè)計滿足其設(shè)計指標的要求。測試液體應(yīng)使用血液或模擬血液溶液以模擬血液的關(guān)鍵特性，如粘度、溫度和密度（如適用）。

④血泵抗重力加速度和扭擺性能評價

對于采用磁懸浮或其它非接觸式軸承的血泵，其工作時動子和定子無機械接觸，設(shè)計時應(yīng)考慮在一定的重力加速度下或一定的角速度扭擺的情況下，系統(tǒng)依然保持設(shè)計要求。

應(yīng)同時考慮血泵自振和諧振的情況。

應(yīng)提供抗重力加速度和扭擺測試水平的定義依據(jù)，以及驗證測試報告（如適用）。

（2）體外控制、驅(qū)動和監(jiān)視裝置

由患者攜帶的血泵控制、驅(qū)動裝置以及體外監(jiān)視裝置應(yīng)驗證其滿足設(shè)計指標，且應(yīng)考慮其預期使用環(huán)境（如醫(yī)院、家庭和救護車）。申請人應(yīng)提供至少以下內(nèi)容的驗證資料：電氣輸入（電壓范圍、電流范圍、紋波、電源要求）；電氣和/或機械輸出（電壓、電流、功率、扭矩、壓力等）；應(yīng)符合GB9706.1-2007中對生命支持系統(tǒng)規(guī)定的電氣安全要求；控制和、驅(qū)動單元和監(jiān)視裝置中使用的軟件應(yīng)符合《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》的要求；報警應(yīng)符合YY0709-2009的要求，并包括多種類型的報警（例如聽覺、視覺等）；應(yīng)考慮溫度、振動、沖擊等環(huán)境測試，可按照GB/T 14710-2009及申請人規(guī)定的測試方法進行測試；溫升應(yīng)符合GB9706.1-2007的規(guī)定。

（3）可植入控制和驅(qū)動部件（若有）

應(yīng)符合GB16174.1-2015，提供相應(yīng)的研究資料。

（4）電源

左心室輔助系統(tǒng)的電源（包括電池充電器）應(yīng)符合GB9706.1-2007中規(guī)定的醫(yī)療設(shè)備的安全要求。需對電源輸入和電源輸出（電壓范圍、紋波、電流及電源）以及過載能力和過載保護進行驗證。應(yīng)說明預期使用環(huán)境（如醫(yī)院、家庭和救護車）的測試要求。

應(yīng)提供帶有線路電源供給系統(tǒng)以補充或替代電池電源系統(tǒng)。若包含線路電源供給系統(tǒng)，需考慮以下情況：若電源失效，緊急電源的啟動流程；標明電線連接及電源輸出的電源狀態(tài)指示器；若出現(xiàn)電線斷開和/或電源失效，應(yīng)有聲響警報；電源冗余器械在醫(yī)院內(nèi)和醫(yī)院外使用時，有線電源供給系統(tǒng)應(yīng)符合GB9706.1-2007中的電源安全性要求。

（5）電池

由電池供電的左心室輔助系統(tǒng)應(yīng)考慮進行以下測試：

①電池從滿電量到耗盡狀態(tài)的電壓變化；

②電流（負載）對電池性能（電壓、電量、外殼溫度）的影響；

③時間、溫度、負載和循環(huán)次數(shù)對電池容量的影響（老化）；

④電池預防性維護和更換計劃（基于循環(huán)次數(shù)或使用時間）；

⑤如果電池發(fā)生故障的應(yīng)急備份程序；

⑥充電規(guī)格參數(shù)：充電電流、充電結(jié)束條件、充電時間等；

⑦測量電池耗盡的方法；

⑧充電時潛在產(chǎn)生的氣體危害的控制方法；

⑨電池狀態(tài)指示燈，用來給出電池電量耗盡預警。申請人應(yīng)定義從給出電池電量耗盡預警到電池停止給設(shè)備供電的時間間隔；

⑩電池耗盡時的聽覺、視覺報警；

?電池電源并聯(lián)冗余設(shè)計的適用性；

?放電超溫的測量和識別方法；

?防止電池爆炸；

根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計和臨床醫(yī)用條件，應(yīng)提供能夠證明電池安全的第三方認證證書，提供滿足以下標準的驗證資料：

GB 31241-2014，《便攜式電子產(chǎn)品鋰離子電池盒電池組安全要求》

IEC 62133:2013，《含堿性或其它非酸性電解液的蓄電池和蓄電池組—便攜式密封蓄電池和蓄電池組的安全要求》

UN38.3，聯(lián)合國關(guān)于危險品運輸?shù)慕ㄗh、手冊及試驗標準，第6次修訂版。

（6）連接器和驅(qū)動線纜

①電氣連接

所有與電源、電池、控制器和血泵連接的電氣連接的設(shè)計應(yīng)進行以下的測試（如適用）：拉力測試、扭力測試、撓曲測試、墜落測試、滲透測試及振動測試，并測量連接的電氣/機械完整性、抗腐蝕能力、正確的連接器對接、連接器的連接/斷開循環(huán)及各試驗前和試驗后的傳導性/電阻，確保符合設(shè)計規(guī)范。應(yīng)滿足GB16174.1-2015中的要求。

②帶有流體驅(qū)動的管路（若有）

對于帶有流體驅(qū)動管路的系統(tǒng)，所有與驅(qū)動源和血泵連接的驅(qū)動管路都應(yīng)考慮按照設(shè)計的指標進行拉力、扭曲、跌落、振動、彎折（彎曲半徑）和磨損測試，并且測試后根據(jù)申請人的接受項目和指標檢查驅(qū)動線纜的破損情況、泄漏及壓力下降情況。

③人造血管、入口插管、心室連接器

人造血管若采用已有注冊證的產(chǎn)品，應(yīng)明確配用的人造血管的注冊信息；若該部件由申報企業(yè)生產(chǎn)，應(yīng)按照該部件的相應(yīng)法規(guī)要求提供相應(yīng)資料，其中應(yīng)包括提供符合YY0500-2004要求的檢測報告。

入口插管以及與血泵連接用的心室連接器應(yīng)能夠承受工作時產(chǎn)生的負壓而不會塌陷或使空氣進入血液流道。測試時要考慮血泵所產(chǎn)生的最大負壓。

通過一定的測試評估與血泵和血液流道之間的所有連接是否符合指標要求，例如拉力、扭曲、振動、彎折（彎曲半徑）和密封完整性等測試。

（7）人工心臟瓣膜

如果心室輔助裝置中包含有人工心臟瓣膜，則人工心臟瓣膜的可靠性應(yīng)放在最終的裝置中進行評價，若瓣膜的設(shè)計無法在最終的裝置上進行評價，則應(yīng)詳述理由，并按照該部件的相應(yīng)法規(guī)要求提供相應(yīng)資料，其中應(yīng)包括提供符合GB 12279-2008要求的檢測報告。

（8）經(jīng)皮能量傳輸系統(tǒng)

經(jīng)皮能量傳輸系統(tǒng)（TETS）將能量經(jīng)過皮膚傳送到體內(nèi)的植入系統(tǒng)，而不需要使用穿透皮膚的電線或管路。該系統(tǒng)的驗證應(yīng)包括理論分析和測試。如果使用TETS，應(yīng)提供指標定義的依據(jù)以及相應(yīng)驗證及檢測報告。

指標應(yīng)至少包括以下可測試參數(shù)：輸入功率范圍；輸出功率范圍；最大功率范圍；效率；局部溫升；工作電壓范圍；軸向/徑向線圈偏心的影響；附近大的金屬物體的影響；特定吸收率；雙向信息的傳輸；信息傳輸失敗的風險；頻率范圍；組織創(chuàng)傷（例如磨損、壓力、皮膚損傷）。

（9）手術(shù)工具

應(yīng)提供手術(shù)工具的性能研究資料，包括功能、物理特性、耐腐蝕性等。

3.可靠性

該產(chǎn)品的可靠性目標取決于機械循環(huán)支持裝置的預期用途，一般來說，系統(tǒng)可靠性為系統(tǒng)在給定條件下在一定時期內(nèi)執(zhí)行功能的可能性?？煽啃阅繕丝梢远x為：系統(tǒng)Z年內(nèi)，在置信度為Y的條件下，可靠度達到X。

可靠性試驗樣本量可以基于左心室輔助設(shè)備的預期工作時間以及可靠性和置信區(qū)間決定。

試驗可以將血液泵置于適當?shù)纳韺W搏動負載中，來驗證植入式左心室輔助系統(tǒng)（血泵、控制器）符合可靠性要求。運行相應(yīng)的周期后，血液泵設(shè)備需要提供基本性能并保持安全，不允許出現(xiàn)影響設(shè)備基本性能的性能降低。

試驗期間可以將故障分為以下幾類，不能發(fā)生災難性故障和致命性故障。

（1）災難性故障。導致完全失去系統(tǒng)功能的故障定義為“災難性故障”。如果此故障發(fā)生在臨床上的話，有可能給患者造成嚴重的難以恢復的損傷，甚至造成死亡。

（2）致命性故障。導致系統(tǒng)無法安全穩(wěn)定的實現(xiàn)其預期功能的故障定義為“致命性故障”。如果此故障發(fā)生在臨床上且沒有干預，有可能給患者造成損傷，甚至造成死亡。

（3）臨界性故障。導致系統(tǒng)安全備份被破壞或?qū)е孪到y(tǒng)進入非安全狀態(tài)的故障定義為臨界性故障。如果此故障發(fā)生在臨床上，可能暫時不會造成患者的損傷，但如果不及時處理，也可能最終傷及患者。

（4）一般性故障。包括輕微性故障和可忽略故障。引發(fā)計劃外維護，或造成系統(tǒng)表面損傷的故障定義為此類故障。此類故障在臨床上不足以導致患者損傷。

測試系統(tǒng)還應(yīng)模擬血泵轉(zhuǎn)速、天然心臟搏動頻率等參數(shù)按照每天三次調(diào)整來模擬人在一天中的各種活動狀態(tài)。

（二）材料研究

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品使用的環(huán)境要求以及材料本身特性進行材料選擇，并提供相關(guān)研究資料。以下內(nèi)容對材料選擇和使用至關(guān)重要：抗撓性及硬度等彈性特性；屈服條件、應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系及滯后現(xiàn)象等塑性特性；彈性特性、蠕變、松馳、應(yīng)變率效應(yīng)等時變特性；裂紋擴展、疲勞、韌性—脆性轉(zhuǎn)變等斷裂特性；熱膨脹、熱導率及比熱容等熱特性；表面特性：為提高材料強度、硬度、疲勞壽命、潤滑和/或散熱性，應(yīng)說明血液接觸表面特性以及特殊器械表面處理；與環(huán)境產(chǎn)生的化學作用：由于水合作用、氧化作用、腐蝕、擴散作用、淋溶作用及與藥物制劑接觸的影響等。

（三）電氣安全（含電磁兼容性）

應(yīng)對含有電子元件的系統(tǒng)按照GB16174.1-2015、GB 9706.1-2007、GB9706.15-2008、YY 0505-2012進行電氣安全（含電磁兼容性）測試。應(yīng)將該產(chǎn)品作為生命支持設(shè)備進行測試，同時應(yīng)考慮其預期使用環(huán)境的測試水平（如醫(yī)院、家庭和救護車）。

（四）環(huán)境試驗

按照GB 16174.1-2015和GB/T 14710-2009的相關(guān)要求進行環(huán)境試驗，并提供試驗報告。如采用其他的環(huán)境測試標準，則應(yīng)說明其測試水平與預期的使用環(huán)境相適應(yīng)（如醫(yī)院、家庭、航空及救護車）。

（五）軟件研究

1.軟件資料要求

按照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》提交軟件資料。植入式左心室輔助系統(tǒng)屬于高風險產(chǎn)品，參與對血泵驅(qū)動、控制等可能導致患者死亡或嚴重傷害的軟件，安全性級別應(yīng)定義為C。軟件應(yīng)包括血泵控制軟件、監(jiān)控器軟件等。

2.信息安全要求

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導原則》的要求提供網(wǎng)絡(luò)安全注冊申報資料。

（2）如果系統(tǒng)各組件間通訊使用了無線通訊技術(shù)： 應(yīng)描述如何保證無線通訊的質(zhì)量，以確保系統(tǒng)的安全性和有效性；應(yīng)描述所采用的無線安全措施（比如WPA2無線加密等）；描述存在的無線共存問題及風險降低措施。

（六）生物相容性評價

生物相容性評價應(yīng)依照GB/T 16886系列標準進行，應(yīng)當提供生物學評價方案和生物學評價報告。

應(yīng)考慮生產(chǎn)加工工藝、滅菌工藝對于產(chǎn)品材料和潛在的可濾出物的影響，以及可能產(chǎn)生的毒性副產(chǎn)品。生物相容性試驗應(yīng)當使用經(jīng)滅菌后的最終產(chǎn)品或代表性樣品，并描述可能影響生物學評價的生產(chǎn)加工工藝、使用的生產(chǎn)助劑、清洗工藝等。

應(yīng)提供生物學評價的路徑，生物學實驗選擇的依據(jù)。對植入材料應(yīng)考慮以下試驗：細胞毒性試驗；致敏試驗；刺激試驗；全身毒性（急性）試驗；亞慢性毒性試驗；遺傳毒性試驗；植入試驗；血液相容性試驗；血液學試驗；凝血試驗；補體激活試驗；熱原試驗。

（七）體外溶血研究

應(yīng)提供溶血指標的定義依據(jù)以及體外溶血的研究資料。推薦按照ASTM F1841中的方法進行體外溶血測試評估。

（八）滅菌工藝的研究

1.生產(chǎn)企業(yè)和終端用戶滅菌：應(yīng)明確產(chǎn)品滅菌的方法，滅菌方法選擇的依據(jù)，提供微生物控制的方法及滅菌驗證報告。

2.殘留毒性：描述滅菌方法可能導致的殘留物，對殘留物控制的方法和限度，殘留毒性不應(yīng)對人體造成影響，并提供研究資料。

3.終端用戶消毒（如適用）：應(yīng)當明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)。

（九）可用性

可用性評估應(yīng)包含系統(tǒng)整體測試及其附屬系統(tǒng)測試，軟件及硬件的用戶界面應(yīng)是清晰易懂的且與目標使用人群相匹配（如物理、心理或感官上），這樣才能減少錯誤和/或混淆的可能性。此外，設(shè)計適當?shù)木瘓笫欠浅１匾?，警報用以提示使用者系統(tǒng)或子系統(tǒng)出現(xiàn)故障。評估中應(yīng)考慮醫(yī)院、運輸、手術(shù)過程、家庭環(huán)境及緊急情況等條件，對象包括但不限于患者、看護人員、醫(yī)護人員、手術(shù)外科醫(yī)生、產(chǎn)品技術(shù)人員等。相關(guān)要求可參考標準YY/T 1474-2016（IEC62366-1：2015）及IEC60601-1-6:2013中內(nèi)容。

（十）使用期限研究

參考《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導原則》對有源醫(yī)療器械使用期限進行分析和研究，并提供相應(yīng)的研究資料。應(yīng)考慮產(chǎn)品使用前和使用后的期限，且應(yīng)在正常和不利條件下對產(chǎn)品進行分析。

（十一）包裝研究

無菌部件應(yīng)考慮滅菌有效期。包裝可分為運輸包裝和無菌包裝，參考GB 16174.1-2015、ISO 14708-5：2010的內(nèi)容。無菌包裝應(yīng)符合GB/T 19633《最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝》的要求，同時進行滅菌包裝并對包裝有效性進行確認。提供包裝老化的測試報告。

在宣稱的使用期限內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

四、生產(chǎn)制造信息

應(yīng)當明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明系統(tǒng)過程控制點。且應(yīng)注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，并說明其過程控制點。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。

五、動物實驗評價資料

動物實驗的目的是通過活體動物實驗獲得產(chǎn)品安全性和性能數(shù)據(jù)，對設(shè)計定型的產(chǎn)品進行臨床前確認。

對于新研制的植入式心室輔助系統(tǒng)，在進入人體臨床試驗前，須進行動物實驗。

對于已經(jīng)上市應(yīng)用于臨床或已經(jīng)完成動物實驗確認的產(chǎn)品發(fā)生設(shè)計變更時，經(jīng)過對變更部分與系統(tǒng)關(guān)系的評價后，可能會對系統(tǒng)重新進行動物實驗；或者只針對更新部分進行動物實驗；若有充分的證據(jù)證明可通過臺架試驗驗證變更部分的安全性和有效性的，無需進行動物實驗。

動物實驗內(nèi)容的要求參見附錄1：植入式左心室輔助系統(tǒng)的動物實驗研究。

六、產(chǎn)品風險分析資料

風險管理活動應(yīng)貫穿于植入式左心室輔助系統(tǒng)的整個生命周期。申請人應(yīng)參照YY/T 0316—2016建立植入式左心室輔助系統(tǒng)風險管理文檔，風險管理文檔應(yīng)包括：風險管理計劃（含風險管理可接受準則）、風險管理報告等。

在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段，識別產(chǎn)品可能的危險（源）（Hazard），對產(chǎn)生的風險進行評估，針對性地實施降低風險的措施，并對所有剩余風險進行評價，達到可接受的水平。當剩余風險不符合風險管理計劃設(shè)定的接受標準時，應(yīng)收集并評審相關(guān)數(shù)據(jù)和文獻，如果這些證據(jù)支持臨床受益超過全部剩余風險的結(jié)論，則全部剩余風險可以判定為可接受，并在隨附文件中包含相關(guān)的剩余風險的信息。

申請人應(yīng)收集和評審產(chǎn)品在生產(chǎn)和生產(chǎn)后階段的信息。申請人應(yīng)建立程序文件來保證風險管理的持續(xù)性，包括但不限于不合格品控制程序、設(shè)計或者工程變更控制程序、市場監(jiān)督和反饋處理程序、糾正和預防措施程序等。產(chǎn)品上市后對風險管理程序進行的更改需形成文件。

與植入式左心室輔助系統(tǒng)相關(guān)的具體風險管理內(nèi)容見附錄2：植入式左心室輔助系統(tǒng)的風險管理。

七、產(chǎn)品技術(shù)要求

（一）相關(guān)標準

我國目前還沒有專門針對植入式左心室輔助系統(tǒng)的專標，與該產(chǎn)品相關(guān)的標準如下：

（二）相關(guān)內(nèi)容

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當包括以下內(nèi)容：植入式左心室輔助系統(tǒng)的型號及組成，其中應(yīng)包含產(chǎn)品及關(guān)鍵部件的結(jié)構(gòu)圖（含剖視圖、正視圖、側(cè)視圖）及概述，植入部分以及與人體接觸所使用的材料的名稱、牌號以及符合的標準（如適用），軟件名稱、發(fā)布版本號和完整版本命名規(guī)則，產(chǎn)品的滅菌方法以及使用期限。植入式左心室輔助系統(tǒng)的性能指標，其中應(yīng)包含產(chǎn)品的尺寸與重量，系統(tǒng)性能，血泵性能，體外控制器報警功能，監(jiān)控器軟件功能，手術(shù)工具，電纜性能，連接牢固度，物理特性，微生物要求（包含細菌內(nèi)毒素），化學要求，材料要求，無菌及殘留物要求，電氣安全要求（含電磁兼容），報警系統(tǒng)要求，系統(tǒng)可靠性要求等。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的性能指標和試驗方法。

（三）性能指標和特性

1.尺寸與重量，主要產(chǎn)品與關(guān)鍵部件的尺寸及重量需標明。

2.系統(tǒng)性能，為了全面評價產(chǎn)品性能和產(chǎn)品與患者之間的相互作用，一般應(yīng)包含如下測試:

（1）系統(tǒng)常規(guī)性能評價：由模擬試驗臺復現(xiàn)產(chǎn)品的預期適用人群的常規(guī)生理條件，將產(chǎn)品在該工作環(huán)境下以常規(guī)參數(shù)和條件運行，驗證產(chǎn)品的設(shè)計性能指標。

（2）極端條件下的系統(tǒng)響應(yīng)和效應(yīng)：測試當患者或產(chǎn)品的工作狀態(tài)、條件、參數(shù)偏離上述常規(guī)情形時，系統(tǒng)的響應(yīng)和對患者可能產(chǎn)生的影響。

（3）顯示范圍以及顯示精度：測試監(jiān)控器或體外控制器的顯示值的范圍及精度。

3.血泵性能，例如：血泵的水力學性能評價，密封性評價，磁懸浮性能評價（如適用），血泵溶血性能評價等。

申請人應(yīng)當對系統(tǒng)性能以及血泵性能進行測試并提交測試方法確定的依據(jù)。

4.體外控制器和備用控制器性能，包括血泵泵速調(diào)節(jié)功能和報警功能，并提供測試方法進行測試確認。

5.監(jiān)控器軟件功能，說明監(jiān)控器的軟件功能并提供測試方法進行測試確認。

6.電池充電器指示功能，說明不同狀態(tài)下電池充電器的電源指示燈的指示狀態(tài)，提供測試方法進行測試確認。

7.手術(shù)工具，包含手術(shù)工具的尺寸，重量，硬度，表面粗糙度，耐腐蝕性，鋒利度（如適用），連接性能（如適用）等。

8.人造血管，應(yīng)符合YY0500-2004的相關(guān)要求。（若有）

9.電纜性能，包含電纜的拉力、順應(yīng)性、抗扭性能，接頭插拔性能等，申請人應(yīng)當對上述電纜性能進行測試并提交測試方法及接受標準的確定依據(jù)。

10.連接線或連接器性能，主要包括血泵與控制器、控制器電源線與電池、人造血管與血泵、心室連接裝置與血泵的連接強度、保持力、彎曲耐久性等。

11.縫合線和加強套管（在注冊單元中）性能，主要包括縫合線外觀、線徑、抗張強度、褪色性能、長度以及加強套管支撐力等。

12.化學性能

（1）高分子材料的化學特性，含酸堿度、還原物質(zhì)、重金屬總含量、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度等要求，檢測方法參照GB14233.1-2008的要求。如果植入物包含硅橡膠，則需滿足YY0334-2002的要求。

（2）金屬材料，植入部分鈦合金成分應(yīng)符合GB/T 13810-2007中的要求，手術(shù)工具不銹鋼（如適用），應(yīng)符合YY/T0294.1-2016中的相關(guān)牌號的要求。

（3）無菌，標明無菌部件，按照中國藥典2015版的檢測方法檢測。

（4）環(huán)氧乙烷殘留量（如適用），包含各無菌部件環(huán)氧乙烷殘留量的要求。

13.電氣安全，系統(tǒng)應(yīng)符合GB 9706.1-2007、GB 9706.15-2008的要求。

14.電磁兼容，系統(tǒng)應(yīng)符合YY0505-2012的要求。

15.報警系統(tǒng)，系統(tǒng)應(yīng)滿足YY0709-2009的要求。

16.對環(huán)境影響的防護，應(yīng)按照GB16174.1-2015中規(guī)定的方法對產(chǎn)品進行相關(guān)試驗，同時結(jié)合GB/T14710-2009要求對產(chǎn)品進行溫度存儲試驗，溫度循環(huán)試驗，振動試驗，碰撞試驗等。

17.網(wǎng)絡(luò)安全（如適用），應(yīng)符合《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導原則》的相應(yīng)要求。

18.可靠性測試，申請人應(yīng)對整機進行可靠性測試，測試方法以及接受標準按照本指南上文條款，并參考ISO 14708-5:2010中6.112章節(jié)。

19.其他

避免對患者造成熱傷害、外部物理特性造成對患者或使用者傷害的防護、對釋放或發(fā)出的電離輻射的防護、對非預期作用的防護、由外部除顫器造成損壞的防護、對大功率電場直接作用于患者引起變化的防護、對混合醫(yī)療引起變化的防護、電流對患者造成傷害等應(yīng)滿足GB16174.1-2015的要求。

八、參考文獻

1.ISO/DIS 14708-5 Implants for surgery — Active implantable medical devices —Part 5: Circulatory support devices，2019 DRAFT

2.ISO 14708-5 Implants for surgery — Active implantable medical devices —Part 5: Circulatory support devices， 2010版

3.《醫(yī)療器械動物實驗研究技術(shù)審查指導原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）

4.GB 31241-2014，《便攜式電子產(chǎn)品鋰離子電池盒電池組安全要求》

5.IEC 62133:2013，含堿性或其它非酸性電解液的蓄電池和蓄電池組—便攜式密封蓄電池和蓄電池組的安全要求

6.UN38.3，聯(lián)合國關(guān)于危險品運輸?shù)慕ㄗh、手冊及試驗標準，第6次修訂版

7.ASTM F1841，連續(xù)流動血泵溶血評定的標準操作規(guī)程

8.中國藥典 2015版

九、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

附錄：1.植入式左心室輔助系統(tǒng)的動物實驗研究

2.植入式左心室輔助系統(tǒng)的風險管理

附錄1

植入式左心室輔助系統(tǒng)的動物實驗研究

1 .研究目的

1.1 概述

該部分內(nèi)容中植入式左心室輔助系統(tǒng)動物實驗的目的是通過活體動物實驗獲得產(chǎn)品安全性和性能數(shù)據(jù)，對設(shè)計定型的產(chǎn)品進行臨床前確認。

1.2 安全性

安全性能應(yīng)通過合適的動物模型來評價，研究指標包括但不限于：出血、血栓形成、溶血、栓塞、神經(jīng)系統(tǒng)事件、鈣化、血管翳形成、末端器官功能障礙、梗死、感染、裝置有無功能失效、裝置腐蝕、密封完整性、磨損、局部組織反應(yīng)、臨床病理學、血流動力學穩(wěn)定性等。這些研究指標來自動物實驗過程中的臨床觀察和解剖發(fā)現(xiàn)。產(chǎn)品植入部分經(jīng)過的體表及體內(nèi)路徑、預期植入體內(nèi)位置周圍的組織和器官也要進行安全性評價。

1.3 性能評價

性能是指植入式左心室輔助系統(tǒng)是否可在規(guī)定的時間內(nèi)提供可接受的血液循環(huán)系統(tǒng)支持的能力。

2 .實驗產(chǎn)品

動物實驗產(chǎn)品應(yīng)為設(shè)計定型的產(chǎn)品。如果動物實驗所用產(chǎn)品非設(shè)計定型產(chǎn)品，需要分析兩者之間的差異，并給出合理的理由說明這些差異不會影響動物實驗研究結(jié)果，且不會對臨床使用引入新的風險。

3 .動物選擇及實驗過程

3.1 動物選擇

需記錄動物種類（如牛、羊）、數(shù)量、品系、性別、重量、動物供應(yīng)者名稱和地址。動物標識、個體耳標、籠貼或?qū)?yīng)物均應(yīng)記錄，以保證每個個體動物的歷史記錄是精確的。動物模型的選擇應(yīng)考慮以下情況并給出合理解釋：

①植入式左心室輔助系統(tǒng)不適合選用非哺乳類動物進行動物實驗研究；

②所選動物的心臟大小、主要血管尺寸應(yīng)與人類相似；

③應(yīng)評價所選動物模型的凝血反應(yīng)的合理性，排除有出血傾向和凝血機制過度活躍的動物；

④應(yīng)對比所選動物與預期患者人群的紅細胞機械應(yīng)力的敏感度，以評估實驗裝置的溶血性能。

3.2 實驗基本條件

具備外科無菌手術(shù)室基本條件，配備麻醉機、呼吸機、心臟超聲等基本手術(shù)設(shè)備。

3.3 樣本量及植入周期

應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品預期用途采用合適的樣本量及植入周期，以確認裝置在動物體內(nèi)的安全性和性能，并為臨床適應(yīng)癥的確定提供依據(jù)。

3.4 對照組

植入式左心室輔助系統(tǒng)的動物實驗可不設(shè)定對照組，但實驗動物術(shù)后的生命體征和血液化驗結(jié)果需與術(shù)前基準值進行對比，用于評價動物生理狀況的改變。

3.5 術(shù)前動物護理

需記錄所用動物的來源、種類、年齡、性別、體重、編號等。

動物實驗機構(gòu)應(yīng)制訂標準操作程序，按照標準操作程序?qū)游镞M行術(shù)前護理。

3.6 植入過程

為保證動物實驗的研究質(zhì)量，應(yīng)制定植入方案，以避免不同術(shù)者手術(shù)操作差異、動物麻醉死亡、手術(shù)死亡、術(shù)后感染及其它意外情況對產(chǎn)品評價產(chǎn)生影響，并對術(shù)者和參與研究人員進行培訓。植入方案包括但不限于以下內(nèi)容：

①麻醉；

②左心室輔助系統(tǒng)植入步驟；

③術(shù)中及術(shù)后用藥；

④監(jiān)護和動物管理

3.7 術(shù)后護理

術(shù)后護理由動物實驗機構(gòu)按照標準操作程序進行，并制訂與裝置相關(guān)的動物護理和健康管理方案。

3.8 術(shù)后抗凝

考慮到植入式左心室輔助系統(tǒng)的適應(yīng)癥以及藥理學和抗血栓藥物對動物的凝血系統(tǒng)的影響，抗血栓（抗凝和抗血小板）藥物的使用需要給出合理解釋。如果需要使用抗凝和抗血小板藥物，必須提供抗血栓藥物的使用方案。給藥時間、劑量及凝血指標測量結(jié)果需要進行完整記錄。

3.9 提前終止說明

如果植入手術(shù)被判定為失敗，或者出于人道主義考慮動物達到了安樂死的條件，對動物處以安樂死后，應(yīng)補充新的動物加入實驗。人道主義安樂死指標應(yīng)在實驗開始之前定義。動物因與實驗產(chǎn)品功能無關(guān)的原因，或不可抗環(huán)境因素而導致不能正常存活的情況，可不納入研究范圍內(nèi)。

提前終止實驗的動物或意外死亡的動物需要做全面的系統(tǒng)性大體觀查，包括植入部件的原位檢查，主要器官、損傷組織及植入部件周圍的局部組織樣本的病理評估。植入部件移除后應(yīng)進行總體評估、組織學檢查，并對移除產(chǎn)品或部件進行工程分析。所有發(fā)現(xiàn)都應(yīng)做記錄，包括觀察項、根本原因分析和動物提前終止實驗的結(jié)論。

應(yīng)記錄所有與產(chǎn)品研發(fā)和實驗相關(guān)的動物，包括早期被人道主義安樂死和意外死亡的動物。

4 .實驗內(nèi)容

4.1 實驗成功定義

動物實驗方案應(yīng)對實驗成功進行定義。

比如：動物存活且：

①器械的植入部件無失效。失效定義為在沒有外科手術(shù)干預的情況下無法修復的故障。但不產(chǎn)生嚴重的手術(shù)并發(fā)癥的修復或組件替換不包括在內(nèi)。

②在整個研究期間內(nèi)，能夠持續(xù)提供預設(shè)的流量，在關(guān)鍵時間節(jié)點采用流量計與血泵顯示數(shù)據(jù)進行對比評價，該流量的設(shè)定要符合產(chǎn)品適應(yīng)癥。

③無臨床不可接受的主要器官功能障礙或溶血，例如：

a）腎功能障礙：肌酸酐超過正常動物術(shù)前基準值上限3倍；

b）肝功能障礙：術(shù)后14天之后，肝功指標AST、ALT、總膽紅素任意2個指標超過正常動物術(shù)前基準值3倍；

c）溶血：血漿游離血紅蛋白>40mg/dL，且在連續(xù)2天內(nèi)血漿游離血紅蛋白測定結(jié)果未下降至40mg/dL及以下。與裝置關(guān)聯(lián)性的判斷標準：因輸血、藥物等與裝置不相關(guān)因素造成的溶血，屬與裝置無關(guān)的不良事件；術(shù)后72小時后，不是因輸血、藥物等與裝置不相關(guān)因素而造成的嚴重溶血，屬于與裝置相關(guān)的不良事件。

④未發(fā)生由裝置引起的具有臨床表現(xiàn)的血栓栓塞。若根據(jù)臨床癥狀和尸檢表明，血栓栓塞是與器械無關(guān)的病原學導致的，則不視為失敗。例如，血管意外創(chuàng)傷，或血泵血栓的產(chǎn)生是由不可控因素導致血泵停止（例如地震、失火、經(jīng)皮電纜被動物咀嚼等）。為避免重新啟動血泵產(chǎn)生血栓，建議方案中定義重新啟動血泵前的最大停泵時長。

⑤未發(fā)生與器械相關(guān)的嚴重感染。全身感染和局部感染需滿足以下條件才定義為“嚴重”：對全身感染，在抗菌治療下（不包含日常預防性治療），血培養(yǎng)成陽性且無法改善的定義為嚴重。經(jīng)皮電纜處的局部感染不視為“嚴重”，除非其導致全身感染。根據(jù)臨床癥狀和尸檢確定的、與器械無關(guān)的（例如水污染導致的環(huán)境問題，靜脈注射意外導致的微生物污染等）病原性感染不應(yīng)視為器械失敗。無論任何感染都應(yīng)記錄。

⑥與血泵功能無關(guān)，或?qū)嶒炇也豢煽氐脑蚨鴮е聞游餆o法成功存活，不應(yīng)視為失敗。

4.2 不良事件定義

植入式心室輔助裝置可能出現(xiàn)的不良事件包括死亡、器械/系統(tǒng)故障、出血、感染、溶血、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、血栓栓塞、心血管功能障礙或器官衰竭等。動物實驗方案應(yīng)給出不良事件的定義，在動物實驗期間出現(xiàn)的所有不良事件都需記錄并判定其與器械的關(guān)聯(lián)性。

不良事件的定義可以參考INTERMACS Adverse Event Definitions: Adult and Pediatric patients。

4.3 裝置相關(guān)參數(shù)記錄

動物實驗期間要根據(jù)裝置的性能指標記錄相關(guān)參數(shù)，保證參數(shù)真實、準確。

4.4 生理參數(shù)記錄

動物實驗期間要記錄動物相關(guān)的生理參數(shù)。

包括但不限于：呼吸頻率、心率、體溫、每日動物的整體狀況、液體出入量。

4.5 血液化驗

應(yīng)在整個動物實驗術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后規(guī)定的時間點進行血液采集化驗，包括但不限于血常規(guī)、血生化、血漿游離血紅蛋白、凝血。

5 .實驗結(jié)束后取材

5.1 尸體解剖及器械取出

需要提供尸體解剖及器械取出的方案，包括但不限于：安樂死的方式、原位拍攝、主要器官的固定方式、取出器械的沖洗及固定方法。

5.2 大體觀察

對試驗動物進行完整、詳細的大體觀察，并記錄所有觀察結(jié)果。

詳細檢查器械是否有明顯的機械性能變化、腐蝕、磨損、密封完整性破壞、感染性贅生物、血栓鈣化、組織反應(yīng)及其他可見異常情況，所有觀察結(jié)果需進行記錄。

5.3 病理檢查

需要對主要器官（包括腦、肝、腎、心、肺、脾、主動脈吻合口和插管上下游血管等）及所有肉眼可見的病灶進行顯微鏡檢查，并記錄結(jié)果。

5.4 對移除器械進行分析

器械分析應(yīng)當考慮但不限于以下方面：

a) 制訂完整的器械拆卸要求，以便對移除器械進行電氣分析、血液相容性分析（如對血液接觸表面進行肉眼/顯微鏡檢查、拍照及掃描電鏡評價），同時對部件的機械性能進行評價。

b) 在拆卸過程中，應(yīng)對密封及連接情況進行評價。應(yīng)檢查密封性是否完整，血液通道的連接處是否存在血栓，同時還應(yīng)檢查電氣連接、腐蝕及電纜線屏蔽層（如適用）的完整性。

c) 應(yīng)檢查導線、電氣連接及機械連接、器械組件及系統(tǒng)的其他部件，是否有損壞、磨損、衰退、腐蝕或其他異常現(xiàn)象。

6 .動物實驗數(shù)據(jù)分析

應(yīng)對方案里所有采集的數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)分析，以證明器械在活體中的安全性和器械性能，基于分析結(jié)果以及研究方案中定義的成功標準，對器械的臨床應(yīng)用可行性進行評估。

附錄2

植入式左心室輔助系統(tǒng)的風險管理

風險管理活動應(yīng)貫穿于植入式左心室輔助系統(tǒng)的整個生命周期。應(yīng)對由單個故障條件引起的、與設(shè)備功能和安全相關(guān)的危險（源）（Hazard）加以識別，對其產(chǎn)生傷害（Harm）的可能性

進行評估和控制，且不會引起不能接受的風險（Risk）。

需對整個系統(tǒng)及各系統(tǒng)組件進行綜合風險分析，包括人為因素。風險分析包括自上而下分析（如危險性分析、故障樹分析法）、自下而上分析（如故障模式、影響及危害性分析）、潛在使用或使用者錯誤分析（人為因素分析）。進行風險分析時應(yīng)對故障模式的嚴重性及發(fā)生概率進行分類。所有故障應(yīng)分為以下五類：致災難性故障、致命性故障、臨界性故障、輕微性故障、可忽略故障。還需詳細描述緩解故障模式危險程度的方法。

一、植入式左心室輔助系統(tǒng)在設(shè)計開發(fā)中的風險管理

在植入式左心室輔助系統(tǒng)的產(chǎn)品可行性評審階段，應(yīng)對產(chǎn)品可能的風險進行識別，并初步擬定風險控制措施。該階段的風險分析結(jié)果需作為產(chǎn)品設(shè)計輸入的一部分。

該階段風險識別的方法是：根據(jù)產(chǎn)品的預期用途和安全性特征，識別出可能的風險，如：

分析在正常和單一故障條件下，與產(chǎn)品有關(guān)的已知或可預見的危險（源）（Hazard），評估每個危害情況（Hazard Situation）的風險；分析產(chǎn)品的可能生物學危險（源）（Hazard），評估每個危險情況（Hazard Situation）的風險。

在植入式左心室輔助系統(tǒng)的產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)評審階段，應(yīng)進行風險管理活動。該階段風險管理的方法可以采用FMEA （包括Design FMEA、Software FMEA及Human Factor FMEA）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP等方法，針對設(shè)計組件或系統(tǒng)模塊可能產(chǎn)生的風險進行分析。

二、植入式左心室輔助系統(tǒng)在生產(chǎn)中的風險管理

在植入式左心室輔助系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝確認（Process Validation）階段，應(yīng)進行風險管理活動。該階段風險管理的方法可以采用Process FMEA等方法，根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程，對每一生產(chǎn)工序或步驟，列出可能的失效模式，分析其對用戶的傷害（Harm），并擬定降低風險的控制方法。

三、與植入式左心室輔助系統(tǒng)特性相關(guān)的危險（源）（Hazard）

與植入式左心室輔助系統(tǒng)特性相關(guān)的危害，包括但不限于：系統(tǒng)流量過高；系統(tǒng)流量過低；系統(tǒng)泄漏（如血泵密封泄漏、出口管/人造血管泄漏）；氣蝕；血液通道內(nèi)空氣栓塞；血泵高剪切應(yīng)力；流道內(nèi)流體滯留；顯示錯誤或不準確的信息；經(jīng)皮電纜皮膚出口處的微生物侵入；錯誤的報警信息；報警功能失效；入口管插入心室的角度不合理；移除的心肌組織進入血液循環(huán)系統(tǒng)等。下表舉例給出了典型的危害、相關(guān)的故障模式和可能的評估方法。